Tutoria 5 - carcinogênese pulmonar

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OBJETIVOS TUTORIA: PROCESSO DE CARCINOGÊNESE PULMONAR
 DAVID COELHO – MEDICINA FAP
1- Conhecer o cancer de pulmão(epidemio, tipos e nomenclatura) 
2- Entender os fatores de risco e os mecanismos de fisiopatologia do cancer de pulmão 
3- Entender os aspectos genéticos do cancer de pulmão (etiopatogênese) 
4- Conhecer as estratégias para a detecção precoce do cancer de pulmão. 
5- Entender as medidas de prevenção de saúde para cancer de pulmão. 
6- Conhecer os tipos de conduta terapêutica para o tratamento de câncer de pulmão 
7- Entender os princípios do tratamento do cancer de pulmão com a imunoterapia
1. CONHECER O CÂNCER DE PULMÃO (EPIDEMIOLOGIA, TIPOS E NOMENCLATURAS)
· Introdução
· A OMS define o cancer de pulmão como tumores que surgem do epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e alvéolos).
· Divide os ainda em 4 tipos principais de células:
· Cancer de pulmão de pequenas células (CPPC)
· Carcinoma de pulmão de não pequenas células (CPNPCs)
· Adenocarcinoma 
· Carcinoma escamoso
· Carcinoma de grandes células 
· Epidemiologia 
· O cancer de pulmão é a causa mais comum de morte por cancer entre os homens e a mulheres norte-americanos. 
· É raro em indivíduos com idade inferior a 40 anos
· Taxa de incidência aumenta dos 40 aos 80 anos
· A partir dos 80 diminui a incidência 
· Homens tem 8% de probabilidade de desenvolver cancer de pulmão, enquanto mulheres tem 6%. 
· Pessoas da raça negra tem maior probabilidade de desenvolver o CA de pulmão. 
2. ENTENDER OS FATORES DE RISCO E OS MECANISMOS DE FISIOPATOLOGIA DO CANCER DE PULMÃO 
· Fatores de risco 
· Tabagistas apresentam aumento de 10x ou mais no risco de desenvolver cancer de pulmão 
· Estudos sugerem mutação genética é induzida para cada 15 cigarros fumados. 
· O risco é menor em indivíduos que param de fumar, em relação aos que continuam. 
· Ex-tabagistas apresentam rixo 9x maior em relação aos que nunca fumaram, sendo mais de 20x naqueles que continuam a fumar. 
· A redução do risco aumenta com o tempo em que a pessoa parou de fumar, porém até mesmo ex-tabagisras de longa data apresentam risco maior do que aquele que nunca fumaram. 
· Tabagismo aumento o risco de se desenvolver todos os principais tipos de cancer de pulmão
· Fumantes passivos também apresentam risco
Ver OBS 1....
· Exposições ocupacionais a :
· Amianto 
· Bis-cloro-metil-éter 
· Hexavalente 
· Gás mostarda 
· Níquel 
· Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. 
· Alimentação 
· Baixa ingesta de frutas e vegetais 
· Radiação ionizante é também um carcinógeno pulmonar estabelecido
· Estudos mostram taxas aumentadas de cancer de pulmão em sobreviventes das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki 
· Exposição prolongada a um nível baixo de radônio em residências 
· Doenças pulmonares anteriores 
· Bronquite crônica
· Enfisema 
· Tuberculose
OBS. 1: Cessão do tabaismo 
· Os médicos devem promover a abstinência ao tabaco 
· A cessação, mesmo após a meia-idade, diminui os risco de cancer de pulmão 
· A cessação, antes da meia idade, diminui em 90% os riscos de desenvolvimento de cancer de pulmão relacionados ao tabaco 
· A cessação deve ser indicada até mesmo para indivíduos já portadores de cancer melhora do prognostico e também da eficácia dos fármacos administrados 
OBS. 2: Predisposição hereditária ao câncer de pulmão
· Exposição a carcinógenos ambientais, como os encontrados na fumaça do cigarro, induz e facilita a transformação de células broncoepiteliais em fenótico maligno. 
· A contribuição dos carcinógenos e modulada por variações polimórficas em genes que afetam os aspectos do metabolismo carcinogênico. 
· Polimorfismo genéticos da P450, e fragilidade cromossômica estão relacionados 
· Parentes de primeiro grau de portadores de cancer de pulmão tem 2-3x mais risco de desenvolver cancer de pulmão e outros canceres. 
· Genes que estão associados a cancer de pulmão:
· P53
· Gene RB
· Genes que regulam a produção de receptores nicotínicos de acetilcolina e telomerase 
· Gene codificador do receptor de EGFR (talvez está ligado a suscetibilidade ao cancer de pulmão em quem nunca fumou)
· Patologia 
A OMS categoriza os canceres de pulmão em 4 tipos: 
· Cancer de pulmão de pequenas células (CPPC): consistem em células pequenas com citoplasma escasso, bordas celulares mal definidas, cromatina nuclear finamente granular, nucléolos ausentes ou imperceptíveis e uma contagem mitótica alta. 
Distinção entre CPPC e CPNCs = pela presença de marcadores neuroendócrinos (CD56, MACN, sinaptofisina e cromogrania).
· Adenocarcinomas: possuem diferenciação glandular ou produção de mucina e podem apresentar características acinares, papilares, lipídicas ou solidas ou mesmo mistura desses padrões. 
· Carcinomas escamosos: são morfologicamente idênticos aos carcinomas escamosos são morfologicamente idênticos aos carcinomas escamosos extrapulmonares e não podem ser distinguidos apenas imuno-histoquímica. 
Apresentam ceratinização e/ou pontes intercelulares que se formam no epitélio brônquico 
O tumor tende a consistir em lâminas de células, e não em grupos tridimensionais de células típicas de adenocarcinomas. 
· Carcinomas de grandes células: equivalem a menos de 10% dos canceres de pulmão 
Não possuem características citológicas e de arquitetura de carcinoma de pequenas células e diferenciação glandular ou escomosa. 
JUNTOS, ESSES 4 TIPOS DE CANCER CORRESPONDEM A 90% DE TODOS OS CANCERES DE PULMÃO EPITELIAIS. 
· Carcinomas escamosos e de pequenas células são mais comuns em ex-tabagistas Antes, nos EUA, o carcinoma escamoso era o subtipo de cancer epitelial mais frequente, porém com o declínio do tabagismo, o adenocarcinoma tornou-se o mais frequente. 
· Distinção de CPNPCs escamoso ou não escamoso: é importante devido o reconhecimento que alguns agentes quimioterápicos ativos atuam de modo bastante diferente nos carcinomas escamosos versus adenocarcinomas e às diferentes recomendações para testes moleculares. 
· Essa distinção pode ser conseguida pelo uso de 3 componetes:
a. Marcador para adenocarcinoma (fator de transcrição da tireoide 1 ou Napsina A)
b. Marcador escamoso (p40 ou p53)
c. Coloração de mucina 
Obs.: Em caso de amostra de tecido limitada, é possível fazer o diagnóstico sem coloração imuni-histoquimímica. 
No entanto, em ambos os casos, é recomendado a preservação do material de amostra para se fazer testes moleculares apropriados, necessários para a tomada de decisões terapêuticas. 
· Adenocarcinoma minimamente invasico 
· Adenocarcinoma in situ e adenocarcinoma minimamente invasivos são termos usados para adenocarcinomas solitários que possuem tamanho ≤ 3cm 
· Características: 
· Crescimento lepídico puro: crescimento em camada única de células cuboidais atípicas que revestem as paredes alveolares 
· Crescimento lepídico predominantemente com invasão ≤ 5mm
Indivíduos com essas entidades experimentam quase 100% de sobrevida em 5 anos livres da doença com ressecção completa do tumor 
· Adenocarcinoma invasivo : representam mais de 70-90% dos adenocarcinomas de pulmão cirurgicamente ressecáveis
· Classificação em relação ao padrão: 
a. Padrão lepídico prognóstico bom 
b. Padrão acinar prognóstico intermediário
c. Padrão papilar 
d. Padrão solido prognóstico precário 
3. Entender os aspectos genéticos do cancer de pulmão (etiopatogênese)
O cancer é uma doença de envolve alteração dinâmicas no genoma. Hanna e Weinberg propuserem que praticamente todas as células cancerosas adquirem seis capacidades marcantes : 
· Autossuficiência em sinais de crescimento 
· Insensibilidade aos sinais de anticrescimento
· Evasão de apoptose 
· Potencial replicativo ilimitado 
· Angiogênese sustentada e invasão tecidual 
· Metástase 
Os eventos que levam a aquisição dessas características podem variar, mas geralmente os canceres surjam como resultado de acúmulos de mutações de ganho de função em oncogenes e mutação de perda de função nos genes supressores de tumor. O cancer de pulmão difere para as diversas entidades histopatológicas. 
Não setem certeza quanto a célula exara de origem dos canceres e nem se a uma celula de origem leva a todas as formas hitopatologicas de cancer. Porem, o que se sabe é que : 
a. Para adenocarcinomas, as evidencias sugerem que células epiteliais de tipo II tem a capacidade de produzir tumores 
b. Para CPPC, as células de origem neuroendócrina foram implicadas como precursoras. 
c. Para canceres em geral, sugere-se que as células tronco são responsáveis por todo o comportamento maligno do tumor. 
O conceito das células tronco consiste em:
· O grande volume de células cancerosas é a “prole” dessas células tronco cancerosas. Essa prole , no entanto, por si só não podem regenerar todo o fenótipo maligno 
· Isso explica a falha das terapias clínicas padrão em erradicar canceres de pulmão, mesmo quando há resposta clínica completa. a doença sofre recidiva, uma vez que as terapias não eliminam o componentes de células tronco, que pode ser mais resistente à quimioterapia ou à terapia-alvo. 
· As células tronco-alvo precisas do cancer de pulmão humano ainda não foram identificadas.
· Carcinogênese 
· As células de cancer de pulmão abrigam várias normalidades cromossômicas como: 
· Mutações 
· Amplificações 
· Inserções 
· Deleções 
· translocações
· Um dos primeiros grupos verificados como aberrantes foi o da familia MYC de fatores de transcrição (MYC, MYCN e MYCL). 
O gene MYC é mais frequentemente ativado pela amplificação gênica ou pela desregulação transcricional tanto no CPPC, quanto no CPNPC. 
Atualmente, não existem fármacos MYC-específicos 
· Mecanismo de carcinogênese dos canceres de pulmão
· Entre as histologias do cancer de pulmão, os adencarcinomas tem sido os mais frequentemente catalogados para ganhos e perdas genômicas recorrentes e também para mutações somáticas. 
· Vários tipos de aberração diferentes foram identificadas, porem uma classe recebeu destaque: as mutações condutoras.
Essas mutações ocorrem em genes que codificam proteinas de sinalização, que, quando aberrantes, conduzem à iniciação e a manutenção de células tumorais. 
OBS.: essas mutações condutoras podem servir como calcanhar de aquiles para os tumores se seus produtos gênicos puderem se apropriadamente atingidos 
Ex.: um grupo de mutações envolve o receptor do EGFR, pertencente à familia HER de proto-oncogenes. Esses genes codificam receptores de superfície celular com domínio intracelular de tirosina-cinase. A fixação do ligante com o receptor ativa a cascata de eventos intracelulares levando a proliferação celular, angiogênese, metástase e redução da apoptose. Acarretando na formação de adenocarcinomas pulmonares. 
Esses mesmos tumores são extremamente sensíveis aos inibidores de TK , uma vez que não vai ativar o domínio intracelular do receptor, e com isso não iniciar a cascata. 
Exemplos adicionais de mutações condutoras para adenocarcinoma: 
· GTPase KRAS
· Serina/treonina-cinase BRAF
· Lipídeo-cinase PIK3CA. 
Rearranjos cromossômicos que estão relacionados a adenocarcinoma. 
· Rearranjos que resultam na ativação aberrante das tirosina-cinase ALK, ROS1, NTRK e RET. 
Notavelmente, a maioria das mutações condutoras no cancer de pulmão parece ser mutuamente exclusiva, o que sugere que a aquisição de uma dessas mutações é suficiente para promover a carcinogênese. 
Mutações condutoras são mais frequentes em adenocarcinomas, porem também identificadas para carcinoma de pulmão escamoso: 
· Amplificação de FGFR1
· Mutações de DDR2
· Mutações de PIK3CA/perda de PTEN
Foi também identificado um grande números de genes supressores de tumor, que são inativados durante a patogênese do cancer de pulmão: 
· TP53
· RB1
· RASSF1A
· CDKN2A
· LKN1 (STK11)
· FHIT 
OBS.: QUASE 90% DOS CPPCs ABRIGAM MUTAÇÕES EM TP53 E RB1
4. CONHECER AS ESTRATÉGIAS PARA A DETECÇÃO PRECOCE DO CANCER DE PULMÃO. 
No cancer de pulmão, o desfecho clínico está relacionado com o estágio ao diagnóstico, logo, quando mais precoce a detecção , maior será a sobrevida. Dessa forma é válido investir em estratégias de rastreamento. 
O rastreamento refere-se ao uso de exames em uma população saudável para identificar indivíduos porradores da doença assintomática 
O exame deve ser sensível, específico, acessível e custo efetivo 
Com qualquer procedimento de rastreamento, é importante considerar a possível influencia dos seguintes pontos 
· Viés de tempo de antecipação : detecção precoce, que acarreta num melhor prognostico. 
· Viés do tempo de duração: canceres indolentos são detectados no rastreamento e podem não afetar a sobrevida, ao passo que canceres agressivos tem propensão a causar sintomas mais precocemente em pacientes e são menos propensos a serem detectados. 
· Sobrediagnóstico: diagnosticar canceres de crescimento tão lento que eles provavelmente não causariam morte do paciente
· Exames diagnósticos 
· Raio x de tórax não é indicado 
· Tomografia computadorizada de baixa dose (TCBD) de tórax espiral com cortes finos sem contraste surgiu como ferramente eficaz. 
· Ate 85% dos canceres de pulmão descobertos em ensaios que usaram esse exame foram classificados como doença de estagio I, considerados potencialmente curáveis com ressecção cirúrgica. 
Riscos do rastreamento por TCBD:
- alta taxa de resultados falsos positivos ( maior desafio)
 causa gastos, estresse emocional 
-resultados falsos negativos, potenciais para acompanhamentos desnecessários 
- exposição à radiação 
- sobrediagnóstico
- mudança dos níveis de ansiedade
- mudança dos níveis de qualidade de vida
- custos financeiros substanciais. 
5. ENTENDER AS MEDIDAS DE PREVENÇÃO DE SAÚDE PARA CANCER DE PULMÃO. 
Nem todos os cânceres de pulmão podem ser evitados, mas existem algumas maneiras de reduzir o risco de contrair a doença, como a modificação da exposição a fatores de risco:
· Não fumar. A melhor maneira de reduzir o risco de câncer de pulmão é não fumar e evitar a exposição passiva à fumaça do cigarro. Se você parar de fumar antes de desenvolver um câncer, seu tecido pulmonar danificado gradualmente se repara. Independente de sua idade ou do tempo em que fumou, parar pode reduzir o risco da doença.
 
· Evitar a exposição ao radônio. O radônio é uma importante causa do câncer de pulmão. Você pode diminuir e melhor, evitar a exposição ao radônio verificando a sua presença em sua casa.
 
· Limitar a exposição a substâncias químicas cancerígenas. Evitar a exposição a produtos químicos cancerígenos conhecidos, no local de trabalho e em outros lugares, também é importante. As pessoas que trabalham em locais onde estão expostas a esses produtos são acompanhadas de perto para que a exposição seja a menor possível.
 
· Manter uma dieta saudável. Uma dieta saudável, com frutas e vegetais também pode ajudar a reduzir o risco de câncer de pulmão. Algumas evidências sugerem que uma dieta rica em frutas e vegetais ajuda a proteger da doença em fumantes e não fumantes. Mas qualquer efeito positivo das frutas e vegetais no risco de câncer de pulmão seria muito menor do que o aumento do risco ao fumar. As tentativas de reduzir o risco de câncer de pulmão em fumantes por meio de altas doses de vitaminas ou similares não foram bem sucedidas até o momento. De fato, alguns estudos mostraram que o betacaroteno, nutriente relacionado com a vitamina A, parece aumentar a taxa de incidência da doença nessas pessoas. Alguns pacientes com câncer de pulmão não apresentam fatores de risco claros. Embora se saiba como evitar a maioria dos tipos de câncer de pulmão, ainda não se sabe como evitar todos os tipos
6. CONHECER OS TIPOS DE CONDUTA TERAPÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO 
· Cancer de pulmão de não-pequenas células 
A eleição de tratamento de acordo com o estadiamento da doença é apresentada a seguir:
· Estadiamento I e II: a cirurgia é o tratamento padrão, exceto para os pacientes que não atendem às condições orgânicas para a cirurgia ou para o pós-cirúrgico, isto é, não apresentam reserva pulmonar suficiente. Para estes pacientes, pode-se fazer a radioterapia como tratamento definitivo.· Estadiamento IIA a IIIA: faz-se cirurgia com quimioterapia adjuvante preventiva.
· Estadiamento IIIA com N2 volumoso e IIIB sem derrame pleural ou pericárdico: faz-se quimioterapia associada à radioterapia seguida de cirurgia ou então quimioterapia paliativa isolada (o que melhora a sobrevida do paciente).
· Estadiamento IIIB com derrame ou IV: opta-se por realizar apenas quimioterapia paliativa.
· Cancer de pulmão de pequenas células 
O CPC não é estadiado pelo sistema TNM, como é o CNPC. O CPC é classificado em doença limitada (limitada
ao campo da radioterapia) e doença extensa (ultrapassa os limites do campo da radioterapia). 
Tem um prognóstico
sombrio, de modo que a sobrevida mediana na doença limitada é de 12 a 20 meses e a sobrevida mediana na doença extensa é de 7 a 11 meses.
Os tumores pulmonares de pequenas células apresentam um grau de recidiva tão elevado que nem se cogita a
realização de cirurgia, a não ser quando o diagnóstico desta neoplasia é desconhecido. Quando a doença é limitada, faz-se uso de radioterapia e quimioterapia associadas. Em caso de doença extensa metastática, faz-se apenas quimioterapia paliativa.
Pacientes que apresentam doenças pulmonares pré-existentes e instaladas, de idade avançada e/ou com queda do estado geral, mesmo quando apresentam doença limitada, devem optar apenas pela quimioterapia paliativa, evitando maiores exposições radioterápicas.
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