Linfoma de hodgkin

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Linfoma de hodgkin
Definição
O linfoma de Hodgkin, anteriormente chamado doença de Hodgkin, é um dos linfomas de células B. Consiste em dois tipos principais: o linfoma Hodgkin clássico, com uma célula neoplásica característica, a célula de Hodgkin-Reed-Sternberg, e o muito menos comum (∼5% dos casos) linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica, nodular, com uma célula linfocítica predominante característica. Ambos os tipos têm uma história natural distinta e, mais importante, uma excelente resposta ao tratamento, com a grande maioria dos pacientes sendo curados. Seu tratamento, que requer uma cooperação multidisciplinar cuidadosa, apresenta-se como um paradigma para a aplicação de conceitos oncológicos modernos. Uma quimioterapia altamente efetiva com múltiplos fármacos é a pedra fundamental do tratamento. Os pacientes selecionados cuidadosamente podem requerer radioterapia adicional ou, caso o linfoma reincida após o tratamento primário, quimiorradioterapia em altas doses e transplante de células-tronco hematopoiéticas (QAD/TCTH) autólogo. O principal desafio atual para os clínicos que lidam com essa neoplasia não é apenas a cura, mas também atingir tal objetivo com o mínimo de sofrimento em razão da toxicidade em longo prazo.
Epidemiologia
A incidência de linfoma de Hodgkin varia substancialmente no mundo. As taxas mais elevadas ocorrem nos Estados Unidos, Canadá, Suíça e norte da Europa. Taxas intermediárias são observadas no sul e no leste europeu, e baixas taxas no leste asiático. Não foi encontrada ainda uma explicação evidente para essa variabilidade na incidência. As razões propostas incluem as diferenças na forma da infecção pelo vírus Epstein-Barr (VEB), tanto no que concerne à idade em que essa infecção se estabelece como no genótipo viral. Outras diferenças na suscetibilidade podem resultar de variações do nível socioeconômico, o que pode predispor à disseminação de um vetor infeccioso ainda desconhecido e a variações genéticas intrínsecas.
Cerca de 20.000 novos casos são constatados anualmente na América do Norte e Europa. A incidência do linfoma de Hodgkin ajustada pela idade tem diminuído levemente em uma proporção de aproximadamente 0,9% ao ano, e agora se encontra por volta de 2,7 a cada 100.000. A mortalidade anual ajustada pela idade é de 0,5 a cada 100.000. O linfoma de Hodgkin incide com frequência um pouco maior em homens, é visto em maior número na raça branca quando comparada à afro-americana, e bem mais raramente em populações asiáticas. Grande parte da diferença em incidência entre brancos e negros na América do Norte pode ser atribuída à maior taxa observada em classes socioeconômicas mais elevadas. O risco cumulativo durante a vida de se desenvolver linfoma de Hodgkin é de aproximadamente 1 em 250 até 1 em 300 na América do Norte.
A incidência do linfoma de Hodgkin apresenta uma distribuição bimodal, passando de muito baixa na infância a um pico no início da vida adulta (25 a 30 anos) e um pico mais tarde na idade adulta tardia (>50 anos). No Ocidente somente 5% dos casos ocorrem em indivíduos abaixo de 15 anos e 5% em indivíduos acima dos 70 anos. Em contraste, no entanto, a distribuição etária no subcontinente indiano é fortemente deslocada para a infância.
Fisiopatologia
A causa do linfoma de Hodgkin permanece desconhecida. O linfoma de Hodgkin não está associado a exposição à radiação, produtos químicos, agentes biocidas, trabalho na saúde e profissões correlatas, ou tonsilectomia prévia. O VEB permanece como suspeito principal, com base em muitas evidências sugestivas, mas ainda sem uma prova definitiva.1
Vírus Epstein-Barr
O VEB é um grande herpesvírus com tropismo para linfócitos B (Cap. 377). Cerca de 90% da população geral adquire a infecção por VEB na juventude. Nos países em desenvolvimento essa infecção normalmente acontece na infância, mas em países desenvolvidos a infecção é atrasada para a adolescência, quando está vinculada à síndrome da mononucleose infecciosa em quase 30% dos novos casos. Uma história de mononucleose infecciosa aumenta em cerca de três vezes a probabilidade de um linfoma de Hodgkin subsequente. Os anticorpos a antígenos do capsídeo viral atingem níveis maiores em pacientes com linfoma de Hodgkin do que em controles, e esses níveis mais elevados podem aparecer muitos anos antes da neoplasia. Os estudos de hibridização in situ demonstraram que em aproximadamente 50% dos casos as células de Hodgkin-Reed-Sternberg contêm pequenos RNA codificados por VEB, e nesses casos praticamente todas as células de Hodgkin-Reed-Sternberg são positivas para o vírus. O genoma do VEB é amplificado 50 vezes ou mais nessas células, e é monoclonal nas células de Hodgkin-Reed-Sternberg de um determinado paciente. Em algumas populações quase todos os casos de linfoma de Hodgkin acontecem em pacientes VEB-positivos, mas até 50% dos pacientes em países desenvolvidos não possuem VEB em suas células de Hodgkin-Reed-Sternberg. Sendo assim, embora o VEB possa exercer um papel importante no desenvolvimento do linfoma de Hodgkin, essa função não é direta nem universal.
Fatores Genéticos
As evidências circunstanciais para uma contribuição genética na etiologia do linfoma de Hodgkin advêm de estudos que demonstram uma probabilidade 100 vezes maior de tais linfomas se desenvolverem no gêmeo monozigótico de certo indivíduo afetado do que no gêmeo dizigótico de outro. Parentes em primeiro grau de indivíduos com a doença possuem um risco aumentado em cinco vezes para o desenvolvimento do linfoma. Possivelmente os indivíduos geneticamente predispostos reagem de forma diferente ao VEB, elevando, portanto, as chances de surgir uma neoplasia linfoide.
A análise genotípica baseada na reação em cadeia da polimerase (PCR) demonstrou a derivação clonal das células de Reed-Sternberg, incluindo mutações idênticas em p53 a partir de múltiplas células de Hodgkin-Reed-Sternberg extraídas de um único espécime de biópsia, estabelecendo inequivocamente, portanto, sua clonalidade. A presença de rearranjos clonais no gene da imunoglobulina em várias células no mesmo espécime de biópsia também confirma a origem em células B. Foram descritos alguns casos raros com genótipo de células T, mas são exceções. A apresentação de mutações somáticas clonais fornece evidência da origem das células neoplásicas em centro germinativo. Finalmente, a identificação de células com rearranjos idênticos no gene da imunoglobulina tanto ao diagnóstico quanto no momento de recidiva verifica que a clonalidade das células B da enfermidade se preserva ao longo do tempo.
Embora se originem de células B, as células neoplásicas do linfoma de Hodgkin são incapazes de produzir anticorpos intactos, talvez em razão da ausência da capacidade de sintetizar os fatores de transcrição necessários para ativar o promotor de imunoglobulina. As células B incapazes de produzir anticorpos devem sofrer apoptose, mas as células de Hodgkin-Reed-Sternberg escapam dessa autodestruição. A observação de que o fator NFκB nuclear de transcrição antiapoptótico está constitutivamente ativado nessas células pode servir como explicação.
A citogenética clássica tem sido pouco reveladora no linfoma de Hodgkin. Aneuploidia e hiperploidia compatíveis com a natureza multinucleada das células de Hodgkin-Reed-Sternberg são frequentes, mas não foi detectada nenhuma translocação aparente. Uma mutação germinativa NPAT e múltiplos sítios possíveis no cromossomo 6 em 6p21.32,3 têm sido associados a um risco aumentado de linfoma de Hodgkin.
Manifestações clínicas
O linfoma de Hodgkin geralmente se manifesta como uma linfadenopatia (Cap. 168), normalmente na área cervical, axilar ou mediastinal, e apenas em 10% das vezes surge como doença nodal inferior ao diafragma. Apesar de os linfonodos localizados perifericamente raramente atingirem grande volume, grandes massas mediastinais ou, menos frequentemente, grandes massas retroperitoneais podem se desenvolver com sintomas apenas modestos. O envolvimento de linfonodos no linfoma de Hodgkin é geralmente indolor,mas alguns pacientes podem notar desconforto em sítios nodais acometidos imediatamente após ingerirem álcool.
Cerca de 25% dos pacientes com linfoma de Hodgkin possuem sintomas constitucionais. Os sintomas B clássicos, como perda de peso significativa (>10% do limite mínimo), sudorese noturna ou febre persistente, geralmente sinalizam doença disseminada ou localmente extensa e denotam a necessidade de tratamento sistêmico. O prurido generalizado, ocasionalmente severo, pode anteceder em vários anos o diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Alguns pacientes apresentam sintomas sugestivos de lesão por massa crescente, tais como tosse ou estridor resultante de compressão traqueobrônquica por doença mediastinal ou dor óssea secundária ao envolvimento metastático. Uma vez que o linfoma de Hodgkin pode acometer extensamente a medula óssea, às vezes surgem pacientes com anemia sintomática ou pancitopenia identificada incidentalmente. Síndromes neurológicas ou endócrinas paraneoplásicas foram descritas com o linfoma de Hodgkin, mas são raras.
Diagnóstico
O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é baseado no reconhecimento das células de Hodgkin-Reed-Sternberg (Fig. 186-1 ) ou das células de Hodgkin (ou de ambas) em um contexto celular apropriado, em cortes de tecido a partir de linfonodo ou órgão extralinfático, como medula óssea, pulmão ou osso. A biópsia por punção aspirativa com agulha fina não é adequada para o diagnóstico de linfoma de Hodgkin. São necessárias biópsias abertas e coloração imuno-histoquímica padronizada para se estabelecer com precisão o diagnóstico e determinar o subtipo histológico. Os estudos imuno-histoquímicos podem se provar úteis em casos difíceis ou para distinguir subtipos especiais, tais como o clássico rico em linfócitos e o tipo de predominância linfocítica nodular. No linfoma de Hodgkin clássico, células de Hodgkin-Reed-Sternberg grandes e dispersas são ou multinucleadas ou possuem um grande núcleo poliploide. As variações incluem células mononucleares que são similares às polilobadas ou multinucleadas usuais, mas têm apenas um grande núcleo com nucléolo proeminente, assim como células lacunares, as quais são variantes de Hodgkin-Reed-Sternberg com citoplasma abundante que se retrai, como um artefato da fixação por formalina. As células de Hodgkin-Reed-Sternberg pouco frequentes estão em geral presentes em um contexto misto de linfócitos policlonais, eosinófilos, neutrófilos, plasmócitos, fibroblastos e histiócitos. A detecção de um elevado número de macrófagos associados mostrou-se um forte preditor de resistência ao tratamento. Ocasionalmente se formam granulomas com um marcante componente histiocítico.
FIGURA 186-1 Linfoma de Hodgkin tipo esclerose nodular.
Esta imagem mostra um caso típico de linfoma de Hodgkin do subtipo esclerose nodular com muitas células lacunares, ocasionais células de Hodgkin-Reed-Sternberg diagnósticas e o contexto celular característico de linfócitos e eosinófilos. (Fotomicrografia cortesia de Randy D. Gascoyne, MD, British Columbia Cancer Agency.)
O linfoma de Hodgkin pode ser classificado normalmente como subtipos bem descritos (Tabela 186-1 ). A reprodutibilidade das distinções entre esses subtipos foi confirmada na classificação da Organização Mundial da Saúde para neoplasias linfoides, atualmente com ampla aceitação. Com a adição da nova categoria de linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos, esse esquema de classificação mais recente permite uma identificação confiante do linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular como uma entidade distinta. O subtipo mais comum é de esclerose nodular, o qual possui faixas grossas características de esclerose circundando nódulos compostos de células de Hodgkin-Reed-Sternberg típicas no contexto misto usual de células reacionais e inflamatórias.
	Classificação da organização mundial da saúde para os linfomas de hodgkin
	NOME DO SUBTIPO
	FREQUÊNCIA (%)*
	Linfoma de Hodgkin clássico
	
	        Esclerose nodular
	70
	        Rico em linfócitos
	3
	Celularidade mista
	10
	        Depleção linfocitária
	1
	Linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular
	7
	Linfoma de Hodgkin, sem outra categorização
	9
*Frequência baseada em todos os novos casos (N = 1.043) diagnosticados na Colúmbia Britânica desde janeiro de 1998, quando a categoria do linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos tornou-se bem estabelecida.
O imunofenótipo das células neoplásicas do linfoma de Hodgkin pode auxiliar na identificação do subtipo específico. As células de Hodgkin-Reed-Sternberg comumente se coram positivas para CD30 (80 a 100% dos casos), para CD15 (75 a 85% dos casos) e para o fator de transcrição/proteína ativadora específica de células B (BSAP, do inglês, B-cell-specific activating protein), o qual é produto do gene PAX5 gene (>90% dos casos). O CD20, um marcador em geral confiável de linhagem celular B, está positivo em cerca de 40% dos casos de linfoma de Hodgkin clássico, mas normalmente apenas em uma minoria de células e com uma marcação fraca. Em contraste, o linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular quase sempre é marcado fortemente positivo para CD20 e para os marcadores de células B especializadas CD79a e CD45, sendo negativo para CD30 e CD15. O linfoma de grandes células anaplásico (Cap. 185) é positivo para CD30, mas negativo para CD15, CD20 e CD79a.
Diagnóstico Diferencial
Dependendo do sítio de ocorrência e dos sintomas associados, o diagnóstico diferencial do linfoma de Hodgkin inclui linfoma não Hodgkin (Cap. 185), tumores de células germinativas (Cap. 200), timoma (Cap. 422), sarcoidose (Cap. 95) e tuberculose (Cap. 324). No entanto, o diagnóstico específico é prontamente determinado com a obtenção de um bom espécime por biópsia, para a avaliação por um hematopatologista experiente. A realização precoce da biópsia em pacientes com linfadenopatia (Cap. 168), especialmente do mediastino, geralmente ganha tempo e poupa o paciente de testes desnecessários e de atraso no diagnóstico.
Com a tomografia computadorizada (TC) e procedimentos de biópsia apropriados para investigar linfonodos centrais torácicos ou intra-abdominais aumentados, o diagnóstico do linfoma de Hodgkin raramente apresenta dificuldades. A imunofenotipagem auxilia na distinção do linfoma de Hodgkin de outras doenças. Por exemplo, o linfoma de células B rico em células T (Cap. 185) é distinguido do linfoma de Hodgkin clássico por ser negativo para CD30 e CD15, mas positivo para CD20 e CD45. Porém, pode ser bastante difícil diferenciar o linfoma de células B rico em células T (Cap. 185) do linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular, uma vez que ambos são negativos para CD30 e CD15, mas positivos para CD45. Essa distinção é feita idealmente concentrando-se no padrão histológico das células neoplásicas. Na verdade, a combinação de uma avaliação imuno-histopatológica apropriada, feita por um hematopatologista perito, e uma avaliação clínica pode eliminar quase totalmente as dificuldades com o diagnóstico diferencial. A maior parte dos problemas surge quando o material que foi processado de forma inadequada ou imprópria é tudo o que se dispõe para o diagnóstico.
Estadiamento
Exame Físico
Dada sua tendência para disseminar de maneira ordenada, em geral, a partir de linfonodos inicialmente envolvidos, o estadiamento do linfoma de Hodgkin pode ser estabelecido pela utilização de exames por imagem e laboratoriais rapidamente acessíveis (Fig. 186-2 e Tabela 186-2 ). A avaliação deve começar com uma anamnese cuidadosa para pesquisar a presença de sinais indicadores de localização, como dor óssea, ou os sintomas constitucionais de febre, perda de peso ou sudorese noturna. O histórico pode também revelar comorbidades que podem afetar a aplicação segura do tratamento planejado. O exame físico pode identificar linfadenopatia ou organomegalia.
FIGURA 186-2 Definição anatômica das regiões linfonodais para o estadiamento do linfoma de Hodgkin.
	Testes necessários para o estadiamento do linfoma de hodgkinAnamnese completa para a procura de sintomas B (febre, perda de peso, sudorese noturna) ou outros problemas sintomáticos sugerindo doença mais avançada
Exame físico para linfadenopatia ou organomegalia
Hemograma completo
Creatinina sérica, fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, bilirrubina e eletroforese de proteínas (incluindo o nível de albumina sérica)
Radiografia de tórax, incidências posteroanterior e lateral
Imagem por tomografia computadorizada de pescoço, tórax, abdome e pelve
Tomografia por emissão de pósitrons com fludesoxiglicose associada à tomografia computadorizada (PET/TC)
Certos testes são requisitados apenas para manifestações específicas
	MANIFESTAÇÃO/CONDIÇÃO
	TESTE
	Sintomas B ou contagem de série branca <4,0 × 109/L, Hgb <120 g/L (mulheres) ou 130 g/L (homens), ou plaquetas <125 × 109/L
	Biópsia e aspirado de medula óssea
	Doença em estágio IA ou IIA com envolvimento de linfonodo cervical (supra-hioide)
	Exame em ouvidos, nariz e garganta
Hgb = hemoglobina.
Testes Laboratoriais
Os testes laboratoriais devem incluir hemograma e velocidade de hemossedimentação, avaliação da função hepática e renal, testes sorológicos para hepatite B e hepatite C, se forem detectadas anormalidades das enzimas hepáticas, teste de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), caso o histórico indique um risco acentuado ou se as localizações da doença extranodal forem incomuns, nível de albumina e eletroforese de proteínas séricas. Os aspirados de medula óssea e biópsias são úteis para uma minoria dos pacientes com sintomas constitucionais (B) ou para aqueles com contagens de sangue periférico abaixo do normal ao diagnóstico, e podem-se tornar totalmente desnecessários pelo uso de tomografia por emissão de pósitrons com fludesoxiglicose se os estudos atuais forem validados.4
Exames por Imagem
As técnicas de diagnóstico por imagem para avaliar o linfoma de Hodgkin continuam a evoluir (Fig. 186-3 ). Todos os pacientes devem ser submetidos à TC contrastada de pescoço, tórax, abdome e pelve, com secções em intervalos de 1 cm ou menos. A ressonância magnética é ocasionalmente útil quando se faz necessário determinar precisamente a extensão de um acometimento ósseo ou de outro tecido ou para os pacientes que apresentam absoluta contraindicação ao uso de contraste intravenoso.
FIGURA 186-3 Imagens do linfoma de Hodgkin.
Doença de Hodgkin volumosa vista por radiografia de tórax (A), tomografia computadorizada (TC) de tórax (B), cintilografia com gálio (C) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) (D). As setas indicam localizações da doença. Note que as imagens por PET e TC proporcionam melhor detalhamento de informações do que a radiografia torácica ou a cintilografia com gálio.
Tomografia por Emissão de Pósitrons
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fludesoxiglicose é mais sensível e específica do que a tomografia computadorizada ou o escaneamento com gálio tanto para o estadiamento como para a avaliação de massas residuais após o tratamento, e é, agora, considerada obrigatória para o estadiamento do linfoma de Hodgkin.5 Também pode ser útil para avaliação das massas residuais durante ou após o tratamento, permitindo uma melhor seleção de pacientes que devem receber terapia alterada ou adicional, especialmente radioterapia.
Sistema de Estágios
O sistema de estadiamento Ann Arbor com a modificação Cotswold (Tabela 186-3 ) categoriza os pacientes em quatro estágios. Os três primeiros indicam a extensão da doença linfonodal (Fig. 186-2): estágio I, uma única área nodal; estágio II, duas ou mais áreas nodais, mas ainda em um lado do diafragma; e estágio III, doença nodal em ambos os lados do diafragma. O baço e o tecido linfoide do anel de Waldeyer contam, cada um, como sítios nodais nesse sistema. O estágio IV é reservado para doença extranodal, que para todos os sentidos práticos é doença na medula óssea, pulmão, osso ou fígado. O linfoma de Hodgkin em qualquer outro sítio extranodal deve induzir o questionamento do diagnóstico ou a procura de infecção por HIV.
	Sistema de estadiamento ann harbor modificado para linfoma de hodgkin
	ESTÁGIO
	ENVOLVIMENTO
	I
	Única região linfonodal (I) ou um sítio extralinfático (IE)
	II
	Duas ou mais regiões linfonodais, do mesmo lado do diafragma (II), ou extensão extralinfática local somada a uma ou mais regiões linfonodais, do mesmo lado do diafragma (IIE)
	III
	Regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma (III); pode ser acompanhada por extensão extralinfática local (IIIE)
	IV
	Envolvimento difuso de um ou mais sítios ou órgãos extralinfáticos
	A
	Sem sintomas “B”
	B
	Presença de pelo menos um dos seguintes:
	
	Perda de peso não justificada, >10% média durante os seis meses anteriores ao estadiamento
	
	Febre recorrente sem explicação >38° C
	
	Sudorese noturna recorrente
Doença volumosa (bulky) era inicialmente definida pela presença de qualquer massa tumoral com o maior diâmetro superando 10 cm ou uma massa mediastinal com o diâmetro transverso excedendo um terço do maior diâmetro torácico transverso. Com a avaliação por TC o uso da proporção da massa mediastinal ficou obsoleto, e o termo volumoso fica mais bem aplicado para qualquer tumor que exceda 10 cm no maior diâmetro.
A designação de lesão E identifica os pacientes cuja limitada extensão extranodal do linfoma de Hodgkin poderia ser incluída em um campo de irradiação razoável. Como parte do estadiamento os pacientes são então subdivididos naqueles com ou sem febre, sudorese noturna ou perda de peso (sintomas B).
Tratamento 
Durante os últimos 70 anos o linfoma de Hodgkin se transformou de uma enfermidade quase uniformemente fatal para uma em que geralmente se atinge a cura. Esse sucesso marcante forneceu um paradigma no qual está baseada a maior parte do tratamento oncológico moderno. Os princípios que regem o tratamento de modalidade combinada e a quimioterapia com multiagentes, os sustentáculos dos atuais tratamentos bem-sucedidos para muitas malignidades, foram primeiramente demonstrados eficazes em linfoma de Hodgkin. O envolvimento essencial de uma equipe multidisciplinar, incluindo patologistas, especialistas em diagnóstico por imagem, oncologistas clínicos e radio-oncologistas, enfermeiros e equipe de apoio, serviu como modelo para todos os tipos de câncer. O tratamento inicial geralmente requer um aumento na intensidade e consequentemente na toxicidade, mas a necessidade de equilibrar sua maior eficácia contra complicações problemáticas e ocasionalmente fatais tem encorajado perspectivas em prazo mais longo e monitoramento criterioso dos efeitos secundários tardios relacionados com o tratamento.
A partir de um ponto de vista terapêutico objetivo, os pacientes em estágio III ou IV da doença ou com doença volumosa são definidos como portadores de doença avançada, enquanto pacientes sem tais características são definidos como portadores de doença limitada. Na Europa os pacientes com doença limitada são ainda subdivididos entre aqueles com progressão favorável ou desfavorável. As taxas de cura excedem 90% a 95% para os pacientes com doença limitada não volumosa estágios IA ou IIA. Entretanto, para pacientes com doença em estágio avançado preditores independentes de progressão incluem sexo, idade, estágio, nível de hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de linfócitos e nível de albumina sérica (Tabela 186-4 ). Com base nos resultados obtidos na década de 1980, 80% dos pacientes com menos de quatro fatores apresentaram uma sobrevida livre de progressão de 70%, enquanto para os 20% que tiveram quatro ou mais fatores a taxa de sobrevida livre de progressão caiu para menos de 50%. No entanto, com um foco maior na administração das doses os resultados mais atuais indicam uma propagação de apenas 60 a 80% entre esses dois grupos.6 Um plano objetivo de tratamento para os 90% dos pacientes nos quais o linfoma de Hodgkin é diagnosticado entre os 16 e 70 anos pode ser baseado no estágio clínico, na presença de sintomas B e no volume da maior massa tumoral(Tabela 186-5 ).
	Taxas de progressão em cinco anos para pacientes com linfoma de hodgkin de estágio avançado
	NÚMERO DE FATORES*
	FREQUÊNCIA (%)
	PERCENTUAL DE SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO EM 5 ANOS
	0-3
	81
	70
	4-7
	19
	47
*Sexo masculino, idade acima de 45 anos, estágio IV, nível de hemoglobina abaixo de 10,5 g/dL, contagem de células brancas acima de 15.000/mL, contagem de linfócitos menor que 600/mL ou inferior a 8% da contagem da série branca, ou albumina sérica menor que 4 g/dL.
	Plano de tratamento para pacientes adultos com linfoma de hodgkin
	ESTÁGIO
	TRATAMENTO
	IA ou IIA, sem doença volumosa*
	ABVD† × 4 se há RC após dois ciclos, ou ABVD × 2 + RTRE
	IB, IIB ou qualquer estágio III ou IV sem doença volumosa
	ABVD† até dois ciclos após RC (mínimo de 6, máximo de 8) ou BEACOPP escalonado†
RC = resposta completa; RTRE = radioterapia na região envolvida.
*  Volumosa refere-se à doença em que o maior diâmetro de qualquer massa única é igual ou maior que 10 cm.
†  Veja texto para fármacos em cada regime. A dose ótima deve ser individualizada.
Tratamento do linfoma de hodgkin de estágio limitado
Mais de 95% a um terço dos pacientes com linfoma de Hodgkin diagnosticados com a doença em estágio limitado podem ser curados independentemente do sítio de ocorrência, da presença de doença acima ou abaixo do diafragma ou do subtipo histológico. O desafio é atingir essa meta com o mínimo de toxicidade e custo.
Dois ciclos da quimioterapia ABVD (adriamicina [doxorrubicina], bleomicina, vimblastina e dacarbazina) seguidos de irradiação de campo envolvido curam aproximadamente 95% dos pacientes com doença em estágio limitado e eliminam quase por completo o risco de infertilidade, menopausa prematura e leucemia, e minimizam a toxicidade cardiopulmonar.7 No entanto, a quimioterapia sozinha tem se mostrado uma alternativa viável para os pacientes, com uma boa resposta inicial ao tratamento e reduzindo ainda mais o risco de exposição à radiação.A1 Abordagens mais intensas foram testadas para linfoma de Hodgkin na fase inicial mas desfavorável, com fatores prognósticos adversos, como massa mediastinal volumosa, extensão extranodal, elevada velocidade de hemossedimentação (VHS) ou três ou mais áreas de nódulos linfáticos envolvidas. Em tais pacientes, dois ciclos de BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona), seguidos por dois ciclos de ABVD antes da radioterapia com campo envolvido, melhoram significativamente o controle de tumores em comparação com apenas quatro ciclos de ABVD antes da radioterapia com campo envolvido, mas os resultados no longo prazo não diferem.8 A quimioterapia para linfoma de Hodgkin de estágio limitado erradica a doença subclínica e permite o uso de menores campos de irradiação. Porém, um significativo aumento na mortalidade em longo prazo de pacientes com linfoma de Hodgkin de estágio limitado é devido à doença cardiovascular e às neoplasias secundárias que estão intimamente relacionadas com o uso de irradiação.9 Em ensaio randomizado que comparou quatro a seis ciclos de quimioterapia ABVD sozinha versus irradiação, seja individualizada ou intensificada com dois ciclos de quimioterapia ABVD, a estratégia de quimioterapia sozinha provou-se equivalente ao tratamento baseado em irradiação em termos de sobrevida geral e livre de eventos, apesar de a abordagem radioterápica ter produzido uma melhora modesta na sobrevida livre de progressão. Aos 12 anos, no entanto, a terapia ABVD isolada, sem terapia de radiação nodal subtotal, está associada a uma melhor sobrevida global (94% versus 87%) devido a uma menor taxa de morte por outras causas. Esses dados sugerem que os pacientes com linfoma de Hodgkin em fase limitada podem ser tratados com sucesso com quatro a seis ciclos de ABVD isolada; para a minoria cujo linfoma não regride completamente após dois ciclos, provavelmente mais bem avaliado por PET, a adição de radiação pode ser o ideal.
Tratamento de linfoma de hodgkin de estágio avançado
Em linfomas de Hodgkin de estágio avançado (estágios IIIA, IIIB, IVA e IVB), ABVD é o regime mais amplamente utilizado. A adição de radioterapia melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em dez anos em pacientes com linfoma de Hodgkin de estágio avançado, mas não favorece a sobrevida global. Os efeitos adversos no longo prazo da radioterapia e sua ausência de melhora na sobrevida geral parecem se sobrepor a qualquer benefício para o paciente típico com doença em estágio avançado. Um exame PET negativo no final da quimioterapia distingue entre fibrose residual e linfoma persistente, e identifica os três quartos dos pacientes com uma massa residual que não necessitam de terapia de radiação.A2
Regimes recentemente delineados para pacientes com linfoma de Hodgkin avançado são o regime Stanford V (doxorrubicina, vimblastina, mecloretamina, etoposídeo, bleomicina e prednisona) e o BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) (Tabela 186-5). Como descrito originalmente, ambos incluem irradiação pós-quimioterapia nos locais de volume tumoral inicial ou residual (≥5 cm), mas a radiação não parece ser rotineiramente necessária após BEACOPP. Embora os resultados iniciais parecessem bastante promissores, o regime Stanford V não é mais eficaz do que ABVD padrão.A3 A avaliação do papel do BEACOPP escalonado para o linfoma Hodgkin em estágio avançado requer a consideração de potenciais tratamentos secundários para aqueles não curados com a terapia primária. Cerca de 50% dos pacientes que não são curados pela quimioterapia primária podem ser eficazmente tratados com QAD/TCTH (Cap. 178). Assim, embora o BEACOPP escalonado ofereça melhor controle inicial da doença, estudos randomizados não conseguiram demonstrar sua superioridade sobre ABVD para a sobrevida global.A4 A5
Tratamento de linfoma de hodgkin refratário ou recidivante
QAD/TCTH tornou-se o tratamento padrão para a maioria dos pacientes cujo linfoma de Hodgkin persiste ou recorre mesmo após quimioterapia primária. Porém, a mortalidade relacionada com o tratamento, os altos níveis de toxicidade e os custos associados à QAD/TCTH obrigam que essa terapia fique reservada aos pacientes nos quais a QAD/TCTH claramente aumenta as chances de cura se comparada a outros tratamentos alternativos.10 Tais pacientes englobam aqueles em que a doença progride durante os três primeiros meses que se seguem ao término da quimioterapia inicial (linfoma de Hodgkin refratário) e aqueles que apresentam recidiva mais de três meses após terem completado todo o ciclo da quimioterapia (linfoma de Hodgkin recidivante). Os pacientes sem sintomas B ou doença extranodal que recidivam exclusivamente em linfonodos originalmente acometidos que não foram irradiados podem obter taxas de cura de 40% a 50% com irradiação de campo amplo, e os pacientes que recidivam sem sintomas B mais de um ano após completarem a quimioterapia primária podem atingir 30% a 40% de taxa de cura com quimioterapia adicional com ou sem irradiação. Entretanto, mesmo esses dois subgrupos podem alcançar até 80% de taxa de sobrevida livre de doença em dez anos após QAD/TCTH. Sendo assim, os dados sugerem que o tratamento padrão fornecido a pacientes com linfoma de Hodgkin progressivo após quimioterapia primária, para doença em estágio avançado, deve ser QAD/TCTH, apesar das características da recidiva.
Tratamento das complicações
Acompanhamento e Complicações Tardias do Tratamento
A maioria dos pacientes adultos com linfoma de Hodgkin é curada e experimenta mínima toxicidade no longo prazo advinda de seu tratamento. No entanto, o risco para certos efeitos tardios previsíveis e ocasionalmente raros e menos previsíveis exige um acompanhamento cuidadoso, mas não invasivo, e intervenção seletiva (Tabela 186-6 ). No momento da conclusão do tratamento, deve ser realizada uma reavaliação minuciosa para estabelecer valores basais pós-tratamento. Os pacientes devem ser observados por um especialistaconhecedor do tratamento de linfomas, preferivelmente a cada três meses por dois anos, depois disso a cada seis meses por três anos, e então anualmente. Deve-se encorajar fortemente os pacientes a evitar o tabagismo, realizar o autoexame da mama e da pele regularmente e submeter-se anualmente à imunização contra influenza e pneumococo ao diagnóstico e cinco anos após tratamento, e difteria e tétano a cada dez anos (Cap. 18). Pacientes que receberam radiação nas áreas de cabeça e pescoço devem seguir um programa rigoroso de profilaxia dental em antecipação ao efeito deletério da redução de produção de saliva, e devem ser avaliados anualmente quanto ao nível do hormônio tireoestimulante (TSH) em razão do risco de 50% de um eventual hipotireoidismo.
	Monitoramento do linfoma de hodgkin após tratamento primário bem-sucedido
	RISCO/PROBLEMA
	INCIDÊNCIA/RESPOSTA
	Recidiva
	Dez por cento a 30% dos pacientes recidivam. Deve-se direcionar uma atenção cuidadosa aos sítios linfonodais, em especial se previamente envolvidos com doença e não tratados com radiação. Novos sintomas focais persistentes, tais como dor óssea, devem ser investigados com estudos laboratoriais e de imagem apropriados.
	Cáries dentárias
	Irradiação em pescoço ou orofaringe pode causar salivação reduzida. Os pacientes devem manter cuidados dentais regularmente e notificar seu dentista sobre irradiação prévia.
	Hipotireoidismo
	Após a irradiação de tireoide por feixe externo em dosagem suficiente para curar o linfoma de Hodgkin pelo menos 50% dos pacientes tornam-se hipotireóideos. Todos os pacientes que foram expostos à irradiação no pescoço devem determinar anualmente o nível de TSH. Os pacientes cujo nível de TSH se eleva devem ser tratados permanentemente com reposição de tiroxina em doses suficientes para suprimir os níveis de TSH até valores normais (Cap. 226).
	Infertilidade
	Não é um fato conhecido que ABVD cause toxicidade gonadal permanente, embora a oligoespermia ou a menstruação irregular possa persistir por um a dois anos após tratamento. Radiação direta ou difusa ao tecido gonadal pode ocasionar infertilidade, amenorreia ou menopausa prematura, mas esses efeitos adversos raramente ocorrem com os campos utilizados atualmente para o tratamento do linfoma de Hodgkin. Em geral as mulheres que continuam a menstruar são férteis, mas os homens necessitam de análise de sêmen para fornecer uma resposta mais específica.
	Neoplasias secundárias
	Apesar de incomuns, certas neoplasias secundárias ocorrem com frequência elevada em pacientes que foram tratados para linfoma de Hodgkin: leucemia mieloide aguda; carcinoma de tireoide, mama, pulmão, cervical e gastrointestinal superior; e melanoma. É apropriado ser “vigilante” para essas neoplasias por toda a vida dos pacientes, pois eles podem ter um demorado período de indução.
ABVD = adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina; TSH = hormônio tireoestimulante.
Outras potenciais sequelas a longo prazo do tratamento do linfoma de Hodgkin11 incluem as malignidades secundárias. Tumores sólidos relacionados com a terapia de radiação, mais comumente os cânceres de pele não melanoma e malignidades do pulmão, mama e colorretais, apresentam um período de latência média de mais de 14 anos após o tratamento. A mielodisplasia relacionada à quimioterapia e a leucemia mieloide aguda são mais propensas a serem causadas pelos agentes alquilantes incluídos em regimes como o MOPP e BEACOPP em comparação com ABVD, e têm menores períodos de latência (média de três anos) após o tratamento.11 As complicações cardiovasculares a longo prazo (geralmente >10 anos após o tratamento) são a doença arterial coronariana (relacionada à irradiação do mediastino) e a cardiomiopatia (causada pela cardiotoxicidade de doses cumulativas de quimioterapia com antraciclinas). A quimioterapia, particularmente os agentes alquilantes do MOPP e BEACOPP, mas não do ABVD, pode causar infertilidade permanente. Sobreviventes de longo prazo de linfoma Hodgkin na infância (média de idade no momento do diagnóstico de 15 anos) estão em maior risco de apresentar déficits neurocognitivos.12
Problemas Especiais no Tratamento de Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin Durante a Gravidez
Em torno de 0,5 a 1,0 % dos casos de linfoma de Hodgkin ocorre coincidentemente com a gravidez (Cap. 239). Quando o linfoma é descoberto durante