Sistema Imunológico: Defesas do Organismo

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➢ De�nição e contexto
○ estudo das defesas do organismo contra invasores
○ como nos defendemos
○ microbiologia e parasitologia estudam quem ataca
➢ Histórico
○ 1796: Edward Jenner promove a primeira imunização na Inglaterra (vacina contra a
varíola)
○ 1880: Louis Pasteur desenvolve a vacina para o cólera aviário, a raiva e o antrax
○ 1883: Elie Metchnikoff publica o primeiro artigo sobre fagocitose
○ 1890: Emil Von Behring e Shibasaburo Kitasato descobrem que o soro de animais
imunes à difteria e ao tétano possuía uma atividade "anti-tóxica"
➢ Por que estudar o sistema imunológico?
○ de�ciências imunológicas congênitas
○ de�ciências imunológicas adquiridas (AIDS, FIV)
○ tumores do SI
○ alergias (hipersensibilidade)
○ doenças auto-imunes
○ transplante de órgãos
○ vacinas
○ tratamento complementar de câncer
○ imunomodulação e envelhecimento
○ inflamações
○ tratamentos: soro anti-ofídico, antitetânico, etc
○ imunodiagnóstico
➢ Visão panorâmica
○ o sistema imune é dividido entre resposta inata e resposta adaptativa
○ resposta inata
■ características
● mais antiga
● disseminada por vertebrados e invertebrados
● inespecí�ca
● sem memória
● age rápido
● não melhora com as reexposições
● receptores �xos
■ componentes
● pele/muco/movimento ciliar/fluxo
● neutró�los
● linfócitos NK
● mastócitos
● macrófagos
● sistema complemento (via alternativa e das lectinas)
● inflamação
● proteínas com ação antimicrobiana
○ resposta adaptativa
■ características
● mais recente em termos evolutivos
● encontrada só em vertebrados
● especí�ca
● possui memória
● é acionada de forma lenta
● melhora a cada reexposição
● receptores variáveis
■ componentes
● células dendríticas
● linfócitos T
● linfócitos B
● sistema complemento via clássica
● anticorpos (proteínas)
➢ Resposta adaptativa (ou adquirida)
○ resposta humoral
■ efetivador: anticorpos
■ combate agentes extracelulares (solúveis)
○ resposta celular
■ efetivador: linfócito T citotóxico
■ combate agentes intracelulares e tumores
➢ Linfóides→ “semelhante à água, semelhante a algo claro”. Isso se deve à cor da linfa ser
bem mais clara que o sangue, por exemplo.
➢ Órgãos linfóides
○ órgãos relacionados diretamente às defesas do corpo contra invasores
➢ Qual a célula mais importante do sistema imunológico?
○ Linfócito!
■ linfócito B
■ linfócito T
➢ Órgãos linfóides
○ Primários
■ são aqueles que geram e/ou diferenciam (amadurecem) os linfócitos
■ geram os linfócitos em todas as espécies: medula óssea
■ diferenciam/amadurecem os linfócitos T em todas as espécies: timo
■ diferenciam os linfócitos B em primatas e roedores: medula óssea
■ diferenciam os linfócitos B em aves: bursa de fabricius
■ diferenciam os linfócitos B em ruminantes, suínos, coelhos e caninos: placas de peyer
○ Secundários
■ são aqueles que provêm um ambiente adequado de interação entre as células do
sistema imunológico e os antígenos (anticorpo)
■ linfonodos → �ltram a linfa
■ baço → �ltra o sangue
■ �ltragem imunológica
■ MALT → tecido linfóide associado às mucosas
○
➢
➢ Primários
➢ Medula óssea
○ encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos
○ responsável pela geração de todas as células do sistema imune
○ maturação de linfócitos B em primatas e roedores
➢ Timo
○ localizado na cavidade torácica, estando à frente, porém mais abaixo do coração. Em
equinos, bovinos, ovinos, suínos e galinhas ele se estende do pescoço até a tireoide
○ composto por lóbulos
○
○ essas células epiteliais são “promíscuas”, ou seja, são capazes de expressar muitos
antígenos diferentes, +400 antígenos próprios encontrados nas células do corpo
○ retirada do timo em neonatos:
■ �cam com poucos linfócitos circulantes
■ �cam suscetíveis a infecções
■ não rejeitam mais transplantes
○ retirada do timo em adultos:
■ declínio gradual da resposta imunológica
■
○ conforme vamos envelhecendo, o tecido do timo vai sendo substituído por adipócitos
(imunosenescência → envelhecimento do sistema imune)
➢ Bursa de Fabricius
○ aves
○ maturação de linfócitos B
○ bursectomia afeta produção de anticorpos, não a resposta celular
➢ Secundários
➢ Baço
○ �ltra, em termos imunológicos, o sangue. Reter invasores e destruí-los
○ destruição de eritrócitos velhos (hemocaterese)
○ armazenamento de sangue
○ maior acúmulo de tecido linfóide do organismo
○ dividido em:
■ polpa branca
● linfócitos T e B
● é aqui que ocorrem as respostas imunes
■ polpa vermelha
● APCs
● linfócitos
● plasmócitos
➢ Linfonodos
○ sistema circulatório
■ sistema vascular sanguíneo
● artérias → levam o sangue até os tecidos
● veias → trazem esse sangue de volta
● quando esse sistema vai e volta, ocorre um extravasamento de líquido, esse
extravasamento precisa ser coletado, e quem faz essa drenagem é o:
■ sistema vascular linfático
● faz retornar ao sangue o fluido contido nos espaços intersticiais
● quando não drena de forma adequada, ocorre o inchaço de partes do corpo (pernas,
por exemplo)
○
○ Linfonodo funciona como um �ltro, então qualquer coisa que estiver dentro do canal
linfático aferente (CLA) (bactérias, fungos, vírus, células tumorais) irá parar no
linfonodo, que está cheio de células de defesa, que tentarão destruir o invasor
○
○ Paracórtex → linfócitos T e células dendríticas
○ Medula → linfócitos T de memória, plasmócitos e macrófagos
➢ MALT
○ Tecido Linfóide Associado às Mucosas
○ Duas grandes interfaces com o ambiente
■ pele
● grossa camada de queratina, que funciona como uma barreira física
■ mucosas
● especialmente delicadas, pois precisam possibilitar trocas gasosas, absorção de
nutrientes e sensibilidade �na
● grande ponto de invasão microbiana
➢
➢ Células NK também são linfócitos
➢ Linfócitos T merecem uma maior atenção:
○
○ linfócito Th1 → resposta imune celular
○ linfócito Th2 → resposta imune humoral
➢ Hemácias
○ transporte de gases (oxigênio até os tecidos e dióxido de carbono para ser eliminado)
○ por questão de carga, alguns antígenos estranhos podem se adsorver (grudar) à
membrana das hemácias. No baço, essas hemácias com antígenos estranhos são
destruídas (funciona como um “papel pega mosca”)
○ há algumas patologias ligadas a esse papel das hemácias: as anemias hemolíticas
➢ Leucócitos
○
➢ Neutró�los
○ Faz fagocitose sem apresentação de antígenos
○ grande protagonista da resposta inata
○ possui uma série de grânulos tóxicos para destruir as células que ele fagocita
○ granulócito (possui grânulos) e é polimorfonuclear (núcleo lobado/cortadinho)
○ cerca de ⅔ da atividade hematopoiética da medula óssea é devotada à produção de
neutró�los
○ primeira linha de defesa→ é a primeira célula que chega quando ocorre uma invasão
○ atuam contra bactérias e fungos
○ não age contra vírus
○ neutro�lia (aumento de neutró�los)
○ neutropenia (diminuição de neutró�los)
➢ Eosinó�los
○ granulócito e polimorfonuclear
○ atuam contra helmintos (vermes)
○ estão relacionados também às alergias e defesa contra alguns fungos
○ não fazem fagocitose
○ estão muito ligados a alergias
○ possíveis causas de eosino�lia → vermes, alergia e fungos
➢ Basó�los
○ granulócito e polimorfonuclear
○ potente indutor de inflamação
■ já que não faz fagocitose, a célula libera grânulos que induzem a inflamação
○ estão relacionados também às alergias
○ não fazem fagocitose
➢ Mastócitos
○ muito parecida com o basó�lo
○ granulócito
○ “célula sentinela” → �ca nos tecidos, ao contrário dos basó�los, que �cam no sangue
○ mais importante indutor de inflamação
○ estão relacionados fortemente às alergias
○ não fazem fagocitose
➢ Monócitos
○ mononuclear
○ precursor dos macrófagos e das células dendríticas
○ fagocitose
○ encontrado no sangue
➢ Macrófagos
○ fagocitose “mais so�sticada” → fagocita, processa e apresenta os antígenos
○ não ativa linfócito T virgem (resposta inata)
➢ Células dendríticas
○ fagocitose
○ fagocita, processa e apresenta os antígenos
○ única célula capaz de ativar um linfócito T virgem (resposta adaptativa)
○ mais importante desencadeador de resposta adaptativa
○ possui morfologia peculiar com prolongamentossemelhantes aos dos neurônios
➢ Linfócitos NK
○ “natural killer” → exterminador natural
○ linfócito que não sofre diferenciação no TIMO
■ é produzido na medula e vai direto para a corrente sanguínea
○ atua contra tumores e células invadidas por certos vírus
○ reconhece baixa expressão ou ausência de expressão de MHC
○ célula relacionada à rejeição a transplantes
➢ Plaquetas
○ corpúsculos anucleados em forma de disco com 2-4 μm
○ derivadas de fragmentos do citoplasma dos megacariócitos da medula
○ promovem a coagulação do sangue e a reparação da parede dos vasos sanguíneos
○ tem vida útil de 10 dias
○ os grânulos alfa contém �brinogênio e fator de crescimento plaquetário, que estimula as
mitoses do músculo liso dos vasos sanguíneos e a cicatrização de feridas
➢ De�nição
○ “coisa estranha”, “invasor” (essa de�nição não está errada, mas está incompleta)
○ considerando a seguinte situação
■ Um cachorro, que tem o próprio fígado, que é composto de células. O fígado não é
estranho ao cachorro, e tem moléculas que são reconhecidas, não são estranhas, são
moléculas próprias
■ mas a coisa muda quando há um transplante de fígado para outro cachorro, e o
organismo acaba rejeitando, porque as moléculas são estranhas para esse segundo
cachorro
○ outra de�nição: antígeno é qualquer molécula capaz de reagir com um anticorpo
○ anticorpos são proteínas que ajudam a combater invasores, mas anticorpos podem ser
produzidos para qualquer coisa, inclusive para antígenos próprios do corpo
○ existem antígenos próprios (moléculas que estão na superfície das nossas próprias
células) e não próprios (estranhos)
➢ Conceitos
➢ Epítopo
○ ou “determinante antigênico”
○ porção do antígenos para a qual a resposta imune tende a ser direcionada
○ região do antígeno que “se destaca”, onde o anticorpo vai se ligar
○ podem ter mais de um epítopo em um antígeno, e cada um suscita uma resposta
diferente
○ quando se cria uma resposta imunológica contra um microrganismo, está criando várias
respostas em paralelo, ele tem vários antígenos de superfície, que possuem vários
epítopos
➢ Imunogenicidade
○ capacidade do antígeno provocar ou não resposta
○ antígeno não imunogênico → não gera resposta imune
○ antígeno imunogênico → gera resposta imune
○
○ existem antígenos que são estranhos, mas por algum motivo não geram resposta imune
○ quando uma vacina é idealizada, é necessário escolher os antígenos que geram a
resposta imunológica
➢ Hapteno e carreador
○ hapteno → antígeno muito pequeno, que acaba não gerando resposta imune
○ carreador → moléculas grandes que são grudadas no hapteno para gerar resposta
imunológica, isso gera resposta imunológica
○ também explica alergia à penicilina. A penicilina acaba grudando em algumas proteínas
que estão no sangue e se torna imunogênico e a pessoa vai ter uma reação
○ o sistema imune acaba enxergando algo que, isoladamente, ele não enxergaria e isso cria
uma resposta imune.
○ outro exemplo: alergia à bijuteria
➢ Propriedades de um antígenos imunogênico
○ importante entender para a criação de vacinas
○ tamanho
■ preferência para antígenos grandes, para ter uma boa reação
○ complexidade
■ sistema imunológico evoluiu para processar bem moléculas complexas
■ proteínas são as mais complexas (produz, contra elas, boa resposta imunológica)
■ proteínas conjugadas também (proteoglicanas, glicoproteínas, lipoproteínas)
■ carboidratos e lipídios não são imunogênicos ou são fracamente imunogênicos, não
têm complexidade
■ exceção: LPS (lipopolissacaríde - bactéria gram negativa), conjugando açúcar +
gordura, se torna um pouco mais complexo e consegue reagir contra.
○ baixa degradabilidade
■ não se degrada rápido demais, para que a vacina produza memória (resposta
adaptativa)
■ se o antígeno for destruído por neutró�los (célula que chega rápido no lugar da
invasão), a célula dendrítica/macrófago não vai conseguir fagocitar, e isso não vai
gerar memória
■ uma opção é colocar o antígeno em uma emulsão de óleo, para que esse óleo impeça a
ação dos neutró�los, o que faz com que o macrófago/célula dendrítica cheguem a
tempo de fagocitar
■ adjuvantes → retardam liberação de antígeno, para dar tempo das células que
desencadeiam a resposta adaptativa chegarem, já que elas são mais lerdas que os
neutró�los
○ estabilidade
■ moléculas com instabilidade estrutural não são bons antígenos
■ um exemplo disso é a proteína do flagelo das bactérias (flagelina), é uma proteína
instável, e não cria boas respostas contra flagelos de bactéria
➢ Reação cruzada
○ antígenos diferentes com epítopos comuns
○
○ cria-se resposta contra o vírus da gripe mas, em casos raros, pode-se acontecer de uma
autoimunidade ser desenvolvida, decorrente da semelhança desses epítopos
○ importante para muitas situações
○ síndrome de Guillain Barré
○ ataque a antígenos próprios → doença autoimune
➢ eventos essenciais para desencadear a resposta adaptativa, ou até mesmo adquiri-la
➢ Por que o sistema imunológico tem que reconhecer rapidamente um invasor?
○ bactérias (e vírus) se reproduzem de forma extremamente rápida
○ �ssão binária/tempo de geração
➢ Reconhecimento e eliminação do agente têm que ser rápidos!
○ baseado na resposta inata → inflamação
○ a inflamação concentra células de defesa e moléculas antimicrobianas no local da
invasão e/ou da lesão tecidual
○ o mesmo acontece quando há dano tecidual, que pode ser um indicativo de invasão
bacteriana, mas sem necessariamente ter uma invasão microbiana. Exemplo: bater o
dedinho, não há invasão microbiana, mas incha do mesmo jeito e dói muito.
➢ Microrganismos invasores
○ quando se tem um microrganismo invasor, é necessário:
○ reconhecer ele como estranho
○ eliminar rapidamente
○ processar esse agente para criar memória imunológica
➢ Reconhecimento (duas vertentes)
○ Primeira → Sinais exógenos
■ reconhecer moléculas estranhas nos patógenos (na parede celular). Patógenos vindo
de “fora”
■ PAMPs → moléculas estranhas do microrganismo
● Padrão Molecular Associado a Patógenos (Pathogen-Associated Molecular Pattern)
● são essenciais à sobrevida microbiana
● são moléculas encontradas em vários microrganismos diferentes (comuns a
diversos microrganismos
● abundantes em sua superfície
● costumam ser muito importantes para eles, de forma que o microrganismo não
possa “abrir mão” dessa molécula
● não sofrem modi�cações
● não são encontradas em células animais
● Exemplos de moléculas estranhas que o organismo consegue reconhecer com
receptores especí�cos/existentes no hospedeiro
○ peptideoglicano → molécula encontrada em bactérias (gram positivo e negativo)
○ ácido lipoteicóico → bactérias gram positivo
○ LPS (lipopolissacáride) → bactérias gram negativo
○ ácidos micólicos → micobactérias
○ mananas e beta glucanas
○ ácidos nucleicos virais
■ PRRs → reconhecem os PAMPs
● Receptores de Reconhecimento de Padrão (Pattern-Recognition Receptor)
● encontrados em diversos tipos celulares, mais especi�camente em macrófagos,
células dendríticas e mastócitos (células sentinelas)
● os PRRs estão em diversos lugares nessas células, como nas membranas celulares
(maioria), citoplasma, alguns no interior de vesículas e uma pequena parte estão
solúveis na corrente sanguínea (molécula solta)
●
● TLRs → mais importante e mais estudado
○ vários receptores
○ TLR-1 a TLR-13
○ de membrana: 1, 2, 4, 5, 6 e 11
○ intracelulares: 3, 7, 8, 9 e 10
➢ Receptor do tipo Toll (TLRs)
○
○ bactéria com PAMPs (moléculas estranhas reconhecíveis) e um macrófago com um TLR
em sua membrana, que consegue reconhecer esse PAMP. A partir desse reconhecimento
há uma tradução de sinal para a célula, que produz uma série de citocinas
○
○ citocinas → proteínas que regulam a atividade das células do SI (sistema imunológico)
(promovem comunicação inter-celular)
○ citocinas têm efeito em outras células do SI
○ de acordo com o tipo de TLR estimulado, vamos ter determinado padrão de citocinas
produzidas, o que condiciona diferentes respostas
○ isso explica porque em alguns casos se tem uma resposta ruim a determinadospatógenos, possivelmente o TLR errado foi estimulado e o padrão de reconhecimento
não foi tão e�caz
○ Segunda → Sinais endógenos
■ reconhecimento de moléculas advindas de danos ou morte celular. Sempre que há
algum tipo de dano, é possível que esteja vindo uma invasão microbiana, então o
organismo inflama aquele lugar, para garantir que se houver um invasor ele vai ser
destruído e também para reparar aquele lugar, tirar as células mortas e refazer aquele
tecido
■ DAMPs (alarminas) → Padrão Molecular Associado a Lesões
● Damage-Associated Molecular Pattern
● induz inflamação
●
➢ Células sentinelas
○ Função primária
■ reconhecer e responder a microrganismos invasores
■ estão em posições importantes no corpo para detectar rapidamente a invasão
○ Localização
■ em grandes números abaixo de pele e mucosas
■ duas grandes interfaces com o meio ambiente (por onde um patógeno pode invadir
um hospedeiro)
○ Basicamente três tipos celulares
■ macrófagos
■ células dendríticas
■ mastócitos
➢ Parênteses
○ Fagocitose → reconhecer, capturar e destruir uma partícula estranha. Têm-se 3 células
que conseguem fazer fagocitose, mas existem algumas diferenças
○ Neutró�lo
■ fagocita e elimina o invasor, morrendo em seguida
■ resposta inata
■ primeira linha de defesa
■ chegam rápido quando tem uma invasão
○ Macrófago e célula dendrítica
■ fagocita, processa e apresenta o antígeno, desencadeando a resposta adaptativa
■ são mais lentas e produz memória
■ APCs (Células Apresentadoras de Antígenos)
■
■ o reconhecimento ocorre graças ao encaixe do TLR com o PAMP
■ assim que o encaixe ocorre, a célula começa a operar a fagocitose. Há uma alteração
no citoesqueleto celular e vai englobar esse agente invasor
■
■ o invasor ainda não está morto… então a célula usa seus lisossomos (vesículas cheias
de enzimas proteolíticas) e vai fundir os lisossomos (que estão no citoplasma) com o
fagossomo, formando o fagolisossomo. Isso acontece para que ocorra a morte do
agente e para quebrá-lo em pedaços que possam ser apresentados para o SI
■
■ esses pedaços são apresentados na membrana do macrófago para o linfócito Th, que é
uma célula auxiliar. Esse linfócito T é ativado e a resposta adaptativa é desencadeada
■
■ processo muito mais complexo, so�sticado e importante.
➢ Macrófagos (abundantes e muito estudados)
○
○ fazem fagocitose especializada: fagocitam, processam e apresentam os antígenos
○ detectam e destroem invasores
○ estimulam tanto resposta inata quanto adaptativa
○ contribuem para o reparo de tecidos lesionados
○ só consegue ativar um linfócito se ele tiver sido previamente ativado por uma célula
dendrítica
○
○
➢ Células dendríticas
○ fagocita, processa e apresenta
○ 100x mais e�ciente que o macrófago
○ única célula que consegue ativar um linfócito T virgem (linfócito que nunca foi ativado)
○
○ célula dendrítica tem os prolongamentos (dendritos) para capturar mais facilmente os
antígenos estranhos, aumenta a superfície de contato
○ subpopulações de célula
dendrítica
○