doença de tangier

Prévia do material em texto

Doença de Tangier 
 
A doença de Tangier é uma condição hereditária, descrita pela primeira 
vez em dois irmãos da ilha de Tangier, Virgínia, na Baía de Chesapeake, em 
1961, e recebeu o nome da ilha. Há uma diminuição significativa do HDL, que 
também é conhecido como colesterol bom, e acúmulo de ésteres de colesterol 
em muitos órgãos do corpo, particularmente nos sistemas reticuloendoteliais. 
Esses órgãos aparecerão na cor amarelo-alaranjada e maiores em tamanho. É 
por isso que esses pacientes terão um risco aumentado de eventos 
cardiovasculares prematuros em uma idade mais jovem do que indivíduos 
normais. 
Clinicamente, caracteriza-se por aumento do fígado, baço, linfonodos e 
amígdalas associado à neuropatia periférica em crianças e adolescentes. 
 
Etiologia 
A doença de Tangier exibe um padrão autossômico recessivo por suas 
características clínicas, enquanto exibe um traço autossômico codominante por 
seus achados bioquímicos. Portanto, se o paciente recebeu ambos os genes 
recessivos de seus pais, ele terá um nível extremamente baixo de HDL, e se o 
paciente herdou apenas um gene de seus pais, ele teria um nível relativamente 
baixo de HDL (cerca de metade do normal), nível em indivíduos normais, mas 
sem manifestação clínica evidente da doença. Pais heterogêneos para a 
patologia terão 25% de chance de ter irmão afetado ou irmão homozigoto, 50% 
de ter irmão portador ou irmão heterozigoto e 25% de ter irmão normal, 
enquanto pai homozigoto casado com indivíduo normal terá 100% irmãos 
portadores. 
Mutações foram encontradas no cromossomo 9q31, que codifica o gene 
ATP-Binding cassete transportador (ABCA-1). Esses transportadores 
normalmente transmitem colesterol e fosfolipídios de dentro das células para o 
fígado. Assim, o colesterol será acumulado dentro das células, o que 
eventualmente prejudica as funções celulares e leva à sua morte. 
 
Epidemiologia 
A prevalência da doença foi identificada como 1/1.000.000. A doença é 
rara, e apenas cerca de 100 casos foram identificados desde 1961. Foi descrita 
em pessoas de todas as raças. Os casamentos por consequência mostram um 
aumento no risco de desenvolver a doença na geração seguinte. No entanto, 
dois casos relatados da doença são descritos em crianças de famílias não 
relacionadas entre si. 
 
Fisiopatologia 
O ciclo de vida do HDL começa dentro das células quando muito 
pequeno discoide pré beta-1 HDL pega colesterol livre das células com a ajuda 
do transportador ABCA, defeito neste estágio resultará em "doença de 
Tangier". Este HDL nascente em forma de discoide sofre esterificação através 
da enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) convertendo-o em um HDL 
maduro, defeito neste estágio resultará em "deficiência familiar de LCAT". 
Essas partículas de HDL maduras com a ajuda da proteína de transferência de 
ésteres de colesterol (CEPT) irão mediar a transferência de ésteres de 
colesterol para partículas de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (VLDL, IDL, 
LDL) em troca de triglicerídeos. Este HDL rico em colesterol remanescente 
será preferido para uso dentro do fígado, onde é reciclado ou transferido para o 
ciclo HDL novamente através da destruição em pequenas partículas discóides 
novamente ou é catabolizado pelo fígado. 
 
Histopatologia 
A esplenomegalia é acompanhada por trombocitopenia leve (com uma 
contagem de plaquetas de 30.000 a 120.000 células por microlitro) e 
reticulocitose em muitos pacientes. A aparência da mucosa retal geralmente é 
anormal e talvez o achado físico mais confiável quando as tonsilas palatinas e 
faríngeas foram completamente removidas. As anormalidades oculares na 
doença de Tangier incluem opacidade da córnea, ectrópio, pigmento retiniano 
mosqueado na mácula e/ou periferia. 
 
História Clínica e Exame Físico 
Pacientes que herdaram um gene heterozigoto para a doença terão HDL 
relativamente baixo sem deposição de ésteres de colesterol nos órgãos do 
corpo. Em contraste, indivíduos que herdaram ambos os genes recessivos 
terão uma manifestação de deposição de colesterol e um HDL extremamente 
baixo. 
Descobertas clínicas: 
• Cavidade oral: A deposição de colesterol nas amígdalas é uma 
das características mais importantes. Os depósitos de colesterol 
aparecem na cor amarela/laranja, significativamente aumentados 
em crianças e adultos jovens – geralmente a primeira 
apresentação observada. 
• Sistema cardiovascular: As pessoas afetadas terão aterosclerose 
prematura; portanto, eles são mais propensos a doenças das 
artérias coronárias, e os acidentes vasculares cerebrais 
geralmente ocorrem em um estágio inicial de sua idade. Às vezes, 
as válvulas cardíacas também podem ser afetadas. 
• Sistema nervoso: a deposição de colesterol nos nervos periféricos 
dentro das células de Schwann causa desmielinização das fibras 
nervosas, que pode se manifestar em diferentes manifestações: 
neuropatia tipo siringomielia (perda da sensação de dor e 
temperatura afetando principalmente as extremidades 
superiores), neuropatia sensorial e motora multifocal (recorrente -
padrão remitente) e subtipo de polineuropatia simétrica distal. 
• Córnea: A turvação da córnea foi relatada e geralmente leve, sem 
perda de visão. 
• Sistema reticuloendotelial: a deposição de colesterol nesses 
órgãos leva à hepatoesplenomegalia. O envolvimento do baço 
também pode levar à trombocitopenia. Também pode ser 
depositado dentro dos gânglios linfáticos. 
• Pâncreas: Diabetes foi relatado devido à deposição dentro das 
células alfa do pâncreas. 
• Manifestações hematológicas: incluem trombocitopenia, 
reticulocitose, anemia hemolítica e estomatocitose. 
A doença de Tangier aparece mais cedo na vida na 1ª década como um 
aumento tonsilar e turvação da córnea. A neuropatia e a doença cardiovascular 
são os desenvolvimentos mais devastadores causados pela doença de 
Tangier. 
Existem outros sinais clínicos que podem ser encontrados: 
• Dor abdominal 
• Linfadenopatia crônica não infecciosa 
• Pele seca 
• Distrofia das unhas 
• Diplegia facial 
 
Avaliação 
O diagnóstico da doença de Tangier requer um alto índice de suspeição. 
Além de achados clínicos que podem aparecer mais cedo nas primeiras 
décadas ou esperar até a segunda ou terceira décadas. Os valores sanguíneos 
continuam a ser as principais ferramentas de diagnóstico para fazer um 
diagnóstico. O paciente apresentava regularmente HDL baixo (menos de 5 
mg/dl), um nível de Apo-a1 baixo abaixo de 5, além de colesterol plasmático 
total baixo (menos de 150mg/dl). Outros achados sanguíneos incluem um nível 
de triglicerídeos normal ou elevado, nível de LDL diminuído, pois haverá 
regulação positiva na expressão do receptor de LDL e trombocitopenia. 
O padrão ouro para o diagnóstico da doença de Tangier é o 
sequenciamento do gene molecular ABCA1. Se o teste genético não puder ser 
oferecido, a biópsia de tecido também poderá ser realizada em vários órgãos 
do corpo: medula óssea, jejuno, fígado e reto, que é considerado o local de 
escolha para biópsia e mostraria enormes coleções de colesterol-macrófagos 
carregados. 
As medidas que podem ser feitas para avaliar vários sistemas de órgãos 
envolvem: estudos de condução nervosa e EMG para determinar a presença 
ou extensão da neuropatia periférica, avaliação oftalmológica para avaliar 
qualquer opacidade da córnea, ultrassonografia abdominal para avaliar 
hepatoesplenomegalia, duplex carotídeo para quaisquer placas carotídeas e 
TC angiografia para avaliar a aterosclerose coronária. 
Indivíduos de alto risco incluem parentes de casos de diagnóstico 
conhecidos, devem ser avaliados quanto à presença de um estado de portador 
do gene mutado. Além disso, o diagnóstico pré-natal poderia ser oferecido. 
Também é apropriado acompanhar as pessoas em risco através da verificação 
do perfil lipídico (colesterol total, colesterol HDL, triglicérides e colesterol LDL 
calculado)e concentração de apo A-I. Os portadores heterozigotos geralmente 
não apresentam sintomas clínicos e são caracterizados no nível bioquímico por 
níveis séricos de HDL seminormais. 
O diagnóstico pré-natal é possível, embora geralmente não seja feito. 
 
Tratamento e Manejo 
Enquanto isso, não há tratamento exato para a doença de Tangier, e as 
tentativas são aumentar o HDL por meio de modificações no estilo de vida, 
mantendo exercícios aeróbicos regulares, manutenção de um peso saudável, 
cessação do tabagismo e substituição de ácidos graxos monoinsaturados por 
saturados. Essas intervenções poderiam melhorar os sintomas, principalmente 
as neuropatias periféricas. Não há evidências firmes do benefício da terapia 
medicamentosa para atingir o colesterol HDL baixo e otimizar seu nível de LDL, 
mas agentes hipolipemiantes, como estatinas, niacina e fibratos, podem ser 
administrados isoladamente ou em combinações. 
O tratamento é administrado com base na manifestação, como 
amigdalectomia em caso de aumento da amígdala levando a sintomas de 
massa ou obstrução das vias aéreas. O transplante de córnea pode ser 
necessário em caso de opacidades da córnea, órteses transitórias (como 
órtese tornozelo-pé) e exercícios para pessoas com neuropatia periférica. 
Precauções como evitar esportes ou atividades de alto impacto devem ser 
cuidadosamente prescritas para evitar a ruptura esplênica se o paciente tiver 
esplenomegalia. 
Uma futura abordagem terapêutica é sugerida através da regulação 
positiva da captação de colesterol pelos hepatócitos ou da regulação negativa 
do metabolismo do HDL. Isso pode ser alcançado por terapia genética 
direcionada, que causa a superexpressão de ABC1, levando ao aumento da 
captação de colesterol dentro das células. 
 
Diagnóstico diferencial 
Muitas doenças hereditárias que apresentam manifestações de baixo 
nível de HDL e neuropatia periférica devem ser levadas em consideração: 
A deficiência familiar de HDL é um distúrbio autossômico dominante 
associado a concentrações séricas de HDL muito baixas e CC prematura, mas 
nenhum dos achados sistêmicos presentes na doença de Tangier existe nele. 
A abetalipoproteinemia é uma doença autossômica recessiva rara que 
se caracteriza por montagem e secreção defeituosas de apolipoproteína B (Apo 
B) e lipoproteínas contendo apo B. Um espectro de manifestações clínicas 
pode ser visto, incluindo déficit de crescimento e má absorção de gordura. Os 
desfechos clínicos posteriores incluem retinite pigmentosa, neuropatia 
periférica e ataxia. 
A doença de Niemann-Pick é uma doença de armazenamento 
lisossômico autossômica recessiva que ocorre devido ao acúmulo de produtos 
metabólicos anormais. Geralmente apresenta hepatoesplenomegalia muito 
maior do que na doença de Tangier, neurodegeneração progressiva e manchas 
vermelho-cereja na mácula. 
A deficiência de LCAT é autossômica recessiva devido à deficiência de 
lecitina colesterol aciltransferase. apresenta-se com opacidade anular da 
córnea e doença renal progressiva com proteinúria. 
A doença do olho de peixe é autossômica recessiva devido a uma 
deficiência parcial de LCAT. Manifesta-se com opacidade da córnea com 
função renal normal. 
A doença de Charcot-Marie-Tooth é uma doença autossômica 
recessiva que se apresenta com neuropatia periférica e diferentes tipos de 
deformidades nos pés. 
Outras causas que resulta em um HDL baixo, incluindo o uso de 
medicamentos como betabloqueadores, benzodiazepínicos e esteróides 
anabolizantes. Além disso, infecção aguda (HIV), inflamação ou gamopatias 
(mieloma múltiplo). 
 
Prognóstico 
A doença de Tangier é uma doença rara e não há dados suficientes para 
determinar a expectativa de vida desses pacientes. No entanto, o prognóstico 
geralmente é bom e depende principalmente da progressão da aterosclerose e 
neuropatias periféricas, e os pacientes herdados dos genes homogêneos para 
a doença de Tangier terão colesterol HDL inferior a 5 mg/dl são mais 
propensos à doença arterial coronariana e devem ter um acompanhamento 
com seus médicos. 
 
Complicações 
Apesar da evidência substancial de uma relação inversa entre risco de 
eventos cardiovasculares e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), 
níveis baixos de colesterol HDL não foram estabelecidos como causadores 
dessa relação ou com o desenvolvimento de aterosclerose. No entanto, a 
deposição de ésteres de colesterol merece consideração como o principal fator 
de risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares prematuros em 
pacientes com doença de Tangier, mas estes ocorrem principalmente após os 
40 anos. Pacientes com hepatoesplenomegalia podem apresentar ruptura 
esplênica em caso de prática de esportes de contato agressivos. Diabetes 
mellitus pode resultar da deposição de colesterol no pâncreas. Obstrução das 
vias aéreas ou sintomas de massa com aumento maciço das tonsilas. As 
neuropatias periféricas podem ser agressivas e em estágios remitentes-
recorrentes e podem afetar qualquer parte do sistema nervoso. Por fim, 
também é relatada deficiência visual leve a moderada. 
 
Educação do paciente 
O HDL ou colesterol bom desempenha um papel importante na 
prevenção de eventos cardiovasculares através de sua principal função de 
transmitir o colesterol dos tecidos periféricos para ser excretado pelo fígado. 
Tem muitas outras funções: 
• Atua como agente antioxidante e anti-inflamatório através da 
inibição da oxidação do LDL e da expressão de moléculas de 
adesão endotelial. 
• Possui propriedades antitrombóticas. 
• Também pode melhorar a função endotelial através da promoção 
do reparo celular e promover a angiogênese. 
• Ajuda os pacientes diabéticos a ter um melhor controle diabético. 
Para manter um estilo de vida saudável e manter o perfil lipídico dentro 
do limite regular, há muitos conselhos a serem dados: exercícios aeróbicos 
regulares, manutenção de um peso saudável, cessação do tabagismo e 
substituição de ácidos graxos monoinsaturados por saturados aumentam o 
colesterol HDL. Existem também certos tipos de alimentos que são 
recomendados para pacientes que estão em risco de eventos CVS que são 
ricos em ácidos graxos ômega-3 e podem aumentar o nível de HDL e diminuir 
o nível de LDL. Azeite, grãos integrais, feijões e leguminosas, frutas ricas em 
fibras, peixes gordurosos, sementes de linho e chia, nozes e abacate. 
Alguns medicamentos, como betabloqueadores, benzodiazepínicos e 
andrógenos, estão associados à diminuição do colesterol HDL. Não 
interrompemos esses medicamentos se forem importantes para o tratamento 
de outras condições clínicas. Além disso, medicamentos tóxicos ou conhecidos 
por causar neuropatia periférica, como vincristina ou taxóis (paclitaxel), devem 
ser usados com cautela. 
Em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca torácica por estenose 
coronariana e angina pectoris, há uma probabilidade de que o paciente possa 
ser submetido a outras intervenções (quando possível) devido à estenose 
recorrente. 
 
Melhorando os resultados da equipe de saúde 
Gerenciar um paciente com doença de Tangier requer uma observação 
atenta do paciente para qualquer progressão em seus sintomas para fazer uma 
intervenção certa em tempo hábil. Um grupo de médicos de especialidades 
devem interagir para cuidar desse paciente por meio de visitas frequentes a um 
oftalmologista para avaliar qualquer deficiência visual, uma avaliação 
cardiológica iniciada na idade adulta para avaliar quaisquer alterações 
ateroscleróticas, um neurologista para monitorar quaisquer manifestações 
neurológicas e um hematologista para avaliar estados anêmicos e 
trombocitopênicos. 
Aconselhamento genético deve ser oferecido a indivíduos e famílias de 
pacientes afetados descrevendo a natureza da doença, o modo de herança, 
manifestações e suas complicações. E o teste genético pré-natal deve ser 
oferecido. 
Devido à raridade do distúrbio,há uma falta de ensaios clínicos 
randomizados sobre os benefícios a longo prazo de muitos medicamentos e da 
própria doença. No entanto, estudos indicam que quando os pacientes são 
diagnosticados e encaminhados precocemente para um especialista no manejo 
desse distúrbio lipídico, os resultados são melhorados.