Toxicocinética: Absorção e Transporte

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TOXICOLOGIA BRENDA RODRIGUES 6° SEMESTRE 
Toxicocinética 
Conceito de Toxicocinética 
• Estudo da relação entre quantidade de um agente tóxico 
atuando sob o organismo e a sua concentração no plasma, 
relacionado aos processos de absorção, distribuição e 
eliminação do agente, em função do tempo 
 
o Também permite avaliar matematicamente os movimentos dos 
agentes tóxicos no organismo 
 
 
 
• O efeito tóxico é diretamente proporcional a concentração do 
agente no sítio de ação [tecido-alvo] 
 
o O conhecimento da concentração do toxicante no sítio de ação 
permite a avaliação do dano causado; para isso, mede-se a 
concentração no sangue por ser um tecido acessível e em constante 
comunicação com os tecidos-alvo 
 
Mecanismos de transporte através de membranas 
• As membranas possuem uma espessura variável de 7 – 9nm e 
são constituídas de uma dupla camada de fosfolipídios com 
grupos polares [fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina] no meio 
externo, e ácidos graxos enfileirados perpendicularmente para 
o meio interno; 
 
o Entre os espaços, há moléculas de proteína inseridas na 
bicamada, as quais são flexíveis e permitem a formação de 
espaços preenchidos por água, formando poros 
 
▪ A hidratação do tecido é um fator determinante na absorção 
 
• Os xenobióticos atravessam a membrana através de: 
o Transporte passivo: processo que compreende a filtração; é 
dependente do gradiente de concentração e das 
características físico-químicas dos agentes – passagem de 
moléculas polares, hidrossolúveis, pelos poros aquosos da 
membrana 
 
▪ Difusão lipídica: passagem de moléculas hidrofóbicas por 
difusão através da membrana; geralmente são maiores – 
 
• Os eletrólitos fracos [substâncias de natureza ácida ou alcalina] 
possuem na sua forma ionizada pouca afinidade aos lipídeos, 
impossibilitando sua passagem por esse mecanismo – uma maior 
ou menor ionização serão determinados pelo coeficiente de 
dissociação [pKa] segundo equação de Henderson-Hasselbach 
 
Á𝑐𝑖𝑑𝑜𝑠: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔
[𝑚𝑜𝑙é𝑐𝑢𝑙𝑎𝑠]
[í𝑜𝑛𝑠]
 
 
𝐵𝑎𝑠𝑒: 𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = 𝑙𝑜𝑔 
[𝑚𝑜𝑙é𝑐𝑢𝑙𝑎𝑠]
[í𝑜𝑛𝑠]
 
 
As substâncias de natureza ácida atravessam a membrana mais 
facilmente em pH ácido, enquanto os de natureza alcalina em 
pH alcalino 
 
o Transporte ativo: processo caracterizado por consumo de 
energia, movimento de substâncias contra o gradiente de 
concentração e a existência de proteínas carreadoras 
seletivas 
▪ Existem uma série de proteínas agrupadas em famílias de 
transportadores de acordo com suas estruturas químicas 
expressas na membrana, as quais conferem proteção ou 
toxicidade a depender da localização e do agente 
envolvido 
 
▪ MDR [multidrug resistant proteins ou glicoproteína P]: determina 
resistência a quimioterápicos – a expressão destas variam entre os 
indivíduos, e geneticamente podem determinar toxicidade, ou 
ineficácia ao tratamento 
 
o Pinocitose: passagem de partículas líquidas através das 
células 
 
o Fagocitose: passagem de partículas sólidas através das 
células [geralmente por macrófagos] 
 
o Difusão facilitada: a substância é transportada pelo carreador 
sem gasto de energia através de membranas e favor do 
gradiente de concentração; é o processo de transporte da 
glicose 
 
Absorção 
• Passagem de substâncias do local de contato para a circulação 
sanguínea através das vias de exposição [dérmica, oral, 
respiratória, intramuscular, intravenosa, subcutânea] 
 
• A absorção depende da capacidade do agente de atravessar a 
membrana; assim, depende do tamanho da molécula, da 
lipossolubilidade e da presença de transportes ativos 
específicos 
 
Absorção dérmica 
• Camada externa: epiderme 
o Contém o estrato córneo – barreira limitante da absorção 
 
• Camada interna: derme; tecido gorduroso, conjuntivo, irrigado 
por capilares e vasos onde inserem-se os folículos pilosos e as 
glândulas sudoríparas 
 
• É impermeável à maioria dos íons e soluções aquosas, e 
permeável a toxicantes sólidos, gases e líquidos lipossolúveis 
 
• Algumas substâncias podem provocar efeitos deletérios, e as suas 
atividades podem se limitar ao tecido de contato ou estender-se, 
promovendo efeitos sistêmicos, resultantes da atuação dos toxicantes 
sobre as células do local de acesso após a sua absorção e distribuição 
pelo organismo 
o Substâncias de elevado coeficiente de partição óleo/água são 
absorvidas mais facilmente por difusão lipídica através do estrato 
córneo passando, em menor escala, para os folículos e canais de 
glândulas sudoríparas 
 
Absorção pelas vias respiratórias 
• Via de entrada importante de substâncias tóxicas, como 
partículas sólidas/líquidas suspensas no ar atmosférico, gases e 
substâncias voláteis, que passam pelas fossas nasais → faringe 
→ laringe → brônquios → traqueia → alvéolos → circulação 
sanguínea/sistêmicas 
 
Absorção de material particulado pela via respiratória 
Tamanho 
das 
partículas 
Retenção Destino 
< 1 µm Alvéolos Absorção sistêmica 
Absorção pela linfa 
Fagocitose por macrófagos 
alveolares 
Remoção com o muco através de 
movimentos ciliares 
 
2 – 5 µm Traqueobronquiolar Remoção com o muco através de 
movimentos ciliares 
Fagocitose 
 
> 5 µm Nasofaríngea Eliminação por assopro, espirro 
ou limpeza 
 
• A absorção de gases e substâncias voláteis depende da 
solubilidade no sangue e ocorre principalmente nos pulmões 
o  Hidrossolubilidade dos vapores/gases =  retenção na mucosa 
nasal 
 
• Gases → alvéolos → difusão p/sangue → dissolução → 
distribuição para os tecidos → equilíbrio dinâmico [moléculas no 
ar inspirado x moléculas dissolvidas no sangue] 
o ↓ solubilidade =  velocidade de estabelecimento do ED 
 
• Coeficiente de partição sangue/ar: reação de solubilidade nos 
dois meios; é CTE para cada gás – no estado de equilíbrio, a 
passagem de gás dos alvéolos para o sangue é IGUAL a 
quantidade de sua liberação do sangue para os alvéolos 
o  Coeficiente =  ar → sangue; é facilitada pelo aumento da 
frequência respiratória 
▪ Fator limitante: RESPIRAÇÃO 
 
o ↓ Coeficiente =  saturação = ↓ difusão p/ sangue – é facilitada pela 
estimulação da circulação sanguínea e pelo aumento da perfusão 
pulmonar 
▪ Fator limitante: CIRCULAÇÃO 
 
Absorção oral 
• Via do trato digestivo; a ingestão pode ser acidental [através da 
água/alimentos contaminados] ou voluntária [ato suicida, 
ingestão e drogas, indivíduos dependentes...] 
 
• É a via principal de administração de medicamentos, muitos 
destes responsáveis pelos efeitos adversos 
 
• A absorção pode ocorrer no estômago ou no intestino; a 
absorção em cada compartimento depende da variação do pH, 
irrigação, características anatômicas e propriedades físico-
químicas do agente tóxico 
o A presença de microvilosidades altamente irrigadas proporciona uma 
área de superfície que favorece a absorção 
 
• A barreira nesse processo é formada pela mucosa do trato 
digestivo e pelos epitélios capilares 
 
*Ciclo entero-hepático: reabsorção de uma substância já excretada, voltando 
– novamente – à forma absorvível [particularidade dessa via] 
 
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•  Elevado coeficiente de partição óleo/água +  
lipossolubilidade =  absorção [ao contrário de substâncias 
altamente polares, que são pouco absorvidas] 
o  pKa →  ionização em meio básico/alcalino 
• As células do sistema gastrintestinal expressam carreadores 
responsáveis pela absorção de alguns agentes químicos, como 
os metais essenciais [ex: ferro] 
o Alguns metais interferem entre si no mecanismo de sua absorção; ex: o 
cádmio reduz a absorção do zinco e do cobre 
 
• A via oral é dependente da composição alimentar já que, na 
presença de alimentos, pode haver alteração do tempo de 
esvaziamento gástrico e da motilidade gastrintestinal, 
influenciando na velocidade e na quantidade de absorção dos 
xenobióticos 
o A ação da glicoproteína P pode reduzir a absorção de xenobióticos e 
fármacos, pois esta funciona como umabomba de efluxo dependente 
de ATP na transferência de substâncias e metabólitos endógenos para 
o meio externo 
 
Absorção por outras vias 
• Via parenteral [IM, IV, subcutânea]: utilizada na terapêutica e 
pelos dependentes de droga 
 
• Via intraperitoneal: permite uma rápida absorção de 
substâncias; utilizada, por exemplo, em testes biológicos de 
xenobióticos com animais 
 
Distribuição 
• É o processo de transporte dos xenobióticos pelo sangue e pela 
linfa para os tecidos 
o Partículas/moléculas → leito vascular → espaços extracelulares → fluído 
intersticial → membranas celulares → fluido intracelular 
 
• Depende do fluxo sanguíneo e linfático nos órgãos, além de 
sofrer interferência de fatores como ligação às proteínas 
plasmáticas, diferenças regionais de pH, coeficiente de 
partição óleo/água etc. 
 
• O equilíbrio da distribuição é atingido mais facilmente em 
tecidos de grande circulação [coração, cérebro, fígado...] 
 
• A intensidade e a duração do efeito tóxico dependem da 
concentração do agente nos sítios de ação – para alcançá-lo, a 
substância deve ser preferencialmente lipossolúvel e não estar 
ligada a proteínas plasmáticas 
 
 
 
• Inicialmente, os órgãos altamente irrigados recebem uma 
grande quantidade de xenobióticos, mas, posteriormente, os 
órgãos menos irrigados podem acumular uma maior 
quantidade do agente, desde que possuam maior afinidade ou 
poder de retenção do que os altamente irrigados – são 
denominados tecidos de depósito 
 
o Exemplo: chumbo; 2h após admin. → 50% da dose no fígado. 30 dias 
após admin → 90% ligado ao tecido ósseo, liberado à medida que a 
concentração plasmática diminui 
 
o Agentes lipofílicos [anestésicos, pesticidas...] acumulam-se no tecido 
adiposo e, em caso de mobilização de gordura rápida, aumentam a 
concentração e podem determinar uma toxicidade 
 
Volume de distribuição 
• Parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição 
de uma substância; indica o volume teórico dos 
compartimentos onde o xenobiótico estaria uniformemente 
distribuído 
 
• ↓ Vd =  fração do xenobiótico no plasma [geralmente 
resultante de ligação às proteínas plasmáticas] 
 
• A toxicidade depende do Vd, mas nem sempre o local de 
maior distribuição é o órgão mais lesado 
o O acúmulo do xenobiótico no tecido de depósito pode conferir 
toxicidade 
 
Ligação de agentes tóxicos às proteínas 
• A porção do xenobiótico complexada com a proteína é 
temporariamente inativa e incapaz de atravessar as 
membranas 
 
• Qualquer fator que aumente o grau de ligação proteica afeta a 
distribuição, mantendo-os na circulação sistêmica sem se 
distribuir para outros compartimentos 
 
• A albumina é a proteína mais importante e abundante, e a que 
possui mais ‘’afinidade’’ a grande n° de substâncias 
 
o Os fármacos de caráter ácido [ex: fenobarbital, fenilbutazona...] ligam-se 
quase que exclusivamente à albumina, enquanto os de caráter básico 
ligam-se preferencialmente à alfa-1-glicoproteína ácida 
 
o Assim como a alfa-1-glicoproteína ácida, as lipoproteínas [complexos 
macromoleculares de elevado peso molecular] transportam lipídios 
insolúveis no plasma e substâncias de caráter básico [ex: anestésicos 
locais] 
 
o As beta-globulinas possuem função transportadora de esteroides 
androgênicos e estrogênicos; 
 
• As ligações ocorrem por meio de ligações fracas, como as 
ligações hidrofóbicas [forças dipolo-dipolo, van der Waals] 
 
• A competição entre dois xenobióticos frente a um sítio de 
ligação comum tendem a impedir mutuamente a fixação, 
aumentando as suas porções livres – este mecanismo pode 
aumentar o efeito terapêutico e tóxico ou tornar a terapia 
ineficaz 
 
• Os xenobióticos livres são transportados aos tecidos, onde 
podem se fixar aos componentes teciduais; 
o A concentração alcançada no tecido depende do fluxo sanguíneo e 
da afinidade dos xenobióticos aos componentes teciduais 
 
Barreiras biológicas 
• Presentes em cada membrana, são barreiras na passagem de 
substâncias dissolvidas no sangue para os tecidos; as principais 
são: 
 
o Barreira hematoencefálica: separam o compartimento 
sanguíneo e do SNC 
 
o Barreira placentária: separa o compartimento sanguíneo e do 
feto 
 
▪ Formada por tecidos fetais e maternos provenientes do endométrio; 
parte fetal: formada pelo cório [constituído pelo trofoblasto [lâmina 
epitelial] que recobre o mesênquima [tec. conjuntivo vascularizado]] 
que se apresenta sob a forma de vilosidades coriônicas nas câmaras 
vilosas [espaço onde o sangue da mãe é conduzido pelas artérias 
espiraladas do endométrio] 
 
▪ A placenta permite a passagem de nutrientes da mãe para o feto, a 
troca gasosa, a remoção de material excretado pelo feto e o 
controle hormonal do feto, além da capacidade de biotransformar 
substâncias devido aos sistemas enzimáticos 
 
o Ambas apresentam estruturas anatômicas e funcionais que 
permite uma capacidade seletiva maior de substâncias 
através de transportes ativos de absorção e efluxo 
 
Biotransformação 
• É toda alteração que ocorre na estrutura química da 
substância no organismo 
o A catalisação dos xenobióticos ocorre por enzimas inespecíficas, mas 
algumas substâncias sofrem degradação não enzimática, reagindo 
com outras substâncias do organismo 
 
• Essas reações ocorrem amplamente pelo organismo, mas o 
tecido de maior concentração é o hepático; 
 
o O fígado, ao receber o sangue que perfunde a área esplâncnica, entra 
em contato com os nutrientes e substâncias exógenas, absorvidos no 
intestino antes de serem distribuídos – esse mecanismo denomina-se 
efeito de primeira passagem, na qual a concentração do fármaco é 
reduzida e inativada pelo fígado antes de atingir a circulação 
sistêmica 
 
Reações de biotransformação 
Reações de fase I 
• São as reações de oxidação, redução e hidrólise, as quais 
conferem polaridade aos xenobióticos por expor/inserir 
grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila, 
resultando em aumento na hidrofilicidade 
 
• Estes metabólitos podem conferir maior toxicidade do que o 
composto original devido ao caráter eletrofílico, nucleofilico ou 
radicalar que adquirem, processo denominado bioativação 
 
• Geralmente, essas reações tornam o composto mais reativo 
para subsequente inativação e excreção 
 
• A maioria das reações de fase I são catalisadas pelas enzimas 
microssômicas [fragmentos de retículo endoplasmático], 
denominadas sintetases 
 
Oxidação 
• As enzimas que compõe o sistema citocromo P450 [CYP], junto 
ao NADHPH citocromo P450 redutase e o citocromo b5 
redutase constituem o sistema citocromo P450 [sistema 
oxidase de função mista], encontrando-se fixas aos 
fosfolipídios da membrana do retículo endoplasmático 
 
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o Citocromo P450: é uma hemoproteína tida como a enzima terminal 
com afinidade aos substratos; existem múltiplas formas que variam 
entre si quanto a especificidade de ação e a estrutura de cadeias 
polipeptídicas 
▪ As isoenzimas do CP450 são representadas pela sigla CYP, seguida 
de um algorismo [família], uma letra [subfamília] e outro algarismo 
[gene]; exemplo: CYP3A2 – é uma isoenzima 2 da família 3 e 
subfamília A 
 
o NADPH citocromo P450 redutase: enzima intermediária responsável 
pela transferência de elétrons provenientes do NADPH para o 
citocromo P450 
 
o Citocromo b5: junto ao CP450 funciona como alternativa na 
transferência de elétrons da fonte ao citocromo P450 
 
Mecanismo de oxidação e redução de substratos pelo citocromo P450 
 
 
• O substrato complexa-se com a forma oxidada do citocromo 
P450 → recebe um elétron do NADPH via NADHPH citocromo 
P450 redutase → o elétron reduz o Fe1+ da fração heme do 
citocromo P450 para Fe2+ → ligação do complexo à molécula 
de O2 → captação de mais 1 elétron do NADH → transporte pelo 
citocromo b5 → ambos os elétrons são transferidos à molécula 
de O2 e se tornam átomos de O2 altamente reativos e instáveis 
→ 1 dos átomos liga-se aosubstrato → substrato oxidado 
desmembra-se do complexo enzimático + produção de água 
pelo outro elétron → oxidação da enzima → reinicia o ciclo 
 
Redução 
• Ocorrem em condições de baixa concentração de O2; exemplos 
destas reações são a azoredução, nitro-redução e 
desalogenação redutiva 
 
• O citocromo P450 transfere o elétron diretamente ao 
substrato, reduzindo-o, em vez de utilizá-lo na ativação do O2 
 
o Alguns xenobióticos com grupamentos aldeído, cetona, 
dissulfeto, sulfóxido, quinonas, N-óxidos, alquenos, azo e nitro 
e alguns metais sofrem redução in vivo; essas reações podem 
bioativar o composto, deixando-o mais tóxico que o original 
ou inativá-lo, facilitando sua excreção 
 
▪ Exemplo: nitro-redução pelas enzimas da microflora-intestinal; 
compostos nitro-aromáticos reduzidos na flora intestinal → 
reabsorção na forma de nitro-álcool → fígado; re-metabolização → 
gera íons radicalares → ligação a grupamentos nucleofilico 
[proteínas, DNA hepático...] – PODE SER DETERMINANTE NA 
CARCINOGENICIDADE HEPÁTICA! 
 
Hidrólise 
• Quebra de uma molécula em moléculas menores na 
presença de água; ocorre em xenobióticos compostos por 
grupamentos éster, ácido carboxílico, amidas, tio-ésteres, 
ésteres de ácido fosfórico, e a catalisação é feita por 
carboxilesterases pseudocolinesterases e paroxonases 
 
o Essas enzimas são de ampla distribuição tecidual e plasmática 
 
Reações de fase II 
• São as reações de glicuronidação, sulfatação, acetilação, 
metilação, conjugação com a glutationa e com aminoácidos; 
essas reações compreendem duas etapas: 
 
I. Síntese do composto endógeno que será ligado ao xenobiótico 
 
II. Transferência do composto endógeno para o xenobiótico 
 
• São caracterizadas pela incorporação de cofatores endógenos 
às moléculas provenientes da fase I 
o Existem substâncias, como a morfina e a heroína, que sofrem 
conjugação diretamente com ácido glicurônico 
 
• A maioria das reações de fase II são catalisadas pelas enzimas 
citosólicas [enzimas solúveis], denominadas transferases 
 
Glicuronidação 
• Consiste na conjugação da molécula do xenobiótico com o 
ácido glicurônico na forma de ácido uridinodifosfato 
glicurônico [AUDPG], doador do grupo glicuronila; essa reação 
ocorre no retículo endoplasmático dos tecidos 
 
o Esta reação é catalisada pela glicuroniltransferase, formando 
glicuronatos [moléculas polares excretadas pelos rins e 
fígado] 
 
• Os substratos mais envolvidos são os álcoois aromáticos e 
alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas primárias e secundárias 
e grupos sulfídricos livres, formando os glicuronil conjugados 
[O, N e S-glicuronatos], substratos da beta-glicuronidase 
[enzima catalisadora da degradação do complexo], 
encontrada na microfibra intestinal; assim, os conjugados 
excretados pela bile podem sofrer ação dessa enzima, liberando 
agliconas que podem ser reabsorvidos e contribuir para a 
recirculação entero-hepática 
 
o Os N-glicuronatos são mais resistentes à ação dessa enzima 
 
• Os glicuronatos são degradados também pela hidrólise na 
presença de ácidos e bases 
 
• *Nos RN’s, a glicuroniltransferase está quase ausente, razão pela qual os 
neonatos mostram dificuldade de metabolização da bilirrubina, 
apresentando alta incidência de intoxicação por hiperbilirrubinemia 
 
Sulfotransferase 
• Consiste na conjugação com o ácido sulfúrico, catalisada por 
sulfotransferases [enzimas encontradas no fígado, rins, 
intestino, pulmões e outros tecidos] 
 
o O doador do grupo sulfato é o 3-fosfoadenosina-5-
fosfossulfato [PAPS], sintetizado a partir do ATP e sulfato 
inorgânico; os substratos irão apresentar hidroxilas [como os 
fenóis e álcoois alifáticos] e os produtos serão sulfatos 
orgânicos ionizados, excretados com a urina 
 
• No processo de desintoxicação, participam as sulfotransferases: 
o Arilsulfotransferase: conjuga fenóis, catecolaminas, hidroxiaminas 
orgânicas 
 
o Hidroxiesteróide sulfotransferase: conjuga hidroxiesteróides, álcoois 
primários e secundários 
 
o Estrona sulfotransferases: conjugam grupos fenólicos e anel 
aromático de esteroides 
 
o Transferases de sais biliares: catalisam a sulfatação de ácidos biliares 
conjugados e não conjugados 
 
Metilação 
• Reação responsável pelo metabolismo de vários compostos 
endógenos, catalisada por metiltransferases 
 
• Os substratos envolvidos nessa reação são aminas aromáticas e 
alifáticas, N-heterocíclicos, fenóis mono e poliídricos e 
compostos contendo grupo sulfídrico 
 
o O doador do grupo metila é a S-adenosil-metionina, 
sintetizada na presença de enzimas de fração solúvel do 
fígado 
 
o As enzimas envolvidas são a N-metiltransferase, O-
metiltransferase e S-metiltransferase, conforme a 
transferência do grupo metila para o nitrogênio, oxigênio ou 
enxofre da molécula da substância 
 
Acetilação 
• A acetilação de aminas constitui uma via de biotransformação 
de arilaminas; 
 
• Os substratos envolvidos nessa reação são as aminas primárias 
aromáticas, hidrazinas, hidrazinas, sulfonamidas e algumas 
aminas alifáticas primárias 
 
o As enzimas atuantes são as N-acetiltransferases, localizadas 
no citosol, e o cofator é a acetil-CoA 
 
Conjugação com a glutationa 
• Consiste na conjugação 
com a glutationa [formada 
pela glicina, ácido glutâmico e 
cisteína], catalisada 
inicialmente pela glutationa S-
transferase no citoplasma e no 
retículo endoplasmático do 
fígado, intestino, rins e 
glândulas adrenais 
 
o Essas enzimas 
catalisam a reação de sulfidril 
endógeno nucleófilo da 
glutationa com compostos 
contendo átomos de carbono 
eletrofilicos, sendo estes 
hidrofóbicos e não reagentes 
[enzimaticamente] com a 
glutationa, impedindo a sua 
inativação, prevenindo a 
reação com constituintes 
neutrofílicos teciduais [DNA, 
lipídeos, proteínas] 
 
▪ Substâncias do tipo 
bromobenzeno e clorofórmio são 
biotransformadas pelo sistema do citocromo P450, gerando 
metabólitos altamente reativos que, se não forem conjugados com a 
glutationa, se acumulam e reagem com constituintes endógenos, 
causando toxicidade 
 
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o Os produtos conjugados sofrem hidrólise, gerando derivados 
cisteínicos, principalmente nos rins, onde são acetilados, 
formando a N-acetilcisteína [ácido mercaptúrico] 
 
Reações extra-hepáticas 
• Os tecidos pulmonares, renal, intestinal, além de pele e 
mucosas, também participam do processo de biotransformação 
 
• O intestino contém microrganismos, principalmente bactérias, 
que transformam substratos em metabólitos menos 
hidrossolúveis e, sob condições anaeróbicas do intestino, 
promovem reações de redução 
 
• A presença da beta-glicuronidase no intestino também 
promove modificações estruturais de substratos excretados 
com a bile, levando à reabsorção de substâncias e ao ciclo 
entero-hepático 
 
Fatores que modificam a biotransformação 
• Fatores internos: relacionados ao próprio sistema biológico 
 
• Fatores externos: dependem das próprias substâncias, vias de 
exposição e do meio ambiente 
 
Fatores internos 
Espécie e raça 
• Determinam variações qualitativas e quantitativas, a depender 
da presença ou ausência de enzimas e da concentração de cada 
uma delas 
 
o Qualitativa [exemplo]: biotransformação do inseticida N-2-
fluorenilacetamida [FAA], que sofre reação de N-hidroxilação, mas não 
em cobaias; assim, as espécies que realizam essa reação são mais 
susceptíveis ao desenvolvimento de tumores, uma vez que o composto 
hidroxilado gerado é mais tóxico que o inicial 
 
o Quantitativa [exemplo]: toxicidade do O-diisopropilbenziltiofosfato em 
ratos e camundongos; o valor de DL50 varia entre essas espécies, sendo 
o camundongo mais susceptível devido à menor capacidade de 
biotransformar o composto 
 
Fatores genéticos 
• A capacidade metabolizadora de agentes químicos varia entre 
os indivíduos conforme as suas condições fisiológicas ou de 
doenças associadas, sendo os fatores genéticos contribuintes 
com essas variaçõeso Exemplo: variação da concentração plasmática e da acetilação da 
isoniazida entre os indivíduos; alguns conseguem acetilar rapidamente 
e outros lentamente, formando 2 subpopulações [2 fenótipos distintos] 
 
Gênero 
• Influi na variação da intensidade de biotransformação entre o 
sexo masculino e feminino; 
 
o Exemplo: a capacidade do rato macho de metabolizar o hexobarbital é 
maior do que nas fêmeas, consequentemente, os machos exibem 
menor efeito farmacológico, devido ao teor do citocromo P450 ser 
até 40% maior do que nas fêmeas, além deles possuírem maior 
capacidade de biotransformar substâncias lipofílicas por meio de 
enzimas microssômicas, reduzindo a meia-vida biológica dessas 
substâncias em relação às fêmeas 
 
▪ Com relação às substâncias cujos metabólitos são mais ativos do 
que a substância que a originou, os efeitos são mais acentuados nos 
machos; e em casos de substâncias ativas que geram metabólitos 
inativos, os efeitos serão mais acentuados nas fêmeas – explica a 
maior toxicidade hepática em machos 
 
o Ratas tratadas com testosterona adquirem maior capacidade de 
biotransformar substâncias; inversamente proporcional, a castração de 
machos reduz sua capacidade de biotransformação – a ação anabólica 
dos hormônios sexuais masculinos é tida como a responsável pela 
diferença entre os gêneros 
 
o Em humanos, a diferença na capacidade de biotransformar não é tão 
acentuada, porém, em mulheres que fazem uso de anticoncepcional, 
há uma influência deste na biotransformação 
 
Idade 
• Fetos e RN’s são desprovidos da capacidade bioquímica de 
biotransformar xenobióticos; assim, os RN’s são mais 
susceptíveis a ação tóxica 
 
o Certas proteínas no soro fetal parecem reprimir a formação de enzimas 
do citocromo P450 
 
o Em ratos, aos 30 dias de vida, a atividade do CP450 atinge intensidade 
máxima e, em seguida, declina lentamente com a idade, chegando a 
50% do máximo aos 600 dias [período de senilidade] 
 
• Em pessoas idosas, a maior toxicidade a xenobióticos pode ser 
explicada pela queda na intensidade de biotransformação, 
além da sua baixa capacidade de excreção renal 
 
Estado nutricional 
• A redução da atividade enzimática é devida à diminuição das 
proteínas, decorrentes da desnutrição 
 
• Alguns elementos como o ferro e o cobre participam da 
composição e manutenção da integridade so sistema oxidase 
de função mista; assim, dietas pobres aumentam a toxicidade 
de substâncias ativas, e reduzem a de substâncias que 
necessitam de uma biotransformação prévia para se tornarem 
ativas 
 
• O jejum de 24h reduz a concentração de glutationa hepática, havendo 
potencialização da hepatotoxicidade de compostos desintoxicados pela 
glutationa 
 
Estado patológico 
• Sob diversas condições de doenças, a biotransformação de 
xenobióticos pode ser alterada, em particular às doenças 
hepáticas, as quais acarretam reduções das atividades 
enzimáticas do fígado, acompanhadas de queda na taxa de 
biotransformação de agentes químicos 
 
o Comprometimentos cardiovasculares resultam na diminuição do 
fluxo sanguíneo hepático, modificando a biotransformação e a 
depuração de xenobióticos 
 
Fatores externos 
Indução enzimática 
• Substâncias do tipo 
hormônios esteroidais, 
inseticidas clorados, 
barbitúricos, hidrocarbonetos 
aromáticos policíclicos etc., 
estimulam a atividade 
enzimática do sistema oxidase 
de função mista, responsável 
pela maioria das reações 
oxidativas dos xenobióticos 
[CP450] 
 
o Esse mecanismo 
acelera a biotransformação de 
xenobióticos e do próprio 
sistema devido ao aumento da 
síntese proteica, resultando em 
tolerância metabólica/cinética 
 
• O fenobarbital e o 3,4-benzopireno representam as classes de 
indutores enzimáticos potentes; enquanto a do fenobarbital é 
demorada, a do 3,4-benzopireno é rápida, mas, em 
compensação, a duração de sua indução é mais longa do que a 
do fenobarbital 
 
o A indução por fenobarbital caracteriza um aumento do 
volume do fígado, proliferação do reticulo endoplasmático, 
da síntese proteica e do teor do CP450; a indução por 3,4-
benzopireno é menos acentuada 
 
o Interação rifampicina [anti-inflamatório] VS varfarina 
[anticoagulante]: a rifampicina age como indutor e reduz a 
concentração plasmática da varfarina; assim, uma dose maior da 
varfarina é requerida devido à sua rápida metabolização, porém, 
quando se interrompe a ação da rifampicina [indutor], a velocidade 
de biotransformação do anticoagulante volta ao normal e a sua dose 
passa a ser tóxica, podendo provocar uma hemorragia 
 
o Em animais previamente tratados com indutores enzimáticos, os 
efeitos farmacológicos da zoxazolamina e do hexobarbital são 
significamente reduzidos, enquanto o seu metabolismo é aumentado 
 
• A estabilização da enzima contra a degradação também é 
outro mecanismo no aumento da biotransformação; 
 
o Aumento da concentração de CYP2E1 pelo etanol, acetona e pirazol; 
essa concentração resulta em implicações toxicológicas, já que é uma 
enzima responsável pela ativação de substâncias ambientais, 
metabólitos tóxicos e/ou carcinogênicos 
 
▪ As enzimas de biotransformação de fase II não são facilmente 
induzidas, com exceção de GSH-S-transferases 
 
Inibição enzimática 
• Substâncias capazes de reduzir a biotransformação de 
xenobióticos, inibindo a expressão e a atividade das enzimas 
metabolizadoras 
 
o Envolve mecanismos múltiplos, como a síntese proteica até 
competição com substratos nos centros ativos comuns das 
enzimas, como as colinesterases e as enzimas do CYP450; a 
inibição destas causa acúmulo de seus substratos no 
organismo e, consequentemente, aumento da intensidade e 
duração de seus efeitos biológicos 
 
o Fármacos sob efeito de inibidores tendem a apresentar 
efeitos terapêuticos, assim como efeitos adversos mais 
acentuados 
 
o Substâncias que sofrem bioativação tendem a ter o seu efeito 
reduzido pelos inibidores 
 
▪ Intoxicação por metanol; pode ser amenizada ao retardar a 
passagem para o formaldeído [metabólito tóxico] 
 
▪ Inibição da aldeído-desidrogenase no tratamento do alcoolismo 
crônico; uso do dissulfiram na ingestão de bebidas alcóolicas provoca 
uma série de sintomas de intoxicação, desencadeados pelo acúmulo 
de aldeído; mal-estar + uso do álcool → o paciente abandona o 
consumo 
 
TOXICOLOGIA BRENDA RODRIGUES 6° SEMESTRE 
▪ Inibição da monoaminoxidase pela tramilcipromina: promove 
acúmulo de neurotransmissores [ex: dopamina], promovendo efeitos 
no tratamento utilizado em neuropsiquiatria 
 
Excreção 
• A excreção dos xenobióticos pode ocorrer através da urina, bile, 
fezes [excreta substâncias não absorvidas no trato digestivo e produtos 
excretados pela bile], ar expirado/via pulmonar [excreta gases e 
vapores], leite, suor, lágrima ou saliva sob forma inalterada ou 
modificada quimicamente 
 
• As substâncias lipofílicas são facilmente absorvidas, porém, não 
são facilmente excretadas uma vez que sofrem reabsorção em 
função de sua facilidade de atravessar as membranas celulares; 
já as substâncias hidrofílicas, por terem uma absorção mais 
precária, são mais facilmente excretadas, e isso ocorre 
principalmente pela via renal 
 
Excreção renal 
• Os rins são importantes na depuração do sangue, excretando 
substâncias polares e hidrossolúveis 
 
• Os mecanismos envolvidos na formação da urina e na 
excreção são a filtração glomerular, a reabsorção tubular e a 
secreção tubular [passagem dos agentes tóxicos do sangue 
diretamente para a urina, nos túbulos proximais, através de transporte 
ativo] 
 
o Filtração glomerular → partículas hidrossolúveis excretadas 
na urina; partículas lipossolúveis sofrem reabsorção tubular 
[túbulo proximal] → circulação sistêmica 
 
▪ Os xenobióticos ligados às proteínas não são filtrados devido ao seu 
tamanho complexo, permanecendo mais tempo no organismo; 
 
▪ Substâncias na forma molecular são mais facilmente reabsorvidas 
pelo túbulo proximal; 
 
▪ A administração de bicarbonato de sódiofavorece a elevação do 
pH, aumentando a ionização de substâncias ácidas, facilitando sua 
excreção 
 
▪ Os ânions orgânicos [ácidos] e cátions orgânicos [bases], que tem 
como protótipos o p-aminoipurato e a N-metilnicotinamida são 
excretados por secreção tubular 
 
▪ Competição entre duas substâncias de mesma natureza na 
secreção tubular; retardo na excreção e aumento do tempo de 
ação da penicilina devido à administração com a probenecida, um 
ácido que compete pelo mesmo sistema de secreção; esse 
mecanismo pode ser prejudicial caso ocorra entre substâncias 
tóxicas 
 
▪ A competição entre duas substâncias no processo de reabsorção 
tubular pode interferir no tempo de circulação de agentes 
químicos, conferindo aumento/diminuição da eficácia terapêutica 
ou da toxicidade 
 
o Polimorfismos nos sistemas de transportes ativos no túbulo 
proximal, idade, insuficiência renal/circulatória e interações 
medicamentosas interferem na excreção renal 
 
Excreção pelo trato digestivo 
• Refere-se à excreção através das fezes da parte não absorvida 
dos agentes químicos pela via oral 
 
o São também encontrados produtos de biotransformação de 
substâncias procedentes do fígado via biliar, além da passagem de 
substâncias do sangue direto ao intestino por difusão passiva e 
ácidos/bases orgânicas após sofrem secreção ativa no intestino 
 
• A excreção biliar constitui um meio de prevenção a 
intoxicação por xenobióticos, principalmente após estes serem 
absorvidos alcançarem o fígado antes de cair na circulação 
[fígado; vesícula biliar → bile → duodeno → excreção com as fezes OU 
reabsorção [ciclo entero-hepático] 
 
• Conforme a relação entre as concentrações na bile vs no 
plasma, as substâncias são classificadas em: 
o Substâncias do tipo A: apresenta a relação de suas concentrações na 
bile e no plasma de aproximadamente 1, representadas pelo sódio, 
potássio, glicose, mercúrio, tálio, césio, cobalto etc. 
 
o Substâncias do tipo B: apresenta a relação > 1; inclui ácidos biliares, 
bilirrubina, sulfobromoftaleína, chumbo, arsênio, manganês etc. – São 
rapidamente excretados na bile, e a passagem destes do plasma para 
a bile é mediante transporte ativo 
 
o Substâncias do tipo C: apresenta relação < 1; inclui a inulina, albumina, 
zinco, ferro, ouro e cromo 
 
▪ A excreção biliar de ácidos orgânicos [ex: sulfobromoftaleína, 
indocianina verde] são utilizados no teste de função hepática, que 
consiste na injeção destes corantes via IV na determinação do perfil 
plasmático; concentrações elevadas no plasma indicam depuração 
biliar reduzida em decorrência ao dano hepático, uma vez que estes 
são excretados pela bile 
 
▪ Substâncias de baixo peso molecular são pouco excretados pela 
bile, enquanto substâncias livres ou de maior peso molecular são 
excretados em maiores quantidades 
 
▪ Substâncias conjugadas com glutationa são excretados em grande 
quantidade na urina 
 
▪ Substâncias conjugadas e excretadas pela bile, não reabsorvidos no 
intestino, podem ser hidrolisados sob ação da microflora intestinal, 
gerando substâncias lipossolúveis para serem reabsorvidas, 
alcançando o fígado → excreção pela bile 
 
o A reabsorção de agentes tóxicos é indesejada, visto que, 
através do ciclo entero-hepático, terão sua meia-vida 
aumentada 
 
o O fenobarbital favorece as reações de conjugação por 
indução enzimática, aumenta o fluxo biliar e contribui na 
excreção 
 
Excreção pulmonar 
• As substâncias gasosas e voláteis são excretadas pelos 
pulmões 
 
o O bafômetro, utilizado na determinação de concentração etanólica 
no plasma, é baseado no princípio de proporcionalidade entre a 
quantidade de etanol eliminada vs pressão de vapor 
 
•  Solubilidade do gás no plasma = ↓ taxa de excreção pelos 
pulmões 
o O fator limitante de excreção das substâncias altamente solúveis no 
sangue é a respiração [ventilação], enquanto para as pouco solúveis é 
a circulação [perfusão] 
 
Excreção por outras vias 
• A excreção através do suor, saliva, lágrimas e leite, são 
dependentes de diferenças de pHs entre o plasma e as 
glândulas ou tecidos, do pKa das substâncias, da 
lipossolubilidade e da presença de transportes ativos 
 
• Excreção de agentes tóxicos pelo leite; 
o Materno → intoxicação da criança amamentada 
o De vaca → intoxicação das pessoas que ingerem leite e seus produtos 
 
• Substâncias lipossolúveis, como do tipo DDT e policloreto, são solúveis 
na gordura do leite, podendo ser excretados por simples difusão, além 
de substâncias básicas, devido ao fato do pH do leite ser inferior ao do 
sangue – o mesmo ocorre na saliva, considerado um material biológico 
importante na detecção de drogas de abuso, por ter uma coleta menos 
invasiva e apresentar menor probabilidade de adulteração 
 
Parâmetros biológicos indicadores da eliminação 
• Meia-vida [t½]: tempo requerido para que a concentração 
plasmática de um determinado agente seja reduzida a 50%, 
após sua completa absorção e distribuição 
 
• Depuração [ou clearance]: capacidade do organismo de 
eliminar uma substância do plasma 
 
o Os principais órgãos envolvidos são o fígado, que elimina a substância 
biotransformando-a em seus metabólitos e excretando-os via biliar, e 
os rins, que promovem a excreção e seus metabolitos junto a urina 
 
• Depuração total: é a soma das depurações individuais do 
agente químico por vários órgãos e tecidos do organismo 
 
• Depuração renal: quantidade de excreção dividida pela 
concentração média da substância no plasma 
 
o Depuração renal de creatinina: índice de função renal – a creatinina 
é uma substância endógena que sofre filtração glomerular completa, 
sujeita à mínima secreção e reabsorção 
 
o Fatores interferentes na DR: pH urinário, fluxo sanguíneo renal, 
fixação proteica da substância no plasma, idade do indivíduo, doença 
renal e cardiovascular