Eritropoetina: Hormônio ou Citocina?

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Eritropoetina
Eritropoetina (EPO)
➔ Hormônio, porém, na literatura, há
discussão se é um hormônio ou
citocina
◆ Definição clássica de
hormônio: produzido por
células especializadas
◆ As células do rim não são
produtoras de hormônio
◆ Já a citocina, qualquer células
nucleada pode produzir
➔ Hormônio do tipo proteico
◆ Possui receptores na
membrana, pois não
consegue ultrapassar a
barreira fosfolipídica
➔ 90% é sintetizada nos rins
◆ Não possui uma célula
específica
◆ São nas células tubulares e
em algumas células
intersticiais ao redor dos
túbulos
◆ Paciente com lesão renal
crônica não consegue
produzir eritropoetina
➔ 10% são sintetizados no fígado
◆ Não é suficiente para manter
o organismo funcionando
➔ Função: sinaliza a produção de
eritrócitos (hemácias)
➔ Estimula, a partir de células já
existentes, que elas se proliferem e
amadureçam
◆ Células tronco precisam se
diferenciar/especializar em
hemácias
➔ Envolvida na eritropoiese - processo
de proliferação e diferenciação em
hemácias
O que estimula a produção de eritropoetina
é a redução da oxigenação tecidual, ou
seja, sempre que for identificada a hipóxia
Hipóxia: diminuição da oxigenação
Anóxia: ausência de oxigênio
Redução de oxigênio:
● Hipovolemia
○ Principalmente no processo
de hemorragia, pois há a
perda de hemácias
● Anemia
○ Redução na capacidade de
síntese de hemoglobina
○ Na anemia falciforme não há
diminuição na hemácia, então
não há resolução de
problema pela eritropoetina,
pois ela continuará sendo
sintetizada de maneira errada
● Hemoglobina baixa
● Fluxo sanguíneo deficiente
○ Algo está fazendo chegar
menos sangue em algum local
○ Normalmente local
○ Ex: treinamento de força com
restrição de fluxo sanguíneo -
leve garrote, aumenta a
síntese para eritropoese e
aumenta a resposta
inflamatória - estresse
muscular gera hipertrofia
(utilizado na sarcopenia em
idosos)
● Doenças pulmonares
○ DPOC, enfisema e etc
○ Não consegue disponibilizar
oxigênio para ser
transportado
○ Diminui a oxigenação sem a
falta de hemácia
@biancasabbag_
Qualquer situação que gere hipóxia sinaliza
a produção de eritropoetina
Eritropoetina na corrente sanguínea -
sinalização endócrina → receptor para
eritropoetina na medula óssea → estimula
células-tronco hematopoiéticas (células
indiferenciadas)
Passam por várias etapas até sintetizar as
hemácias
Proeritroblastos → hemácias
Tendo mais hemácias é transportado mais
oxigênio e, portanto, não é preciso
estimular ainda mais os rins
Na ausência de eritropoetina ainda é
produzido hemácia, porém não dá para
viver
➔ Importância da administração da
eritropoetina
Para vivermos, é preciso níveis adequados
de O2 para uma boa produção de ATP
● Há 3 vias metabólicas
○ Aeróbia (oxidativa)
○ Anaeróbia alática (ATP-CP)
■ Mudando o jeito de
consumir energia
■ Resposta muito rápida
■ Suplementação de
creatina melhora essa
via
■ Aumenta o estoque de
creatina
○ Anaeróbia lática (glicolítica)
■ Após 1,5 minuto
Quando alterar os níveis de oxigênio, os
rins são sinalizados a produzir eritropoetina
Sinalização endócrina para a medula óssea
↑ hemácia → ↑ O2
Sistema clássico de feedback negativo
O estímulo do processo melhora com o
tempo a quantidade de hemácias - ex:
exercício físico repetidamente
Objetivo: manter a homeostase, pois o ser
humano é predominante oxidativo
Diferentes tipos de medula óssea
● Alguns vão sendo substituídos -
calcificados
○ Ossos longos
● Nos ossos achatados, a medula
óssea que permanece a vida inteira
HIF-1: fator induzido por hipóxia
● Importante para o tratamento de
câncer
● Fator transcricional - para produzir a
proteína eritropoetina
○ Sinaliza a transcrição do gene
da eritropoetina
● Estimulado por qualquer motivo que
leve a hipóxia
● Descoberto nos tecidos
hematopoiéticos
○ Capazes de produzir a
eritropoetina que será
utilizada na hematopoiese
○ Rim e fígado
● Após ser transcrito, ele será
traduzido em proteína →
eritropoetina
● EPOR - receptor de EPO
○ Para que esse hormônio
tenha função, precisa se ligar
ao receptor
● Leva a proliferação e diferenciação
em hemácia
● HuREPO - eritropoetina
recombinante humana
○ Eritropoetina sintetizada em
laboratório como medicação
○ Paciente com lesão renal
crônica
Tecidos não hematopoiéticos
● Como SNC e coração
● Também conseguem ser sinalizados
por HIF-1, mas não produzem EPO o
suficiente para sobreviver
● Conseguem liberar sinalizadores
que comuniquem com o rim
(principalmente SNC)
○ Adrenalina, noradrenalina e
prostaglandinas
● Eles também conseguem se ligar a
um receptor de oncogene
○ Inibe a apoptose
○ Estimula angiogênese
○ Bloqueio da resposta
inflamatória
○ Portanto, gera tumor
○ Se bloquear os HIF-1 nos
tecidos atingido, esse
receptor de oncogenes não
serão estimulados
3 a 4 dias há aumento no número de
eritrócitos e taxa de Hb
● Por isso, o estímulo tem que ser
constante
PO2: pressão parcial de oxigênio -
quantidade de O2
Saturação: quantidade de O2 ligado à
hemoglobina
Ar rarefeito (altas altitudes): pressão menor
com moléculas de oxigênio dispersas
● Em cada inspiração é captado
menos oxigênio
● Diferença de pressão (atmosférica e
intrapleural) menor
● Inspiração forçada - deixa a pressão
interna menor para facilitar a
entrada do ar
● Leva a hipóxia
● Maior hematócrito
● Boa aclimatação: 7 dias
● 2 a 3 dias já começa a ter
aclimatação
● Existe mutação nos genes que
produzem eritropoetina nas
populações que vivem nas altitudes
(epigenética)
● Doping fisiológico: preparação em
altas altitudes → aumenta o
hematócrito → maior O2 → melhora o
rendimento
EPO recombinante humana
A eritropoetina sintética não pode ser
administrada por via oral, pois hormônios
proteicos podem sofrer digestão gástrica
● Subcutânea ou IM
Uso clínico:
● Quimioterapia
○ A droga da quimio degrada
muita hemácia
● DRC
○ Não produz eritropoetina
devido a lesão do rim
● Anemias graves
○ Falciforme: quanto mais
estimular, mais hemácias em
formato de foice vai formar
● Atletas usam eritropoetina (doping)
○ Forma mais hemácias para
transportar mais O2 →
sintetiza mais ATP → músculo
trabalha mais
○ Numa pessoa não-atleta não
é captado mais O2. Ela
melhora o transporte de
hemoglobina, mas para
sintetizar mais ATP é preciso
ter uma capacidade maior do
músculo de utilizá-lo. O
músculo precisa de
mitocôndrias de maior
densidade e maior
quantidade
○ Por isso, só funciona em atleta
de elite
Muito parecida com a EPO endógena, mas
a carga elétrica dos metabólitos é
diferente. Por isso, é pego no teste
antidoping
EPO e outros fatores nutricionais aumenta
10x a produção de hemácia - aumenta o
rendimento
● Não adianta ter só EPO
Na gestação, aumenta o concepto
(placento, útero de tamanho aumentado e
o próprio feto), necessitando de maior fluxo
de sangue advindo da mãe
Nos 2-3 primeiros meses há aumento de
hormônio que retém líquido, fazendo que
haja diluição das células. Gestante fica
mais cansada
O organismo começa a liberar mais
eritropoetina para produzir mais hemácia
(compensação)
Retirado o concepto é necessário voltar
para as concentrações normais - pode
gerar trombose
Referência
Hall, John, E. e Arthur C. Guyton. Guyton &
Hall Fundamentos de Fisiologia. Disponível
em: Minha Biblioteca, (13th edição). Grupo
GEN, 2017.