Anti-inflamatórios não Esteroidais (AINES)

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Anti-inflamatórios 
 não Esteroidais 
*AINES
Introdução 
A inflamação é uma resposta normal de 
proteção às lesões teciduais causadas por trauma 
físico, agentes químicos ou microbiológicos 
nocivos. É a tentativa do organismo de inativar ou 
destruir os organismos invasores, remover os 
irritantes e preparar o cenário para o reparo 
tecidual. Quando a recuperação está completa, 
normalmente o processo inflamatório cessa. 
Entretanto, a inflamação também pode advir da 
ativação imprópria do sistema imune, resultando 
em doenças imunomediadas, como a artrite 
reumatoide (AR). 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Resumo dos anti-inflamatórios. 
 
 
Prostaglandinas 
Todos os AINEs atuam inibindo a síntese 
das PGs. Assim, para entender os AINEs, é 
preciso compreender a biossíntese e as ações de 
histaminas, cininas e prostaglandinas (PGs) 
derivadas de ácidos graxos insaturados que 
contêm 20 carbonos e incluem uma estrutura 
cíclica anelar. 

O ácido araquidônico é o principal precursor 
das PGs e dos compostos relacionados. Ele é 
componente dos fosfolipídeos das membranas 
celulares. O ácido araquidônico livre é liberado 
dos fosfolipídeos teciduais pela ação da 
fosfolipase A2 por um processo controlado por 
hormônios e outros estímulos. Existem duas vias 
principais para a síntese de eicosanoides a partir 
do ácido araquidônico: a via da cicloxigenase e a 
da lipoxigenase. 
 Via da Cicloxigenase 
Todos os eicosanoides com estrutura anelar 
(PGs, tromboxanos e prostaciclinas) são 
sintetizados pela via da cicloxigenase. Foram 
descritas duas isoformas relacionadas das 
enzimas cicloxigenases: a cicloxigenase-1 (COX-1) 
é responsável pela produção fisiológica de 
prostanoides, e a COX-2 provoca o aumento da 
produção de prostanoides em locais de doença e 
inflamação crônicas. A COX-1 é uma “enzima 
constitutiva” que regula os processos celulares 
normais, como a citoproteção gástrica, a 
homeostase vascular, a agregação plaquetária e 
as funções reprodutiva e renal. 
A COX-2 é expressa de maneira constitutiva 
em tecidos, como cérebro, rins e ossos. Sua 
expressão em outros locais aumenta durante os 
estados inflamatórios crônicos. Diferenças na 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
forma dos locais de ligação permitiram o 
desenvolvimento de inibidores COX-2 seletivos. 
 Via da Lipoxigenase 
Alternativamente, várias lipoxigenases 
podem atuar no ácido araquidônico formando 
leucotrienos. Fármacos antileucotrienos como 
zileutona, zafirlucaste e montelucaste são opções 
de tratamento da asma 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Síntese de PGs e leucotrienos. COX, 
cicloxigenase. 
Várias das ações das PGs são mediadas por 
sua ligação a uma ampla variedade de distintos 
receptores de membrana celular que operam via 
proteínas G acopladas. As PGs e seus metabólitos, 
produzidos endogenamente nos tecidos, atuam 
como sinalizadores locais que fazem o ajuste fino 
da resposta de um tipo celular específico. Suas 
funções variam amplamente, dependendo do 
tecido e das enzimas específicas daquela via e 
que estão disponíveis naquele local específico. 
Obs.: as PGs têm seu papel principal na modulação da 
dor, da inflamação e da febre. Elas também controlam 
funções fisiológicas como a secreção ácida e a produção 
de muco no trato gastrintestinal (TGI), a contração 
uterina e o fluxo de sangue nos rins. 
Alprostadil 
O alprostadil é uma PGE1 produzida 
naturalmente em tecidos como as vesículas 
seminais e o tecido cavernoso, a placenta e o 
ducto arterioso do feto. Terapeuticamente, o 
alprostadil pode ser usado no tratamento das 
disfunções eréteis ou para manter o ducto 
arterioso aberto em neonatos com condições 
cardíacas congênitas até que seja possível a 
cirurgia. A PGE1 mantém a patência do ducto 
arterioso durante a gestação. A infusão do 
fármaco mantém o ducto aberto, como ocorre 
naturalmente durante a gestação, até que seja 
possível a correção cirúrgica. 
Lubiprostona 
A lubiprostona é um derivado da PGE1 
indicado para o tratamento da constipação 
idiopática crônica, da constipação induzida por 
opioides e da síndrome do intestino irritável com 
constipação. Ela estimula canais de cloro nas 
células luminais do epitélio intestinal, 
aumentando a secreção de líquidos intestinais. 
Misoprostol 
O misoprostol é um análogo da PGE1 usado 
para proteger a mucosa gástrica durante o 
tratamento crônico com AINEs. Ele interage com 
receptores de PGs nas células parietais gástricas, 
reduzindo a secreção de ácido gástrico. Além 
disso, o misoprostol tem efeito citoprotetor 
gastrintestinal (GI) por estimular a produção de 
muco e bicarbonato, diminuindo a incidência de 
úlceras gástricas causadas por AINEs. 
Obs.: o misoprostol também é usado extrabula para 
induzir o parto em gestantes, por isso, é contraindicado 
em gestantes pelo risco de aborto. 
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Análogos da Prostaciclina 
O epoprostenol, a forma farmacêutica da 
PGI2, de ocorrência natural, e o análogo sintético 
da PGI2 (iloprosta e treprostinila) são potentes 
vasodilatadores pulmonares usados no 
tratamento da hipertensão arterial pulmonar. 
Esses fármacos mimetizam os efeitos da PGI2 
nas células endoteliais, reduzindo 
significativamente a resistência arterial pulmonar 
com subsequente aumento do índice cardíaco e 
oferta de oxigênio. Todos esses fármacos têm 
meia-vida breve. O epoprostenol e a treprostinila 
são administrados em infusão intravenosa (IV) 
contínua; a treprostinila também pode ser 
administrada por via oral, por inalação ou infusão 
subcutânea (SC). A iloprosta inalada exige 
dosagens frequentes devido à meia-vida curta. 
Anti-Inflamatórios não Esteroides 
Os AINEs são um grupo de fármacos 
quimicamente heterogêneos que se diferenciam 
na sua atividade antipirética, analgésica e anti-
inflamatória. A classe inclui derivados do ácido 
salicílico (ácido acetilsalicílico [AAS], diflunisal e 
salsalato), do ácido propiônico (ibuprofeno, 
fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, 
naproxeno e oxaprozina), do ácido acético 
(diclofenaco, etodolaco, indometacina, cetorolaco, 
nabumetona, sulindaco e tolmetina), do ácido 
enólico (meloxicam e piroxicam), de fenamatos 
(ácido mefenâmico e meclofenamato) e do 
inibidor COX-2 seletivo (celecoxibe). 
Eles atuam, principalmente, inibindo as 
enzimas cicloxigenase que catalisam o primeiro 
estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva 
à redução da síntese de PGs, com efeitos 
desejados e indesejados. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia Ilustrada. 6ed. Resumo dos Anti-inflamatórios não esteroides. 
*Como grupo, com exceção do AAS, esses fármacos podem aumentar infartos e ataques do miocárdio. TGI, trato 
gastrintestinal; SNC, sistema nervoso central; COX-2, cicloxigenase-2. 
Ácido Acetilsalicílico (AAS) e outros AINES 
O AAS pode ser considerado um AINE 
tradicional, mas ele apresenta efeito anti-
inflamatório apenas em dosagens relativamente 
altas, raramente usadas. Ele é mais usado em 
dosagens baixas para a prevenção de eventos 
cardiovasculares, como o acidente vascular 
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encefálico (AVE) e o infarto do miocárdio (IM). 
O AAS é diferenciado dos outros AINEs, 
frequentemente, por ser um inibidor irreversível 
da atividade da cicloxigenase. 
O AAS é um ácido orgânico fraco que 
acetila irreversivelmente e, assim, inativa a 
cicloxigenase. Todos os outros AINEs são 
inibidores reversíveis da cicloxigenase. Os AINEs, 
inclusive o AAS, realizam três ações terapêuticas 
principais: reduzem a inflamação (afeito anti-
inflamatório), a dor (efeito analgésico) e a febre 
(efeito antipirético). 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Biotransformação do ácido acetilsalicílico 
e acetilação da cicloxigenase pelo ácido acetilsalicílico. 
Após administração oral, o AAS é 
rapidamente desacetilado pelas esterases do 
organismo, produzindo salicilato.Os salicilatos não 
ionizados são absorvidos passivamente, a maior 
parte no intestino delgado anterior (a dissolução 
dos comprimidos é favorecida devido ao pH mais 
elevado do intestino). Os salicilatos (exceto o 
diflunisal) atravessam a barreira hematencefálica 
e a placentária e são absorvidos pela pele intacta 
(especialmente o salicilato de metila). O salicilato 
é convertido pelo fígado em conjugados 
hidrossolúveis que são rapidamente eliminados 
pelos rins, resultando em eliminação de primeira 
ordem e meia-vida sérica de 3,5 horas. Em 
dosagens anti-inflamatórias (mais de 4 g/dia), a 
via metabólica hepática se torna saturada, sendo 
observada cinética de ordem zero, resultando em 
meia-vida de 15 horas ou mais. 
A inibição da cicloxigenase diminui a 
formação de PGs e, assim, modula os aspectos 
da inflamação nos quais as PGs atuam como 
mediadoras. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Atividades dos anti-inflamatórios não 
esteroides e do paracetamol. 
Acredita-se que a PGE2 sensibiliza as 
terminações nervosas à ação da bradicinina, da 
histamina e de outros mediadores químicos 
liberados localmente pelo processo inflamatório. 
Assim, diminuindo a síntese de PGE2, a sensação 
de dor pode diminuir. Como a COX-2 é expressa 
durante inflamações e lesões, parece que a 
inibição dessa enzima é responsável pelo efeito 
analgésico dos AINEs. 
Obs.: Os AINEs são usados, principalmente, para 
combater dores de leves a moderadas originadas de 
distúrbios musculosqueléticos. 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Efeitos dose-dependentes do salicilato. 
A febre ocorre quando o “ponto de 
referência” do centro termorregulador 
hipotalâmico anterior é aumentado. Isso pode ser 
causado pela síntese da PGE2, que é estimulada 
quando agentes endógenos causadores de febre 
(pirógenos), como as citocinas, são liberados 
pelos leucócitos ativados por infecção, 
hipersensibilidade, câncer ou inflamação. Os 
AINEs diminuem a temperatura corporal em 
pacientes febris, impedindo a síntese e a 
liberação da PGE2. Esses fármacos, 
essencialmente, recolocam o “termostato” no 
normal. Isso rapidamente baixa a temperatura 
corporal de pacientes febris, aumentando a 
dissipação do calor como resultado da 
vasodilatação periférica e da sudoração. 
O AAS é usado para inibir a aglutinação 
plaquetária. Doses baixas de AAS inibem a 
produção de TXA2 mediada por COX-1, reduzindo, 
assim, a vasoconstrição e a aglutinação de 
plaquetas mediada por TXA2 e o subsequente 
risco de eventos cardiovasculares. Doses baixas 
de AAS (menores do que 325 mg; muitos 
consideram doses de 75 a 162 mg, comumente 81 
mg) são usadas profilaticamente para 1) reduzir 
o risco de eventos cardiovasculares recorrentes 
e/ou morte em pacientes com IM prévio ou 
angina de peito instável; 2) reduzir o risco de 
ataques isquêmicos transitórios (AITs) 
recorrentes ou AVEs; e 3) reduzir o risco de 
eventos cardiovasculares ou morte em pacientes 
de alto risco, como aqueles com angina estável 
crônica ou diabetes. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Ácido acetilsalicílico inibe a COX-1 das 
plaquetas. 
Como o AAS inibe irreversivelmente a COX-
1, o efeito antiplaquetário persiste por toda a vida 
da plaqueta. 
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Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia Ilustrada. 6ed. Efeito renal da inibição da síntese de PGs pelos 
AINEs. AINEs, anti-inflamatórios não esteroides. 
Celecoxibe 
O celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-
2, significativamente mais seletivo para inibir a 
COX-2 do que a COX-1. Ao contrário da inibição 
da COX-1 pelo AAS (que é rápida e irreversível), 
a inibição da COX-2 é reversível. 
O celecoxibe é aprovado para o tratamento 
de AR, osteoartrite e dor de leve a moderada. No 
tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é 
similar à dos AINEs. 
O celecoxibe é facilmente absorvido após a 
administração oral. Ele é extensamente 
biotransformado no fígado pelo sistema CYP450 
(CYP2C9), sendo excretado nas fezes e na urina. 
Sua meia-vida é de cerca de 11 horas, e ele pode 
ser dosificado uma ou duas vezes ao dia. 
Paracetamol 
O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol, ou 
APAF) inibe a síntese das PGs no SNC. Isso 
explica suas propriedades antipiréticas e 
analgésicas. O paracetamol exerce menor efeito 
sobre as cicloxigenases nos tecidos periféricos 
devido à inativação periférica, o que contribui 
para a sua fraca atividade anti-inflamatória. Esse 
fármaco não afeta a função plaquetária nem 
aumenta o tempo de sangramento. O 
paracetamol não é considerado um AINE. 
O paracetamol é rapidamente absorvido no 
TGI. Nas células luminais dos intestinos e nos 
hepatócitos, ocorre significativa 
biotransformação de primeira passagem. Em 
circunstâncias normais, o paracetamol é 
conjugado no fígado, formando metabólitos 
glicuronizados ou sulfatados inativos. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Biotransformação do paracetamol. 
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Uma parte do paracetamol é hidroxilada, 
gerando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), 
um metabólito altamente reativo que pode reagir 
com grupos sulfidrila e causar lesão hepática. Em 
dosagens normais de paracetamol, a NAPQI 
reage com o grupo sulfidrila da glutationa, que é 
produzida no fígado, formando uma substância 
não tóxica. O paracetamol é um substituto 
adequado para os efeitos analgésicos e 
antipiréticos dos AINEs em pacientes com 
problemas ou riscos gástricos, nos quais o 
prolongamento do tempo de sangramento não é 
desejável, e naqueles que não necessitam da ação 
anti-inflamatória dos AINEs. 
Em dosagens terapêuticas normais, o 
paracetamol é praticamente livre de efeitos 
adversos significativos. Em dosagens altas, a 
glutationa disponível no fígado se esgota, e a 
NAPQI reage com o grupo sulfidrila das proteínas 
hepáticas, formando ligações covalentes. 
Os pacientes com doença hepática, hepatite 
viral ou história de alcoolismo correm mais riscos 
de hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Seletividade relativa de alguns AINEs 
comumente usados. Os dados são mostrados como 
logaritmo das relações de IC80 (concentração do 
fármaco que inibe em 80% a atividade da cicloxigenase). 
*O ácido acetilsalicílico lançado pelo seu valor de IC50 
por exibir ação significativamente maior em COX-1 em 
doses menores. Lançado com concentrações maiores, 
não reflete com precisão o uso ou a seletividade do 
ácido acetilsalicílico. 
Hepatotoxicidade. Em adultos, pode ocorrer 
hepatotoxicidade após a ingestão de uma única 
dose de 10-15 g (150-250 mg/kg) de paracetamol; 
doses de 20-25 g ou mais são potencialmente 
fatais. Condições em que há indução do CYP ou 
depleção dos GSH aumentam a suscetibilidade à 
lesão hepática, que já foi documentada, embora 
incomumente, com doses situadas na faixa 
terapêutica. Os sintomas refletem agressão 
gástrica e as transaminases plasmáticas se 
elevam, às vezes de forma bastante notável, 
aproximadamente 12-36 h após a ingestão. 
O paracetamol é bem tolerado nas doses 
terapêuticas recomendadas. Ocorrem 
ocasionalmente exantema e outras reações 
alérgicas. Doses terapêuticas únicas ou repetidas 
de paracetamol não tem efeito nos sistemas 
cardiovascular e respiratório, nas plaquetas ou na 
coagulação. Alterações de ácido=base e efeitos 
uricosúricos não ocorrem. Estudos 
epidemiológicos sugerem que os efeitos GI 
adversos são menos comuns do que com doses 
terapêuticas de AINEs. O exantema é 
habitualmente eritematoso ou urticariforme, mas 
às vezes pode ser mais sério e acompanhado de 
febre por medicamento e lesões mucosas. Os 
pacientes que apresentam reações de 
hipersensibilidade aos salicilatos apenas 
raramente exigem sensibilidade ao paracetamol. 
Seu uso já se associou, em relatos isolados, a 
neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia,anemia hemolítica e metemoglobinemia. Relatou-
se lesão renal e a lesão hepática [e uma 
característica proeminente da overdose. 
 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
 
Fonte: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de 
Goodman & Gilman. 12. ed. São Paulo: AMGH, 2012. 
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FINKEL, Richard; PANAVELIL, Thomas a.; 
WHALEN, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6. 
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. 
BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman 
& Gilman. 12. ed. São Paulo: AMGH, 2012