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LAURENCE L. BRUNTON
BRUCE A. CHABNER ■ BJÖRN C. KNOLLMANN
As Bases 
Farmacológicas da
TERAPÊUTICA de
12ª EDIÇÃO
Goodman
Gilman
&
DVD COM BANCO 
DE IMAGENS
Equipe de tradução
Augusto Langeloh
Beatriz Araújo do Rosário
Carlos Henrique de Araújo Cosendey
Denise Costa Rodrigues
Maria Elisabete Costa Moreira
Patricia Lydie Voeux
Consultoria, supervisão e revisão técnica desta edição
Almir Lourenço da Fonseca
Diretor Científico do Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF)
Diretor da Divisão de Saúde e Responsável Técnico da Policlínica José Paranhos Fontenelle, 
Secretaria Municipal de Saúde (RJ)
B299 As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & 
Gilman [recurso eletrônico] / organizadores, Laurence L. 
Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann ; 
[tradução: Augusto Langeloh ... et al. ; revisão técnica: 
Almir Lourenço da Fonseca]. – 12. ed. – Dados 
eletrônicos. – Porto Alegre : AMGH, 2012.
Editado também como livro impresso em 2012.
ISBN 978-85-8055-117-4
1. Farmacologia. 2. Terapêutica. I. Brunton, Laurence L.
II. Chabner, Bruce A. III. Knollmann, Björn C.
CDU 615
Catalogação na publicação: Fernanda B. Handke dos Santos – CRB 10/2107
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FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS 
NÃO ESTEROIDES
Os AINEs são tradicionalmente agrupados por suas ca-
racterísticas químicas. Após o desenvolvimento dos 
inibidores seletivos da COX-2, surgiu a classifi cação 
em AINEts, que inibem tanto COX-1 quanto COX-2, e 
AINEs seletivos para COX-2. Inicialmente, apenas agen-
tes projetados especifi camente para a fi nalidade de inibi-
ção seletiva de COX-2 — coloquialmente chamados de 
coxibes — foram atribuídos ao grupo de AINEs seletivos 
para COX-2. No entanto, alguns AINEs mais antigos 
(p. ex., diclofenaco, meloxicam, nimessulida) mostram 
um grau de seletividade para COX-2 semelhante ao do 
primeiro coxibe, celecoxibe. Assim, esses fármacos po-
deriam ser mais bem classifi cados como AINEs seleti-
vos para COX-2, embora este não seja, por enquanto, 
comum (Figura 34-1). Outras classifi cações de AINEs 
foram desenvolvidas com base na meia-vida, tais como 
aqueles com meias-vidas mais curtas (< 6 h) ou mais lon-
gas (> 10 h) (Figura 34-1).
A maioria dos AINEs é de inibidores ativos locais 
competitivos, reversíveis das enzimas COX. No entanto, 
o ácido acetilsalicílico acetila as isoenzimas e inibe-as 
de maneira irreversível; assim, o ácido acetilsalicílico 
frequentemente é distinguido dos AINEts. Da mesma 
maneira, o paracetamol, que é antipirético e analgésico, 
mas desprovido de atividade anti-infl amatória, também é 
convencionalmente segregado do grupo, apesar de com-
partilhar muitas propriedades com AINEts relevantes 
para sua ação clínica in vivo.
Química. Os AINEs são um grupo quimicamente heterogêneo de 
compostos que, no entanto, compartilham determinadas ações te-
rapêuticas e efeitos adversos. A classe inclui os derivados do ácido 
salicílico (por exemplo, ácido acetilsalicílico, difl usinal), ácido pro-
piônico (p. ex., naproxeno, ibuprofeno, fl urbiprofeno, cetoprofeno), 
ácido acético (p. ex., indometacina, etodolaco, diclofenaco, cetoro-
laco), ácido fenólico (p. ex., piroxicam, fenilbutazona), ácido fenâ-
mico (p. ex., ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico), alcanonas 
(nabumetona) e compostos diaril-heterocíclicos (p. ex., celecoxibe, 
valdecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe) (Figura 34-1).
A maioria dos compostos AINEts é de ácidos orgânicos com 
valores de pKa relativamente baixos (Figura 34-1). Mesmo o fár-
maco precursor não ácido nabumetona é convertido em um derivado 
ativo do ácido acético in vivo. Assim como os ácidos orgânicos, os 
compostos em geral são bem absorvidos por via oral, altamente liga-
dos às pro teí nas plasmáticas e excretados por fi ltração glomerular e 
Figura 34-1 Classifi cação dos AINEs por semelhança química (painel A), seletividade da isoforma da ciclo-oxigenase (COX) (painel B) e 
meia-vida plasmática (painel C). O quadro da seletividade de COX foi elaborado a partir de dados publicados em Warner e cols., 1999 e 
FitzGerald e Patrono, 2001. AINEts, fármacos anti-infl amatórios não esteroides tradicionais.
Mais
seletivo
para COX-2AINEs seletivos
para COX-2
Ácido acetilsalicílico 
Ácidos acéticos
Salicilato de sódio
Diflunisal
Cetorolaco
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Sulindaco
Etodolaco
Diclofenaco Ácidos
fenilacéticosLumiracoxibe
Flurbiprofeno
Cetoprofeno
Fenoprofeno
Naproxeno
Ibuprofeno
Meclofenamato
Celecoxibe
Valdecoxibe
Rofecoxibe
Etoricoxibe
Piroxicam
Meloxicam
Paracetamol
Em preto: AINEts
Em vermelho: inibidores da COX-2
Ácidos propiônicos
Ácidos fenâmicos
Diaril-heterocíclicos
Sulfonas
Sulfona-
midas
Ácidos enólicos
Outros
Ácido acetilsalicílico
Cetorolaco
Salicilato de sódio
Diflunisal
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Sulindaco
Diclofenaco
Etodolaco
Fenoprofeno
Lumiracoxibe
Ibuprofeno
Flurbiprofeno
Cetoprofeno
Naproxeno
Meclofenamato
Celecoxibe
Valdecoxibe
Rofecoxibe
Etoricoxibe
Piroxicam
Meloxicam
Paracetamol
Mais
seletivo
para COX-1
Não seletivo
Ácido acetilsalicílico
Cetorolaco
Salicilato de sódio
Diflunisal
Valdecoxibe
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Etodolaco
Fenoprofeno
Lumiracoxibe
Ibuprofeno
Cetoprofeno
Flurbiprofeno
Naproxeno
Celecoxibe
Rofecoxibe
Etoricoxibe
Piroxicam
Paracetamol
Diclofenaco
Meclofenamato
Curta
1 hora
10 horas Longa
60 horas
Sulindaco
Meloxicam
A Semelhança química (escala arbitrária) B Seletividade isoforma COX (escala log) C Meia-vida plasmática (escala log)
Ácidos salicílicos
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963por secreção tubular. Eles também se acumulam em locais de infl a-
mação, onde o pH é mais baixo, cofundindo potencialmente a rela-
ção entre concentrações plasmáticas e duração do efeito do fármaco. 
A maioria dos AINEs seletivos para COX-2 é de compostos diaril-
heterocíclicos com um grupo lateral relativamente volumoso, que 
se alinha com uma bolsa lateral grande no canal de ligação AA de 
COX-2, mas impede sua orientação ideal no canal de ligação menor 
de COX-1 (Figura 34-2) (Smith e cols., 2000). Tanto os AINEts 
quanto os AINEs seletivos para COX-2 geralmente são fármacos 
hidrofóbicos, uma característica que possibilita que eles acessem o 
canal de ligação hidrofóbico de aracdonato e resulta em caracterís-
ticas farmacocinéticas partilhadas. Novamente, o ácido acetilsalicí-
lico e o paracetamol são exceções dessa regra.
Mecanismo de ação
Inibição da ciclo-oxigenase. Os principais efeitos tera-
pêuticos dos AINEs derivam da sua capacidade de inibir 
a produção de PG. A primeira enzima na via sintética 
das PG é COX, também conhecida como PG G/H sin-
tase. Essa enzima converte o AA nos intermediários 
instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção 
de prostanoides, TxA2 e de uma variedade de PG (ver 
Capítulo 33).
Existem duas formas de COX, COX-1 e COX-2. A 
COX-1, expressa de maneira constitutiva na maioria das 
células, é a fonte dominante (mas não exclusiva) de pros-
tanoides para funções de manutenção, como a citopro-
teção epitelial gástrica e hemostasia. Em contrapartida, 
COX-2, induzida por citocinas, estresse de cisalhamento 
e promotores de tumor, é a fonte mais importante de for-
mação de prostanoides na infl amação e talvez no câncer 
(ver Capítulo 33). No entanto, ambas as enzimas contri-
buem para a geração de prostanoides autorreguladores e 
homeostáticos e ambos podem contribuir para a forma-
ção de prostanoide nas síndromes de infl amação humana 
e dor (ver “Infl amação e Dor” no começo deste capítulo). 
De maneira importante, COX-1 é expresso como a iso-
forma constitutiva dominante nas células epiteliais gás-
tricas e é considerada a principal fonte de formação de 
PG citoprotetora. A inibição da COX-1 nesse local é tida 
como, em grande parte, a responsável pelos eventos gás-
tricos adversos que complicam o tratamento com os AI-
NEts, fornecendoassim a razão para o desenvolvimento 
de AINEs específi cos para a inibição da COX-2 (FitzGe-
rald e Patrono, 2001).
O ácido acetilsalicílico e os AINEs inibem as enzi-
mas COX e a produção de PG; eles não inibem as vias 
da lipo-oxigenase (LOX) no metabolismo do AA e por 
isso não suprimem a formação de LT (ver Capítulo 33). 
Os glicocorticoides suprimem a expressão induzida de 
COX-2 e portanto a produção de prostaglandinas me-
diada por COX-2. Eles também inibem a ação da PLA2, 
que libera AA a partir das membranas celulares. Tais 
efeitos contribuem para as ações anti-infl amatórias dos 
glicocorticoides (ver Capítulo 35).
Em concentrações mais elevadas, os AINEs também são 
conhecidos por reduzir a produção de radicais superóxido, indu-
zir apoptose, inibir a expressão de moléculas de adesão, diminuir a 
NO sintase, diminuir as citocinas pró-infl amatórias (p. ex., TNF-α, 
IL-1), modifi car atividade linfocítica e alterar as funções in vitro da 
membrana celular. No entanto, há opiniões diferentes sobre se qual-
quer dessas ações pode contribuir para a atividade anti-infl amatória 
dos AINEs (Vane e Botting, 1998) em concentrações atingidas du-
rante a dosagem clínica. A hipótese de que suas ações anti-infl a-
matórias nos seres humanos derivam apenas de inibição de COX 
isoladamente não foi rejeitada com base em evidências atuais.
Estudos observacionais sugerem que o paracetamol, um 
agente anti-infl amatório muito fraco na dose típica de 100 mg, está 
associado a incidência reduzida de efeitos adversos gastrintestinais 
se comparado com os AINEts. Nessa dose, o paracetamol inibe 
ambas as COX em aproximadamente 50%. A capacidade do para-
cetamol de inibir a enzima é condicionada pelo tom de peróxido do 
Figura 34-2 Base estrutural para inibição seletiva de ciclo-oxigenase-2. Os centros ativos de COX-1 e COX-2 são mostrados cristalizados 
com o inibidor não seletivo fl urbiprofeno (COX-1) (Picot e cols., 1994) e o inibidor experimental de COX-2 SC-558 (Kurumbail e cols., 
1996). O centro ativo de COX-2 é caracterizado por uma bolsa lateral maior, que pode acomodar moléculas com cadeias laterais mais 
volumosas que COX-1. (Cortesia de Dr. Vineet Sangar.)
COX-1 COX-2
Ile-434
Ile-523
His-513
Ser-530
Arg-120
Tir-385 Val-434
Val-523
Arg-513
Ser-530
Arg-120
Tir-385
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ambiente imediato (Boutud e cols., 2002). Isso pode explicar em 
parte a atividade anti-infl amatória precária do paracetamol, porque 
os locais de infl amação em geral contêm concentrações aumenta-
das de peróxidos gerados por leucócitos.
Inibição irreversível de ciclo-oxigenase pelo ácido ace-
tilsalicílico. O ácido acetilsalicílico modifi ca de maneira 
covalente a COX-1 e a COX-2, inibindo de modo irre-
versível sua atividade COX-. Isto é uma importante dis-
tinção com relação a todos os outros AINEs, porque a 
duração dos efeitos do ácido acetilsalicílico relaciona-se 
com a taxa de rotatividade das COXs em diferentes tecidos 
alvo. A duração dos efeitos dos outros AINEs que não o 
ácido acetilsalicílico, que inibem de modo competitivo 
os locais ativos das enzimas COX, relaciona-se com o 
curso temporal da eliminação do fármaco. A importância 
da rotatividade da enzima na recuperação de uma ação 
do ácido acetilsalicílico é mais notável nas plaquetas que, 
não sendo nucleadas, têm uma capacidade notavelmente 
limitada de síntese proteica. Assim, as consequências da 
inibição da COX-1 nas plaquetas (a COX-2 é expressa 
em megacariócitos e talvez em formas plaquetárias ima-
turas) persistem por toda a vida da plaqueta. A inibição 
da formação de TXA2 dependente de COX-1 nas plaque-
tas é, portanto, cumulativa com doses repetidas de ácido 
acetilsalicílico (tão baixas quanto 30 mg/dia) e levam 
8-12 dias — o tempo de rotatividade das plaquetas — 
para desaparecer completamente após o tratamento ser 
interrompido. De maneira importante, mesmo um acú-
mulo de plaquetas parcialmente recuperado — apenas 
alguns dias após a última dose de ácido acetilsalicílico 
— pode possibilitar recuperação de integridade hemos-
tática sufi ciente para alguns tipos de cirurgia eletiva que 
deva ser realizada. No entanto, uma função plaquetária 
parcial como essa também pode predispor pacientes que 
não aderem ao tratamento a eventos trombóticos.
As COXs confi guram-se de tal modo que o local ativo é al-
cançado pelo substrato AA através de um canal hidrofóbico. O ácido 
acetilsalicílico acetila a serina 529 da COX-1, localizada em situa-
ção alta no canal hidrofóbico. A interposição de um volumoso resí-
duo acetilado impede a ligação do AA com o local ativo da enzima, 
impedindo assim que ela elabore as prostaglandinas. O ácido ace-
tilsalicílico acetila uma serina homóloga na posição 516 da COX-2. 
Embora a modifi cação covalente da COX-2 pelo ácido acetilsalicí-
lico também bloqueie a atividade COX dessa isoforma, uma inte-
ressante propriedade, não compartilhada pela COX-1, é a de que a 
COX-2 acetilada sintetiza o ácido 15(R)-hidroxieicosatetraenoico 
[15(R)-HETE], que pode ser metabolizado, pelo menos in vitro, 
pela 5-LOX para dar origem à 15-epilipoxina A4, que tem potentes 
propriedades anti-infl amatórias (ver Capítulo 33). Doses repetidas 
de ácido acetilsalicílico, que de forma aguda não inibiriam comple-
tamente o TXA2 derivado da COX-1 nas plaquetas, podem exercer 
um efeito cumulativo que resulta no bloqueio completo. Isso foi 
demonstrado em ensaios randomizados com doses tão baixas como 
de 30 mg/dia. Entretanto, a maioria dos ensaios clínicos demons-
trando cardioproteção pelo ácido acetilsalicílico em doses baixas 
usou doses na faixa de 75-81 mg/dia.
A sensibilidade especial das plaquetas à inibição por essas 
doses baixas de ácido acetilsalicílico relaciona-se com a inibição 
das plaquetas em situa ção pré-sistêmica, na circulação portal, antes 
que o ácido acetilsalicílico seja desacetilado em salicilato na pri-
meira passagem através do fígado (Pederson e FitzGerald, 1984). 
Ao contrário do ácido acetilsalicílico, o ácido salicílico não tem a 
capacidade de acetilar, sendo um inibidor competitivo reversível 
e fraco da COX. Os derivados do ácido salicílico, mas não o pró-
prio ácido, estão disponíveis para uso clínico. A ausência de ace-
tilação frequentemente é usada como justifi cativa para preferir o 
trisalicilato ou salsalato em detrimento do ácido acetilsalicílico em 
pacientes pré-cirúrgicos. Altas doses de salicilato inibem a ativa-
ção do NFκB in vitro, mas a relevância dessa propriedade nas con-
centrações obtidas in vivo não é clara (Yin e cols., 1998). O ácido 
salicílico também pode inibir a expressão de COX-2 ao interferir 
na ligação do fator de transcrição da proteína β intensifi cadora de 
ligação/CCAAT ao promotor de COX-2 (Cieslik e cols., 2002). Isso 
foi observado in vitro em concentrações de ácido salicílico que são 
atingidas em seres humanos.
Inibição seletiva de ciclo-oxigenase. O uso terapêutico 
de AINEts é limitado pela sua tolerabilidade GI precária. 
Os usuários crônicos são propensos a sofrer irritação GI 
em ≤ 20% dos casos. Após a descoberta da COX-2, foi 
proposto que COX-1 constitutivamente expressa era a 
fonte predominante de PG citoprotetoras formadas pelo 
epitélio GI. Pelo fato de sua expressão ser regulada por 
citocinas e mitógenos, acreditava-se que a COX-2 era 
a fonte dominante de formação de PG em infl amação e 
câncer. Assim, os inibidores seletivos de COX-2 foram 
desenvolvidos com base na hipótese de que eles iriam 
promover efi cácia semelhante aos AINEts com melhor 
tolerabilidade GI (FitzGerald e Patrono, 2001). Seis ini-
bidores da COX-2 especifi camente projetados para esse 
propósito, os coxibes, foram inicialmente aprovados para 
uso nos EUA ou UE: celecoxibe, rofecoxibe, valdeco-
xibe e seu pró-fármaco parecoxibe, etoricoxibe e lumira-
coxibe. A maioria dos coxibes foi gravemente restringida 
em seu uso ou retirada do mercado, tendo em vista seu 
perfi lde efeitos adversos. O celecoxibe é atual mente o 
único inibidor da COX-2 licenciado para uso nos EUA.
O grau relativo de seletividade para inibição da COX-2 é 
lumiracoxibe = etoricoxibe > valdecoxibe = rofecoxibe >> cele-
coxibe (Figura 34-1). Embora houvesse diferenças em hierarquias 
relativas, dependendo se os exames fossem realizados utilizando 
enzimas recombinantemente expressas, células ou ensaios sanguí-
neos de sangue total, a maioria dos AINEts expressa seletividade 
similar para inibição das duas enzimas. Alguns compostos, con-
vencionalmente considerados AINEts — diclofenaco, meloxicam 
e nimessulida (não disponível nos EUA) — exibem uma seletivi-
dade para a COX-2 que se aproxima à do celecoxibe in vitro (Fi-
gura 34-1) (Warner e cols., 1999; FitzGerald e Patrono, 2001). Na 
verdade, o meloxicam obteve aprovação em alguns paí ses como um 
inibidor seletivo da COX-2. Assim, a seletividade para COX-2 não 
deve ser vista como uma categoria absoluta; a seletividade da iso-
forma para COX-2 (exatamente como a seletividade para recep-
tores adrenérgicos β1) é uma va riá vel contínua e discreta, como 
ilustrado na Figura 34-1.
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965Absorção, distribuição e eliminação
Absorção. A maioria dos AINEs é rapidamente absorvida após in-
gestão oral e as concentrações plasmáticas de pico geralmente são 
atingidas em 2-3 h. Todos os AINEs seletivos para COX-2 são bem 
absorvidos, mas as concentrações de pico são obtidas com lumira-
coxibe e etoricoxibe em aproximadamente 1 hora, em comparação 
a 2-4 h com outros agentes. A baixa solubilidade aquosa da maioria 
dos AINEs frequentemente é refl etida por um aumento inferior ao 
proporcional da área sob a curva (AUC) das curvas de concentração 
plasmática-tempo, devido à dissolução incompleta, quando a dose 
é aumentada. A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e às 
vezes diminuir a disponibilidade sistêmica (ou seja, fenoprofeno, 
sulindaco). Antiácidos, comumente prescritos para pacientes em 
terapia com AINEs, variavelmente atrasam, mas raramente redu-
zem a absorção. A maioria dos estudos de interação realizados com 
inibidores da bomba de prótons sugere que alterações relevantes na 
cinética dos AINEs são improváveis. Há pouca informação sobre a 
biodisponibilidade oral absoluta de muitos AINEs, como soluções 
adequadas para a administração intravenosa, frequentemente não 
estão disponíveis. Alguns compostos (p. ex., diclofenaco, nabume-
tona) sofrem primeira passagem ou a eliminação pré-sistémica. O 
paracetamol é metabolizado em pequena escala durante a absorção. 
O ácido acetilsalicílico começa a acetilar plaquetas a poucos minu-
tos de entrar na circulação pré-sistêmica.
Distribuição. A maioria dos AINEs está extensamente ligada às pro-
teí nas plasmáticas (95-99%), geralmente a albumina. A ligação às 
pro teí nas plasmáticas com fre quên cia é dependente da concentração 
(ou seja, naproxeno, ibuprofeno) e saturável em altas concentrações. 
As condições que alteram a concentração da proteína plasmática 
podem resultar em uma fração livre do fármaco com potenciais efei-
tos tóxicos. Os AINEs altamente ligados à proteína têm o potencial 
de deslocar outros fármacos, se eles competirem pelos mesmos lo-
cais de ligação. A maioria dos AINEs é amplamente distribuída por 
todo o corpo e penetra imediatamente nas articulações artríticas, 
produzindo concentrações no líquido sinovial no intervalo de me-
tade da concentração plasmática (ou seja, ibuprofeno, naproxeno, 
piroxicam). Algumas substâncias produzem concentrações seme-
lhantes do fármaco na sinóvia (ou seja, indometacina), ou mesmo 
concentrações plasmáticas superiores (ou seja, tolmetina). A maio-
ria dos AINEs atinge concentrações sufi cientes no SNC para ter um 
efeito analgésico central. O celecoxibe é par ticular mente lipofílico, 
por isso se acumula na gordura e é facilmente transportado para o 
SNC. O lumiracoxibe é mais ácido do que outros AINEs seletivos 
para COX-2, o que pode favorecer seu acúmulo em locais de in-
fl amação. Vários AINEs são comercializados em formulações para 
aplicação tópica nas articulações infl amadas ou lesionadas. No en-
tanto, o transporte direto de AINEs de aplicação tópica nos tecidos 
e articulações infl amados parece ser mínimo, e as concentrações 
detectáveis no líquido sinovial de alguns agentes (ou seja, o diclo-
fenaco) após uso tópico é primariamente atingida via absorção dér-
mica e circulação sistêmica.
Eliminação. A meia-vida plasmática varia consideravelmente entre 
os AINEs. Por exemplo, ibuprofeno, diclofenaco e paracetamol 
têm eliminação relativamente rápida (meia-vida de 1-4 h), en-
quanto o piroxicam tem uma meia-vida de aproximadamente 50 h 
em estado estacionário, que pode aumentar para até 75 h em ido-
sos. Estimativas publicadas da meia-vida dos AINEs seletivos para 
COX-2 variam (2-6 h para o lumiracoxibe, 6-12 h para o celecoxibe 
e 20-26 h para etoricoxibe). No entanto, as concentrações plasmá-
ticas de pico de lumiracoxibe em doses comercializadas excedem 
consideravelmente aquelas necessárias para inibir a COX-2, su-
gerindo uma ampliação da meia-vida farmacodinâmica. A bio-
transformação hepática e a excreção renal são as principais vias de 
eliminação da maioria dos AINEs. Alguns têm metabólitos ativos 
(p. ex., fembufeno, nabumetona, ácido meclofenâmico, sulindaco). 
As vias de eliminação frequentemente envolvem a oxidação ou hi-
droxilação (Tabe la 34-1). O paracetamol, em doses terapêuticas, é 
oxidado em pequena fração formando traços do metabólito alta-
mente reativo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Quando 
ocorre uma overdose (geralmente > 10 g de paracetamol), no en-
tanto, as principais vias metabólicas são saturadas e as concentra-
ções de NAPQI hepatotóxicas podem ser formadas (ver Capítulos 
4 e 6). Raramente, outros AINEs também podem ser complicados 
pela hepatotoxicidade (p. ex., diclofenaco, lumiracoxibe). Vários 
AINEs ou seus metabólitos são glicuronidados ou conjugados de 
outro modo. Em alguns casos, tais como os derivados do ácido 
propiônico naproxeno e cetoprofeno, os metabólitos glicuronídeos 
podem hidrolisar de volta formando o fármaco precursor ativo 
quando o metabólito não é removido efi cientemente, devido à in-
sufi ciência renal ou competição pela excreção renal com outros 
fármacos. Isso pode prolongar a eliminação dos AINEs de maneira 
signifi cativa. Os AINEs geralmente não são removidos por hemo-
diálise, devido à sua extensa ligação às pro teí nas plasmáticas; o 
ácido salicílico é uma exceção a esta regra. Em geral, os AINEs não 
são recomendados em caso de doen ça renal ou hepática avançada, 
devido a seus efeitos farmacodinâmicos adversos.
Usos terapêuticos
Todos os AINEs, incluindo os inibidores seletivos da 
COX-2, são antipiréticos, analgésicos e anti-infl ama-
tórios, com exceção do paracetamol, que é antipirético 
e analgésico mas praticamente não tem atividade anti-
infl amatória.
Infl amação. Os AINEs têm sua principal aplicação clí-
nica como agentes anti-inflamatórios no tratamento 
de distúrbios músculos esqueléticos, como artrite reu-
matoide e osteoartrose. Em geral, os AINEs fornecem 
principalmente alívio sintomático da dor e infl amação 
associada à doen ça e não são considerados FARMD. 
Uma série de AINEs está aprovada para o tratamento de 
espondilite anquilosante e gota. O uso de AINEs para ar-
tropatias leves, em conjunto com repouso e fi sioterapia, 
geralmente é efi caz. Quando os sintomas estão limitados 
à difi culdade de dormir por causa da dor ou rigidez mati-
nal signifi cativa, uma dose única de AINE administrada à 
noite pode ser sufi ciente. Os pacientes com doen ça mais 
incapacitante podem não responder de maneira adequada 
às doses terapêuticas completas de AINEs e podem exi-
gir tratamentos agressivos com agentes de segunda linha. 
Diferenças substanciais inter e intraindividuais na res-
posta clínica foram observadas.
Dor. Quandoempregados como analgésicos, esses fár-
macos costumam ser efi cazes apenas contra dores de 
baixa a moderada intensidade, como a dor de dentes. 
Embora sua efi cácia máxima seja geralmente muito 
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971menor do que a dos opioides, os AINEs não têm os efei-
tos adversos indesejáveis dos opiáceos sobre o SNC, 
incluindo depressão respiratória e potencial desenvol-
vimento de dependência física. A coadministração de 
AINEs pode reduzir a dose de opioide necessária para 
controle sufi ciente da dor e reduzir a probabilidade de 
efeitos opioides adversos. Os AINEs não alteram a per-
cepção de outras modalidades sensoriais que não a dor. 
Eles são par ticular mente efi cazes quando a infl amação 
causa sensibilização periférica e/ou central de percep-
ção da dor. Assim, a dor pós-operatória crônica ou a que 
surge da infl amação, como a dor artrítica, é bem con-
trolada pelos AINEs, ao passo que a que surge de uma 
víscera oca em geral não é aliviada. Uma exceção a isso 
é a dor menstrual. A liberação de prostaglandinas pelo 
endométrio durante a menstruação pode causar cólicas 
graves e outros sintomas de dismenorreia primária; o 
uso dos AINEs para o tratamento dessa condição obteve 
considerável sucesso (Marjoribanks e cols., 2003). Não 
é surpreendente que os inibidores seletivos da COX-2, 
como o rofecoxibe e o etoricoxibe, também sejam efi ca-
zes nessa condição. Os AINEs são comumente utiliza-
dos como terapia de primeira linha para tratar ataques 
de enxaqueca e podem ser combinados com fármacos 
de segunda linha, como os triptanos (p. ex., uma com-
binação de dose fi xa de naproxeno e sumatriptano), ou 
com antieméticos para auxiliar no alívio das náuseas 
associadas. Os AINEs não possuem efi cácia na dor neu-
ropática.
Febre. O tratamento antipirético é reservado aos pacien-
tes nos quais a febre em si pode ser prejudicial e para 
aqueles que apresentam alívio considerável quando a 
febre é reduzida. Pouco se sabe sobre a relação entre a 
febre e a aceleração de processos infl amatórios ou imu-
nes; pode às vezes ser um mecanismo fi siológico prote-
tor. O curso da doen ça do paciente pode ser obscurecido 
pelo alívio dos sintomas e a redução da febre pelo uso 
de fármacos antipiréticos. Os AINEs reduzem a febre na 
maioria das situações, mas não a variação circadiana da 
temperatura ou o aumento da resposta ao exercício ou 
aumento da temperatura ambiente. A análise compara-
tiva do impacto dos AINEts ou dos inibidores seletivos 
da COX-2 sugere que a última é a fonte predominante 
de prostaglandinas que medeiam o aumento da tempera-
tura evocado pela administração de lipopolissacarídeo 
(LPS) bacteriano (McAdam e cols., 1999), fato consis-
tente com a efi cácia clínica antipirética de ambas as sub-
classes de AINEs. Parece lógico selecionar um AINE 
com início rápido para o tratamento da febre associada a 
doen ça menor em adultos.
Sistema circulatório fetal. As PG não foram implicadas 
na manutenção da desobstrução do canal arterial e a in-
dometacina, ibuprofeno e outros AINEs foram utilizados 
em neonatos para fechar o canal impropriamente patente. 
Em contrapartida, a infusão de PGE2 mantém a patência 
do ducto após o nascimento. Tanto a COX-1 quanto a 
COX-2 parecem participar da manutenção da patência 
do canal arterial em fetos ovinos (Clyman e cols., 1999), 
ao passo que em camundongos a COX-2 parece desem-
penhar o papel predominante (Loftin e cols., 2002). Não 
se sabe qual isoforma ou quais isoformas estão envolvi-
das na manutenção da patência do canal arterial fetal in 
utero em seres humanos.
Em camundongos, as PGE2 mantêm um baixo tônus da célula 
do músculo liso ductal através do receptor acoplado a Gs EP4 que 
aumenta o AMP cíclico intracelular. No fi nal do perío do gestacio-
nal, a expressão pulmonar de uma enzima que elimina PG2 da cor-
rente sanguínea, PG 15-OH-desidrogenase (PGDH), é rapidamente 
suprarregulada (Coggins e cols., 2002). Ao nascimento, as concen-
trações sanguíneas de PGE2 são drasticamente reduzidas por PGDH 
pulmonar e por exposição adicional de PGE2 circulante a essa en-
zima com aumento do fl uxo sanguíneo pulmonar. Devido à redu-
zida sinalização de EP4, as concentrações intracelulares de AMP 
cíclico na queda do canal arterial, e efeitos vasodilatadores são su-
perados pelos sinais vasoconstritores, que iniciam a remodelação. 
No entanto, surpreendentemente, existe pouca informação sobre a 
fi siologia humana ductal e um papel para PGDH ainda precisa ser 
estabelecido em seres humanos.
Cardioproteção. A ingestão de ácido acetilsalicílico 
prolonga o tempo de sangramento. Por exemplo, uma 
dose única de 325 mg de ácido acetilsalicílico quase 
duplica o tempo de sangramento médio de pessoas nor-
mais para 4-7 dias. Esse efeito é causado por acetilação 
irreversível da COX plaquetária e consequente inibi-
ção da função plaquetária até que números sufi cientes 
de novas plaquetas não modifi cadas sejam liberados de 
megacariócitos. É a supressão permanente e completa 
da formação de plaquetas TxA2 que é considerada a 
base do efeito cardioprotetor do ácido acetilsalicílico. 
O ácido acetilsalicílico reduz o risco de eventos vas-
culares graves em pacientes de alto risco (p. ex., aque-
les com infarto do miocárdio anterior) em 20-25%. A 
baixa dose (< 100 mg/dia) de ácido acetilsalicílico é 
relativamente (mas não exclusivamente) seletiva para a 
COX-1, é tão efi caz quanto doses mais elevadas (p. ex., 
325 mg/dia), mas está associado a menor risco de even-
tos GI adversos.
No entanto, a dose baixa de ácido acetilsalicílico 
não é isenta de riscos. Experimentos controlados por 
placebo mostram que o ácido acetilsalicílico aumenta a 
incidência de hemorragias gastrintestinais graves, refl e-
tindo a supressão não apenas de tromboxano plaquetá-
rio, mas também a redução de PGE2 e PGI2. Ela também 
aumenta a incidência de hemorragias intracranianas. 
Embora o benefício do ácido acetilsalicílico supere 
esses riscos no caso da prevenção secundária de doen ça 
cardiovascular, a questão é muito mais diversifi cada em 
pacientes que nunca tiveram um evento aterotrombótico 
grave (prevenção primária); aqui, a prevenção do infarto 
do miocárdio pelo ácido acetilsalicílico é numericamente 
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equilibrada pelos sangramentos GI graves que ele preci-
pita (Patrono e cols., 2005).
Dada a sua meia-vida relativamente curta e inibição rever-
sível da COX, a maioria dos outros AINEts não é considerada 
cardioprotetora, uma visão apoiada pela maioria das análises epi-
demiológicas (García Rodríguez e cols., 2004). Os dados sugerem 
que a cardioproteção é perdida quando se combina baixa dose de 
ácido acetilsalicílico com ibuprofeno. Uma exceção em alguns in di-
ví duos pode ser o naproxeno. Embora haja considerável variação de 
pessoa para pessoa, um pequeno estudo sugere que se pode prever a 
inibição de plaquetas em todo o intervalo entre as doses em algumas 
pessoas sob tratamento com naproxeno, mas não em todas (Capone 
e cols., 2005). As evidências epidemiológicas de cardioproteção 
são menos impressionantes; sugerem uma redução de aproximada-
mente 10% no infarto do miocárdio, em comparação com 20-25% 
com dose baixa de ácido acetilsalicílico (Antithrombotic Trialists’ 
Colaboration, 2002). Isso se ajusta à heterogeneidade de resposta 
ao naproxeno.A confi ança em bases de dados de prescrição pode 
ter limitado a capacidade desse método de abordar a questão com 
precisão. No experimento Alzheimer’s Disease Anti-infl ammatory 
Prevention Trial (ADAPT Research Group, 2008), o naproxeno foi 
associado a uma maior taxa de eventos car día cos do que o celeco-
xibe. Assim, o naproxeno não deve ser utilizado como substituto 
do ácido acetilsalicílico para cardioproteção. Os AINEs seletivos 
para COX-2 são desprovidos de atividade antiplaquetária, pois as 
plaquetas maduras não expressam COX-2.
Outros usos clínicos
Mastocitose sistêmica. A mastocitose sistêmica é uma condição em 
que há mastócitos em excesso na medula óssea, nos sistemas re-
ticuloendotelial e gastrintestinal, nos ossos e na pele. Verifi cou-se 
que a PGD2, liberada dos mastócitos em grandes quantidades, é o 
principal mediador dos graves episódios de rubor, vasodilatação e 
hipotensão que ocorrem em pacientes com mastocitose sistêmica; 
esse efeito da PGD2 é resistente aos anti-histamínicos. O acréscimo 
de ácido acetilsalicílico ou de cetoprofeno traz alívio (Worobec, 
2000). Entretanto, o ácido acetilsalicílico e os AINEts podem causar 
desgranulação dos mastócitos, de modo que o bloqueio com antago-
nistas dos receptores H1 e H2 de histamina deve ser feito antes que a 
administração dos AINEs seja iniciada.
Tolerabilidade à niacina. Grandes doses de niacina (ácido nicotínico) 
reduzem de maneira efi caz os níveis séricos de colesterol, reduzem 
a lipoproteína de baixa densidade e elevam a lipoproteína de alta 
densidade (ver Capítulo 31). No entanto, a niacina é mal tolerada 
pois induz rubor facial intenso. Esse rubor é amplamente mediado 
pela liberação de PGD2 da pele, que pode ser inibido pelo trata-
mento com ácido acetilsalicílico (Jungnickel e cols., 1997), e seria 
suscetível à inibição da síntese de PGD, ou ao antagonismo de seu 
receptor DP1.
Síndrome de Bartter. A síndrome de Bartter inclui uma série de dis-
túrbios raros (fre quên cia ≤ 1/100.000 pessoas) que se caracterizam 
por alcalose metabólica hipopotassêmica e hipoclorêmica com 
pressão arterial normal e hiperplasia do aparelho justaglomerular. 
Fadiga, fraqueza muscular, diarreia e desidratação são os princi-
pais sintomas. Variantes distintas são causadas por mutações em 
um cotransportador de Na+- K+-2Cl–, um canal apical de K+ regu-
lado por ATP, um canal basolateral de Cl–, uma proteína (bartina) 
envolvida no trânsito de cotransportadores e um receptor extrace-
lular sensível ao cálcio. Há indução da COX-2 renal e a biossín-
tese de PGE2 está aumentada. O tratamento com indometacina, 
combinado com a reposição de potássio e espironolactona, asso-
cia-se à melhora dos distúrbios bioquímicos e dos sintomas. Os 
inibidores seletivos da COX-2 também já foram usados (Guay-
Woodford, 1998).
Quimioprevenção do câncer. A quimioprevenção do câncer é uma 
área em que o possível uso de ácido acetilsalicílico e/ou AINEs está 
sob investigação ativa. Estudos epidemiológicos sugerem que o uso 
frequente de ácido acetilsalicílico associa-se a um decréscimo de 
50% no risco de câncer de cólon (Kune e cols., 2007). Observações 
semelhantes foram feitas com relação a outros cânceres (Harris e 
cols., 2005). Os AINEs já foram usados em pacientes com polipose 
adenomatosa familiar (PAF), distúrbio que se caracteriza por múl-
tiplos pólipos adenomatosos de cólon que se desenvolvem durante 
a adolescência e pela inevitável ocorrência de câncer de cólon por 
volta dos 60 anos de idade.
Estudos realizados com um pequeno número de pacientes 
durante curtos perío dos de acompanhamento mostraram um de-
créscimo na carga de pólipos com o uso de sulindaco, celecoxibe 
ou rofecoxibe (Steinbach e cols., Cruz-Correa e cols., 2002; Hallak 
e cols., 2003). O celecoxibe é aprovado na PAF como um adjuvante 
à vigilância endoscópica e à cirurgia, com base na superioridade 
demonstrada na prevenção/regressão dos pólipos em um ensaio 
de curto prazo controlado com placebo. Entretanto, mais recente-
mente, o Adenoma Prevention with Celecoxile (APC) revelou uma 
redução signifi cativa da incidência de pólipos adenomatosos em 
pacientes com história de adenomas colorretais com altas doses 
de celecoxibe (200 mg 2 vezes/dia e 400 mg 2 vezes/dia versus 
placebo) (Bertagnolli e cols., 2009). O experimento foi prematu-
ramente interrompido devido a um aumento de 2,5 vezes no risco 
cardiovascular em pacientes que tomaram 200 mg de celecoxibe 
2 vezes/dia e um aumento de 3,4 vezes nesse risco nos pacien-
tes que tomaram 400 mg 2 vezes/dia (Solomon e cols., 2005). De 
maneira semelhante, o experimento Prevention of Colorectal Spo-
radic Adenomatous Polyps (PreSAP) encontrou uma redução de 
pólipos em uma única dose diária de 400 mg de celecoxibe (Arber 
e cols., 2006), que foi compensada por um aumento do risco car-
diovascular (Solomon e cols., 2006). Finalmente, o experimento 
APPROVe de 25 mg de rofecoxibe apresentou uma redução na 
incidência de pólipos adenomatosos (Baron e cols., 2006) e um 
aumento de eventos adversos cardiovasculares (Bresalier e cols., 
2005; Baron e cols., 2008) que levou à interrupção do experimento 
e a retirada do rofexocibe do mercado. Não há evidências contro-
ladas que determinem se os inibidores seletivos de COX-2 diferem 
dos AINEts não seletivos para COX-2 ou do ácido acetilsalicílico 
na magnitude da redução dos pólipos colorretais adenomatosos 
em pacientes com PAF. Do mesmo modo, ignora-se até mesmo se 
essa redução traz algum benefício clínico. O aumento da expres-
são da COX-2 já foi descrito em múltiplos tumores epiteliais e em 
alguns casos o grau da expressão relaciona-se com o prognóstico. 
A supressão ou a inibição da COX-2 inibe espetacularmente a for-
mação de pólipos em modelos genéticos de polipose do cólon em 
camundongos. Embora os fenótipos desses modelos não reprodu-
zam completamente a doen ça humana, a supressão da COX-1 tem 
um efeito similar. As especulações sobre como as duas COX po-
deriam interagir na tumorigênese incluem a possibilidade de que 
os produtos da COX-1 pudessem induzir a expressão de COX-2. 
Entretanto, a natureza dessa interação é pouco compreendida, tal 
como suas possíveis consequências na terapêutica.
Doen ça de Alzheimer. Estudos observacionais sugeriram que o uso de 
AINEs, em particular o ibuprofeno, está associado a um risco mais 
baixo de desenvolvimento de doen ça de Alzheimer. Entretanto, 
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973estudos prospectivos mais recentes, incluindo um experimento clí-
nico controlado, randomizado, que compara celecoxibe, naproxeno 
e placebo (ADAPT Research Group, 2008), não encontrou redução 
signifi cativa de demência de Alzheimer com o uso de AINEs.
Efeitos adversos do tratamento com AINEs
Os eventos adversos que comumente complicam o tra-
tamento com ácido acetilsalicílico e AINEs estão des-
critos no Quadro 34-2. A idade em geral se correlaciona 
a uma probabilidade maior de desenvolver reações ad-
versas sérias aos AINEs, e em pacientes idosos é neces-
sário o cuidado de instituir uma menor dose inicial. Os 
AINEs são rotulados com uma tarja preta de adverência 
(“black for warning”) relacionada aos riscos cardiovas-
culares e são especifi camente contraindicados após ci-
rurgia de revascularização da artéria coronária.
Gastrintestinais. Os sintomas mais comuns associados a 
esses fármacos são gastrintestinais, incluindo anorexia, 
náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarreia, podendo 
estar relacionados com a indução de úlceras gástricas 
ou intestinais, que, segundo estimativas, ocorrem em 
15-30% dos usuários regulares. As ulcerações podem va-
riar desde pequenas erosões superfi ciais até perfurações 
de toda a espessura da muscular da mucosa. As úlceras 
podem ser únicas ou múltiplas e as ulcerações podem ser 
complicadas ou não por sangramento, perfuração ou obs-
trução. A perda de sangue pode ser gradual, ocasionando 
anemia com o tempo, ou aguda e fatal. O risco é aindamaior nos infectados por Helicobacter pylori, quando 
há consumo excessivo de álcool ou na presença de ou-
tros fatores de risco para lesão de mucosa, incluindo o 
uso concomitante de glicocorticoides. Embora exista a 
percepção de que os AINEts variam consideravelmente 
em sua tendência para causar tais erosões e úlceras, tal 
percepção tem como base análises globais de vários estu-
dos heterogêneos e pequenos, frequentemente realizadas 
com doses únicas de um único AINEt.
Ainda não foram feitos estudos comparativos em larga es-
cala com AINEts e não há informações confi áveis com as quais se 
possa comparar a probabilidade de ulceração GI com doses anti-in-
fl amatórias de ácido acetilsalicílico versus AINEts. Assim, a maior 
parte da informação decorre do uso de marcadores substitutos ou 
de conjuntos de dados epidemiológicos e sugere que o risco rela-
tivo de eventos gastrintestinais adversos sérios é cerca de três vezes 
maior em usuários de AINEts, em comparação com os não usuá-
rios. Estudos epidemiológicos sugerem que a combinação de ácido 
acetilsalicílico em doses baixas (para cardioproteção) com outros 
AINEs aumenta de forma sinérgica a probabilidade de eventos gas-
trintestinais adversos (ver “Interações medicamentosas”). De ma-
neira semelhante, descobriu-se que a combinação de vários AINEts 
e alta dose de um único AINE (incluindo dose inadequadamente 
alta em idosos) eleva o risco de complicações por úlceras em 7 e 
9 vezes, respectivamente. A idade superior a 70 anos, isoladamente, 
aumenta a probabilidade de complicações em quase 6 vezes. O risco 
de complicações por úlcera é aumentado em pacientes com úlceras 
Quadro 34-2
Efeitos colaterais comuns frequentes dos AINEs
SISTEMA MANIFESTAÇÕES
GI Dor abdominal
Náuseas
Diarreia
Anorexia
Erosão/úlceras gástricasa
Anemiaa
Hemorragia GIa
Perfuração/obstruçãoa
Plaquetas Inibição da ativação plaquetáriaa
Propensão a equimosesa
Maior risco de hemorragiasa
Renal Retenção de sal e água
Cardiovascular Edema, piora da função renal em 
pacientes renais/car día cos ou 
cirróticos
Menor eficácia dos medicamentos 
anti-hipertensivos
Menor eficácia dos diuréticos
Redução da excreção de uratos 
(especialmente com ácido 
acetilsalicílico)
Hiperpotassemia
Fechamento do canal arterial
Infarto do miocárdiob
AVCb
Tromboseb
SNC Cefaleia
Vertigem
Tonturas
Confusão
Hiperventilação (salicilatos)
Útero Prolongamento da gestação
Inibição da parturição
Hipersensibilidade Rinite vasomotora
Edema angioneurótico
Asma
Urticária
Rubor
Hipotensão
Choque
aEfeitos colaterais foram reduzidos com AINEs seletivos para COX-2. 
bCom exceção de baixa dose de ácido acetilsalicílico.
anteriores não complicadas (6 vezes) ou complicadas (13 vezes) 
ou tratamento medicamentoso concomitante incluindo varfarina 
(12 vezes), glicocorticoides (4 vezes) ou inibidores seletivos de re-
captação da serotonina (ISRS; 3 vezes) (Gabriel e cols., 1991; Dal-
ton e cols., 2003; García Rodriguez e Barreales Tolosa, 2007).
Os AINEs seletivos para COX-2 foram originalmente conce-
bidos para uma indicação de nicho, para melhorar a segurança do 
tratamento para pacientes que apresentam alto risco de complicações 
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GI e requerem tratamento crônico com AINEts — uma população 
de menos de 5% de usuários de AINEts (Dai e cols., 2005). Con-
tudo, o comportamento relativo à prescrição mudou ao longo do 
tempo, e mais de 33% dos pacientes considerados de risco mais 
baixo para eventos GI receberam um inibidor de COX-2 em 2002. 
Paradoxalmente, a incidência de eventos adversos GI vinha caindo 
drasticamente na população antes da introdução dos coxibes — que 
foram desenvolvidos para reduzir o risco de complicações GI gra-
ves, talvez refl etindo o abandono do uso de altas doses de ácido 
acetilsalicílico como uma estratégia medicamentosa anti-infl amató-
ria. Todos os inibidores seletivos da COX-2 são menos propensos a 
induzir úlceras gástricas endoscopicamente vi sualizadas do que as 
doses igualmente efi cazes de AINEts (Deeks e cols., 2002). Uma 
discussão mais detalhada sobre este tema pode ser encontrada na 
edição anterior deste livro.
A lesão gástrica por AINEs pode ser evocada por pelo 
menos dois mecanismos distintos (ver Capítulo 33). A inibição da 
COX-1 nas células epiteliais gástricas reduz as prostaglandinas cito-
protetoras da mucosa, especialmente a PGI2 e a PGE2, eicosanoides 
que inibem a secreção de ácido pelo estômago, intensifi cam o fl uxo 
sanguíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor 
no intestino. A inibição da síntese de PGI2 e PGE2 pode tornar o es-
tômago mais suscetível a lesão e ocorrer com a administração oral, 
parenteral ou transdérmica de ácido acetilsalicílico ou AINEs. Há 
alguma evidência de que a COX-2 também contribui para a forma-
ção constitutiva dessas prostaglandinas no epitélio gástrico humano; 
produtos da COX-2 certamente contribuem para o fechamento de 
úlceras em roedores (Mizuno e cols., 1997). Isso pode refl etir em 
parte um comprometimento da angiogênese pelos inibidores (Jones 
e cols., 1999). De fato, a inibição ou a supressão concomitante de 
COX-1 e COX-2 parece necessária para reproduzir a gastropatia 
induzida por AINE em camundongos e há algumas evidências de 
doen ça gástrica na vigência de supressão ou inibição prolongada 
apenas da COX-2 (Sigthorsson e cols., 2002). Outro mecanismo 
pelo qual os AINEs ou o ácido acetilsalicílico podem causar ulce-
ração é a irritação local pelo contato entre o fármaco administrado 
por via oral e a mucosa gástrica. A irritação local permite a difusão 
retrógrada do ácido para o interior da mucosa e induz lesão tecidual. 
Entretanto, a incidência de eventos GI adversos não é signifi cativa-
mente reduzida por formulações que reduzem o contato do fármaco 
com a mucosa gástrica, como o revestimento entérico ou as soluções 
eferentes, sugerindo que a contribuição de irritação direta ao risco 
global é menor. Também é possível que a maior geração de produtos 
da LOX (p. ex., os LT) contribua para a ulcerogênese em pacientes 
tratados com AINEs.
A coadministração do análogo de PGE1, misoprostol, ou de 
inibidores da bomba de prótons (PPI), pode ser benéfi ca na preven-
ção da ulceração gástrica e duodenal (Roston e cols., 2002). Vários 
pesquisadores adicionaram grupamentos doadores de óxido nítrico 
às moléculas dos AINEs e do ácido acetilsalicílico, na esperança de 
reduzir a incidência de efeitos adversos. O benefício pode estar em 
abolir a inibição da angiogênese pelos AINEts durante a cura das úl-
ceras, como observado em roedores (Ma e cols., 2002). Entretanto, 
o benefício clínico dessa estratégia ainda não foi determinado. Simi-
larmente, os LTs podem acumular-se durante a inibição da COX, ha-
vendo alguma evidência em roedores de que a inibição combinada 
da lipo-oxigenase (LOX) e da COX pode ser uma estratégia útil.
Cardiovascular. AINEs seletivos para COX-2 foram 
desenvolvidos para melhorar a segurança GI do trata-
mento anti-infl amatório em pacientes com risco elevado 
de complicações GI. Entretanto, experimentos placebo-
controlados com três compostos estruturalmente distin-
tos — celecoxibe, valdecoxibe (fabricação suspensa) e 
rofecoxibe (fabricação suspensa) — revelaram um au-
mento na incidência de infarto do miocárdio, acidente 
vascular encefálico e trombose (Bresalier e cols., 2005; 
Nussmeier e cols., 2005; Solomon e cols., 2006). Pa-
rece que o risco também se estende àqueles AINEs mais 
antigos, que são bastante seletivos para COX-2, como 
diclofenaco, meloxicam e nimessulida (Grosser e cols., 
2006). Os órgãos reguladores dos EUA, Europa e Aus-
trália concluíram que os AINEs têm o potencial de au-
mentar o risco de ataque car día co e de acidente vascular 
encefálico.
O prejuízo cardiovascular é plausivelmente explicado pela 
depressão de prostanoides dependentes de COX-2 formada na vas-
culatura e nos rins (Grosser e cols., 2006). A PGI2 vascular limita 
o efeito dos estímulosprotrombóticos e aterogênicos, e a PGI2 e 
PGE2 formadas por COX-2 contribuem para a homeostase da pres-
são arterial (ver Capítulo 33). A supressão genética do receptor de 
PGI2, IP, em camundongos, aumenta a resposta trombótica à lesão 
endotelial, acelera a aterogênese experimental, aumenta a prolife-
ração vascular e é adicional aos efeitos dos estímulos hipertensivos 
(Cheng e cols., Egan e cols., 2004; Kobayashi e cols., 2004; Cheng 
e cols., 2006). A supressão genética ou inibição de COX-2 acelera a 
resposta aos estímulos trombóticos e eleva a pressão arterial. Juntos, 
seria de se esperar que esses mecanismos alterassem o risco car-
diovascular dos seres humanos, pois a inibição de COX-2 em seres 
humanos deprime a síntese de PGI2 (Catella-Lawson e cols., 1999; 
McAdam e cols., 1999). Na verdade, uma mutação humana de IP, 
que prejudica sua sinalização, está associada a aumento do risco 
cardiovascular (Arehart e cols., 2008).
Os pacientes sob maior risco de doen ça cardiovascular ou 
trombose provavelmente estão par ticular mente propensos a even-
tos cardiovasculares adversos enquanto estão sob tratamento com 
esses agentes. Isso inclui pacientes com artrite reumatoide, pois o 
risco relativo de infarto do miocárdio é aumentado nesses pacientes 
se comparado a pacientes com osteoartrite ou sem artrite. O risco 
parece ser condicionado por fatores que infl uenciam a exposição 
ao fármaco, como dose, meia-vida, grau de seletividade, potência 
e duração do tratamento. Assim, a menor dose possível deve ser 
prescrita pelo menor perío do possível. Os AINEs com seletividade 
para COX-2 devem ser reservados para pacientes com alto risco de 
complicações gastrintestinais.
Pressão arterial, eventos adversos renais e renovascula-
res. Os AINEts e os inibidores da COX-2 associaram-se 
a eventos adversos renais e renovasculares. Os AINEs 
têm pouco efeito sobre a função renal ou sobre a pressão 
arterial em seres humanos normais. Entretanto, na vigên-
cia de insufi ciência car día ca congestiva, cirrose hepática, 
doen ça renal crônica, hipovolemia e outros estados de 
ativação dos sistemas simpaticoadrenal e renina-angio-
tensina, a formação de prostaglandinas torna-se crucial, 
tanto em sistemas-modelo quanto em seres humanos. 
Os AINEs associam-se à abolição da inibição induzida 
por prostaglandinas na reabsorção de Cl– e na ação do 
hormônio antidiurético, ocasionando retenção de sal e 
de água. 
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975Experimentos em camundongos que atribuem a geração de 
prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) à COX-2 levanta-
ram a possibilidade de que a incidência de complicações hipertensi-
vas (seja seu aparecimento, seja a piora do seu controle) induzidas 
pelos AINEs em pacientes pode correlacionar-se com o grau de ini-
bição da COX-2 no rim e com a seletividade com que essa inibição 
é obtida (Qi e cols., 2002). As supressões dos receptores de PGI2 e 
de PGE2 elevam a pressão arterial em camundongos, integrando 
mecanicamente a hipertensão com uma predisposição à trombose. 
Embora essa hipótese nunca tenha sido abordada diretamente, es-
tudos epidemiológicos sugerem que as complicações hipertensivas 
ocorrem mais comumente em pacientes tratados com coxibes que 
nos tratados com AINEts.
Os AINEs promovem a reabsorção de K+ em consequência da 
disponibilidade reduzida de Na+ nas porções distais dos túbulos e da 
supressão da secreção de renina induzida pelas prostaglandinas. O 
último efeito pode ser responsável em parte pela utilidade dos AINEs 
no tratamento da síndrome de Bartter (ver “Síndrome de Bartter”).
Nefropatia por analgésicos. A nefropatia por analgésicos 
é um estado de insufi ciência renal lentamente progres-
siva, redução da capacidade de concentração do túbulo 
renal e piúria estéril. Os fatores de risco são o uso crônico 
de altas doses de combinação de AINEs e infecções fre-
quentes do trato urinário. Se a nefropatia é reconhecida 
precocemente, a interrupção dos AINEs permite a recu-
peração da função renal.
Gravidez e lactação. Nas horas que antecedem o parto, há 
indução da expressão de COX-2 no miométrio e os níveis 
de prostaglandina E2 e F2α no miométrio aumentam nota-
velmente durante o trabalho de parto (Slater e cols., 2002). 
O prolongamento da gestação pelos AINEs foi demonstrado 
em sistemas-modelo e em seres humanos. Alguns AINEs, 
em particular a indometacina, têm sido usados fora de suas 
indicações formais para interromper o trabalho de parto 
prematuro. Entretanto, esse uso associa-se ao fechamento 
do canal arterial e ao comprometimento da circulação fetal 
in utero, par ticular mente em fetos com mais de 32 semanas 
de gestação. Os inibidores seletivos da COX-2 já foram 
usados como agentes tocolíticos; tal uso associou-se a es-
tenose do canal arterial e oligoidrâmnio. Por fi m, o uso 
dos AINEs e de ácido acetilsalicílico no fi nal da gestação 
pode aumentar o risco de hemorragia pós-parto. Portanto 
a gestação, em especial quando próxima ao termo, é uma 
contraindicação relativa ao uso de todos os AINEs. Além 
disso, seu emprego nessa situa ção deve ser feito tendo em 
mente os potenciais riscos para o feto, mesmo em casos de 
trabalho prematuro, e especialmente nos casos de hiperten-
são induzida pela gestação (Duley e cols., 2004).
Hipersensibilidade. Certos in di ví duos exibem hipersen-
sibilidade ao ácido acetilsalicílico e aos AINEs, manifes-
tada por sintomas que variam desde rinite vasomotora, 
urticária generalizada e asma brônquica até edema de 
laringe, broncoconstrição, rubor, hipotensão e choque. 
A intolerância ao ácido acetilsalicílico é uma contraindi-
cação ao tratamento com qualquer outro AINE porque a 
sensibilidade cruzada pode provocar uma reação poten-
cialmente fatal, lembrando um choque anafi lático. Ape-
sar da semelhança com a anafi laxia, tal reação não parece 
ser de natureza imunológica.
Embora menos comum em crianças, essa sensibilidade cru-
zada pode ocorrer em 10-25% dos pacientes com asma, pólipos 
nasais ou urticária crônica e em 1% dos in di ví duos aparentemente 
saudáveis, sendo provocada mesmo por doses baixas (< 80 mg) de 
ácido acetilsalicílico e aparentemente envolve a inibição da COX. 
A sensibilidade cruzada se estende aos outros salicilatos com estru-
tura diferente daquela dos AINEs e raramente ao paracetamol (ver 
“Efeitos Adversos” na seção “Paracetamol”). O tratamento da hi-
persensibilidade ao ácido acetilsalicílico é semelhante ao de outras 
reações graves de hipersensibilidade, com suporte da função dos 
órgãos vitais e administração de epinefrina. A hipersensibilidade 
ao ácido acetilsalicílico associa-se a um aumento da biossíntese de 
LT, talvez refl etindo o desvio de AA para o metabolismo da LOX. 
De fato, resultados obtidos em um pequeno número de pacientes 
sugerem que o bloqueio da 5-LOX com o fármaco zileutona ou o 
uso fora das indicações da bula de antagonistas dos receptores de 
leucotrienos podem melhorar os sintomas e os sinais de intolerância 
ao ácido acetilsalicílico, ainda que incompletamente.
Resistência ao ácido acetilsalicílico. Todas as formas de 
insucesso terapêutico com o ácido acetilsalicílico foram 
coletivamente denominadas resistência ao ácido acetil-
salicílico. Embora tenha atraído muita atenção, há pouca 
informação a respeito de uma resistência específi ca e es-
tável ao ácido acetilsalicílico, ou dos mecanismos exa-
tos que poderiam ocasionar essa “resistência”. Já foram 
descritas variantes genéticas da COX-1 que se cossegre-
gam com a resistência, mas sua relação com a evolução 
clínica não é clara.
Síndrome de Reye. Devido à possível associação à sín-
drome de Reye, o ácido acetilsalicílico e outros salici-
latos são contraindicados em crianças e adultos jovens 
com menos de 20 anos de idade com febre associada à 
doen ça viral. A síndrome de Reye, uma doen ça grave e 
muitas vezes fatal, é caracterizada pelo início agudo de 
encefalopatia, disfunção hepáticae infi ltração de gordura 
no fígado e em outras vísceras (Glasgow e Middleton, 
2001). A etiologia e fi siopatologia não estão claras, nem 
está claro se existe uma relação causal entre o acido ace-
tilsalicílico e a síndrome de Reye (Schror, 2007). No en-
tanto, a evidência epidemiológica de que uma associação 
entre o uso de ácido acetilsalicílico e a síndrome de Reye 
parecia tão sufi cientemente convincente que a rotulagem 
do ácido acetilsalicílico e de medicamentos que o contêm 
indicasse a síndrome de Reye como um risco em crianças 
foi exigida pela primeira vez em 1986 e estendeu-se para 
o subsalicilato de bismuto em 2004. Desde então, o uso 
de ácido acetilsalicílico em crianças diminuiu drastica-
mente e a síndrome de Reye quase desapareceu. O pa-
racetamol não tem sido implicado na síndrome de Reye 
e é o fármaco de escolha para antipirexia em crianças, 
adolescentes e adultos jovens.
976
SEÇÃO IV
IN
FLAM
AÇÃO, IM
U
N
OM
ODU
LAÇÃO E H
EM
ATOPOIESE
Uso concomitante de AINEs e ácido acetilsalicílico em 
baixas doses. Muitos pacientes combinam os AINEts ou 
os inibidores da COX-2 com baixas doses “cardioprote-
toras” de ácido acetilsalicílico. Estudos epidemiológicos 
sugerem que esse tratamento combinado aumenta signifi -
cativamente a probabilidade de eventos adversos gastrin-
testinais em comparação com o uso isolado de qualquer 
classe de AINEs.
A ocupação prévia do local ativo da COX-1 plaquetária 
pelo comumente consumido AINEt ibuprofeno impede o acesso 
do ácido acetilsalicílico à seu alvo Ser 529 e impede a inibição 
irreversível da função plaquetária (Catella-Lawson e cols., 2001). 
Estudos epidemiológicos resultaram em dados confl itantes sobre 
o impacto adverso desse fato sobre a evolução clínica, mas esses 
estudos em geral fi cam prejudicados porque usam bancos de dados 
de prescrições para examinar uma interação entre 2 grupos de fár-
macos comumente obtidos sem prescrição. Evidências a favor dessa 
interação foram observadas pela comparação de pacientes tratados 
com ibuprofeno com e sem ácido acetilsalicílico em dois estudos 
de evolução com coxibe (CLASS e TARGET), mas os ensaios não 
tinham poder estatístico para abordar de forma defi nitiva essa ques-
tão. Teoricamente, não deveria ocorrer tal interação com os inibido-
res seletivos da COX-2, porque as plaquetas humanas maduras não 
têm COX-2. Entretanto, a vantagem de segurança GI dos AINEs 
seletivos para COX-2 é perdida quando eles são combinados com 
dose baixa de ácido acetilsalicílico.
Interações medicamentosas
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina 
(ECA) agem, pelo menos em parte, evitando a degra-
dação das cininas que estimulam a produção de prosta-
glandinas. Assim, é lógico que os AINEs possam atenuar 
a efi cácia dos inibidores da ECA ao bloquear a produ-
ção de prostaglandinas vasodilatadoras e natriuréticas. 
Devido à hiperpotassemia, a combinação de AINEs e 
inibidores da ECA também pode provocar bradicardia 
notável que resulte em síncope, especialmente em idosos 
e pacientes com hipertensão, diabetes melito ou doen ça 
car día ca isquêmica. Os corticosteroides e os ISRSs 
podem aumentar a fre quên cia ou a gravidade das com-
plicações GI quando combinados com AINEs. Os AINEs 
podem aumentar o risco de sangramento em pacientes 
que usam varfarina, porque quase todos os AINEts supri-
mem a função plaquetária normal temporariamente du-
rante o intervalo entre doses e porque os AINEs também 
aumentam os níveis de varfarina interferindo em seu me-
tabolismo; assim, a administração concomitante deve ser 
evitada. Muitos AINEs são altamente ligados às pro teí-
nas plasmáticas e assim podem deslocar outros fármacos 
dos seus locais de ligação. Tais interações podem ocorrer 
em pacientes que recebem salicilatos ou outros AINEs 
juntamente com varfarina, hipoglicemiantes do grupo 
da sulfonilureia ou metotrexato; as doses de tais agentes 
podem necessitar de ajuste para prevenir a toxicidade. 
Os pacientes sob tratamento com lítio devem ser moni-
torados porque determinados AINEs (p. ex., piroxicam) 
podem reduzir a excreção renal desse fármaco e levar a 
toxicidade, enquanto outros podem reduzir os níveis de 
lítio (p. ex., sulindaco).
Indicações e problemas pediátricos 
e geriátricos
Usos terapêuticos em crianças. As indicações terapêu-
ticas para uso de AINEs em crianças incluem febre, dor 
branda, dor pós-operatória e transtornos infl amatórios, 
como artrite juvenil e doen ça de Kawasaki. A infl amação 
associada a fi brose cística surgiu como indicação poten-
cial para uso pediátrico de AINE (Konstan e cols., 1995); 
entretanto, preocupações com relação aos efeitos adver-
sos GI limitaram o uso de AINEs para essa indicação. 
A escolha de fármacos para crianças fi ca consideravel-
mente restrita; apenas os que foram largamente testados 
em crianças devem ser usados (paracetamol, ibuprofeno 
e naproxeno).
Doen ça de Kawasaki. O ácido acetilsalicílico geralmente 
é evitado em populações pediátricas devido a sua poten-
cial associação com a síndrome de Reye (ver “Síndrome 
de Reye”). No entanto, doses elevadas de ácido acetil-
salicílico (30-100 mg/kg/dia) são usadas para tratar as 
crianças durante a fase aguda da doen ça de Kawasaki, 
seguido por terapia antiplaquetária com doses baixas na 
fase subaguda. Acredita-se que o ácido acetilsalicílico 
reduz a probabilidade de formação de aneurisma como 
consequência da vasculite especialmente nas artérias co-
ronárias. Pequenos estudos randomizados não mostram 
de modo conclusivo se o ácido acetilsalicílico acres-
centa benefícios além do tratamento-padrão da doen ça 
de Kawasaki com imunoglobulina intravenosa (Baumer 
e cols., 2006).
Farmacocinética em crianças. Apesar do reconhecimento de que 
as diferenças dependentes da idade do tempo de esvaziamento gás-
trico, a capacidade de ligação às pro teí nas plasmáticas e do metabo-
lismo oxidativo do fígado afetam a farmacocinética dos AINEs em 
crianças, as recomendações de dosagem frequentemente baseiam-se 
na extrapolação de dados farmacocinéticos dos adultos. A maioria 
dos estudos farmacocinéticos realizados em crianças envolveu pa-
cientes com mais de 2 anos de idade, o que muitas vezes fornece 
dados insufi cientes para a seleção da dose em crianças menores. 
Por exemplo, a farmacocinética do AINE mais comumente usado 
em crianças, paracetamol, difere consideravelmente entre o perío do 
neonatal e de crianças mais velhas ou adultos. A biodisponibilidade 
sistêmica das formulações retais de paracetamol em recém-nascidos 
e bebês prematuros é maior que em pacientes mais velhos. A depu-
ração do paracetamol é reduzida em recém-nascidos prematuros, 
provavelmente devido a seu sistema imaturo de conjugação de gli-
curonídeos (sulfatação é a principal via de biotransformação nessa 
idade). Portanto, os intervalos de dosagem do paracetamol precisam 
ser estendidos (8-12 h) ou as doses diárias reduzidas para evitar acú-
mulo e toxicidade hepática. A eliminação do ácido acetilsalicílico 
também é retardada em recém-nascidos e lactentes jovens compara-
dos aos adultos que apresentam risco de acúmulo.
CAPÍTU
LO 34
AGEN
TES AN
TI-IN
FLAM
ATÓRIOS, AN
TIPIRÉTICOS E AN
ALGÉSICOS
977A doen ça também pode afetar a disposição do AINE em crian-
ças. Por exemplo, as concentrações plasmáticas de ibuprofeno são 
reduzidas e a depuração aumentada (aproximadamente 80%) em 
crianças com fi brose cística. Isso provavelmente está relacionado com 
patologias GI e hepáticas associadas a esta doen ça. A cinética do ácido 
acetilsalicílico é acen tua damente alterada durante a fase febril da febre 
reumática ou vasculite de Kawasaki. A redução na albumina sérica 
associada a essas condições provoca uma elevação da concentração 
de salicilato livre, que pode saturar a excreção renal e resultar em acú-
mulo de salicilato até níveis tóxicos. Além da redução da dose, o moni-
toramento do fármaco livre pode ser justifi cado nessas situações.
Farmacocinética nos Idosos. Espera-se que as alterações fi siológicas