Opioides: Compostos e História

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OPIÓIDES 
 - opiáceos > São compostos puros, derivados do ópio que é derivado de uma planta; 
 compostos derivados da resina retirada da papoula do ópio; incluem os alcaloides vegetais 
 naturais como morfina, codeína, tebaína e muitos derivados semissintéticos; 
 - opioides > qualquer substância, natural ou sintética, que produza efeitos semelhantes aos 
 da morfina; opioides endógenos, entre os quais muitos são peptídeos, são os ligandos 
 naturais dos receptores opioides encontrados nos animais; 
 Qualquer substância, seja ela natural ou sintética, que venha a produzir efeitos 
 semelhantes a morfina . Podendo ser bloqueadas pela Naloxona (antagonista) 
 ex. endorfina é usado como sinônimo de peptídeos opioides endógenos, mas também se 
 refere a um opioide endógeno específico, β-endorfina; 
 -denominados analgésicos narcóticos (do grego narcosis, estado de sonolência, torpor, 
 desligamento), analgésicos fortes ou morfinossímiles. 
 -História: O uso do ópio para combater a dor data dos primórdios da civilização. Assim, 
 pergaminhos sumérios descrevem o cultivo da papoula (planta) e a utilização do ópio, já ao 
 redor de 5000 a.C. Em uma tumba egípcia do século 15 a.C. foram descobertos resquícios 
 de ópio. Aproximadamente na mesma época, havia plantações de ópio ao redor de Tebas, 
 justificando que o produto de origem egípcia fosse conhecido como “ópio tebaico” e que um 
 alcaloide descoberto séculos mais tarde recebesse o nome de tebaína. O papiro de Ebers 
 (1552 a.C.) descreve uma mistura de substâncias, entre as quais o ópio, que era 
 empregada para promover a sedação de crianças. Os gregos também conheciam esta 
 substância, sendo a palavra ópio (suco) atribuída ao médico Theopharstus (século 3 a.C.), 
 para referir se ao líquido leitoso obtido das sementes maduras da papoula (Papaver 
 somniferum). Romanos e árabes também usavam o ópio em suas medicinas e, apesar do 
 amplo uso desta substância durante séculos, foi somente em 1806 que Frederick Serturner, 
 um farmacêutico alemão, isolou e descreveu uma substância pura no ópio, que denominou 
 de “morfina” (alusão ao deus grego do sonho Morfeu); Seguindo- se a esta descoberta, 
 outros alcaloides do ópio foram isolados; Robiquet (1832) obteve a codeína e Merck (1848), 
 a papaverina. Posteriormente, outros compostos foram isolados do ópio, sendo atualmente 
 conhecidos cerca de 24 alcaloides, embora apenas a morfina e a codeína tenham amplo 
 uso na clínica. No final do século 19, o uso de alcaloides puros, em vez do ópio, estava 
 amplamente difundido no meio médico. Além destes alcaloides naturais, a heroína, 
 quimicamente conhecida como diacetilmorfina, obtida semissinteticamente pela adição de 
 dois grupos acetil à molécula da morfina, foi também intensamente utilizada no século 
 passado, sendo especialmente encontrada em preparações de xaropes para a tosse. Com 
 a descoberta de que estes alcaloides poderiam causar dependência, estimulou- se 
 intensamente a pesquisa visando à síntese de substâncias tão potentes quanto ou mais que 
 a morfina, sem que produzissem este efeito. 
 - morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis planares e duas estruturas alifáticas 
 em anel, que ocupam um plano aproximadamente em ângulo reto com o restante da 
 molécula; 
 As partes mais importantes da molécula para a atividade opioide são os grupamentos 
 hidroxila livres no anel benzênico que está ligado ao átomo de nitrogênio através de dois 
 átomos de carbono 
 ● RECEPTORES 
 1. receptor μ (MOP/mi) - referência ao receptor de morfina; atualmente denominada 
 de MOP; Responsável pela maioria dos efeitos analgésicos dos opióides e por 
 alguns efeitos adversos; 
 propriedade analgésica dos opioides é mediada primariamente por estes receptores, 
 que modulam respostas nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas; 
 2. receptor κ (KOR/kappa ) -referência à substância ketociclazocina, o primeiro grupo 
 de medicamentos utilizados para definir a funcionalidade do receptor; atualmente 
 denominada de KOP; também contribuem para a analgesia modulando a resposta à 
 nocicepção química e térmica; Contribuem para analgesia e podem causar sedação, 
 disforia e alucinação; 
 3. receptor δ (DOR/delta) - relacionada à letra inicial de deferente; Resultam em 
 analgesia e também pode ser pró-convulsivante; 
 -amplamente distribuídos 
 -receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase; 
 -também estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináptico de K+ 
 (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o 
 disparo neuronal e a liberação do transmissor; 
 -efeitos profundos e diversos nas funções do SNC são compatíveis com a densidade e a 
 distribuição diversa dos receptores no cérebro e na medula espinal ; 
 -expressos em uma grande variedade de tecidos periféricos, inclusive vasos sanguíneos, 
 coração, vias respiratórias/pulmões, intestino e em muitas células imunes/ inflamatórias fi 
 xas e circulantes 
 -Alguns opioides atuam com grande eficácia e potência em um determinado tipo de 
 receptor, enquanto em outros receptores com eficácia e potência muito menor. 
 ex. a morfina tem grande afinidade por receptor MOP; neste caso a morfina é denominada 
 de agonista completo de receptor, no entanto, esta substância tem baixa afinidade por 
 receptores KOP e DOP; 
 -Existem também certos opioides que têm atividade agonista em um receptor e antagonista 
 em outro, como é o caso do butorfanol que é agonista parcial MOP e antagonista; 
 -distribuem-se amplamente no cérebro e na medula espinhal.; 
 -após anos de intensas pesquisas, Hughes et al. (1975) isolaram, a partir de cérebro do 
 porco, dois pentapeptídios com potente atividade agonista opioide, que foram denominados 
 encefalinas . Posteriormente, foram isoladas da hipófise a betaendorfina e a dinorfina . 
 Mais recentemente, foram identificados os neuropeptídios nociceptina e orfanina FQ 
 ● CLASSIFICAÇÂO DOS OPIÓIDES (5 grupos) 
 1. Alcaloides do ópio - conforme sua estrutura química : 
 - Derivados fenantrênicos : morfina, codeína (3 -metil morfina é atualmente 
 sintetizada a partir da morfina) e tebaína; 
 - Derivados benzilisoquinolínicos : papaverina e noscapina. 
 2. Compostos semissintéticos : Hidromorfona, Heroína, Dionina, Dilaudid, Metopon. 
 3. Compostos sintéticos: Meperidina (petidina); Fentanila; Levorfanol; Metadona; 
 Pentazocina; Propoxifeno; Etorfina. 
 Derivados sintéticos > 
 Derivados da Fenilpiperidina: Meperidina e fentanil; 
 Derivados da Metadona: Dextropropoxifeno 
 Derivados Benzomorfan: Pentazocina 
 Derivados Tebaina: Etorfina4. Antagonistas dos narcóticos: Naloxona; Diprenorfina; Nalorfina; Levalorfano. 
 5. Compostos de ação mista | Agonista-antagonista : Buprenorfina, Butorfanol, 
 Pentazocina 
 -POTÊNCIA: 
 1. Similar ao da Morfina : Meperidina (petidina), oxicodona, metadona. 
 2. Opióides fortes: Etorfina (3000 a 4000x >), Fentanila (80 a 100x >); 
 3. Opióides Fracos : Tramadol, codeína, Propoxifeno 
 ● NEUROTRANSMISSÃO DA DOR 
 -a dor associa-se à atividade de impulsos em fibras aferentes primárias de pequeno 
 diâmetro (C e Aδ) dos nervos periféricos. Estes nervos possuem terminações sensitivas 
 nos tecidos periféricos e são ativados por estímulos de vários tipos (mecânicos, térmicos, 
 químicos); 
 -A dor nociceptiva é produzida pela ativação de nociceptores de fibra Ad e C de alto limiar; 
 -Mediadores químicos liberados por células danificadas e inflamatórias podem ativar 
 diretamente os nociceptores e evocar dor ou, mais comumente, atuar em conjunto para 
 sensibilizar e diminuir os limiares de ativação em regiões periféricas e/ou centrais 
 neurônios; 
 -A maioria dos neurônios de fibras não mielinizadas (fibras do tipo C) é associada às 
 terminações nociceptivas polimodais e transmitem dor profunda, difusa e em queimação 
 -as fibras mielinizadas (Aδ) transitem dor aguda e bem localizada; 
 -As fibras C e Aδ transmitem a informação nociceptiva proveniente do músculo e das 
 vísceras, assim como a proveniente da pele. Com muitas afecções patológicas, a lesão 
 tecidual é a causa imediata da dor e resulta em liberação local de uma variedade de 
 substâncias químicas que atuam sobre as terminações nervosas, seja ativando-as 
 diretamente, ou potencializando sua sensibilidade a outras formas de estimulação. 
 -corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situam-se nos gânglios da raiz dorsal; 
 as fibras entram na medula espinhal através das raízes dorsais, terminando na substância 
 cinzenta do corno posterior. A maioria das fibras aferentes nociceptivas termina na região 
 superficial do corno posterior, com as fibras C e algumas fibras Aδ inervando os corpos 
 celulares nas lâminas I e II (também conhecidas como substância gelatinosa), enquanto 
 outras fibras A penetram mais profundamente no corno posterior (lâmina V). 
 -A substância gelatinosa é rica em peptídeos opioides endógenos e em receptores opioides, 
 e pode ser um local importante para a ação de fármacos semelhantes à morfina 
 -Os neurônios nociceptivos aferentes liberam glutamato e, possivelmente, ATP, como 
 os neurotransmissores rápidos nas suas sinapses centrais no corno dorsal . 
 -A ação do glutamato nos receptores AMPA é responsável pela rápida transmissão 
 sináptica na primeira sinapse no corno dorsal. 
 -Também ocorre uma resposta mais lenta mediada pelos receptores NMDA e que é 
 importante para o fenômeno de wind-up 
 -Os neurônios nociceptivos aferentes também contêm vários neuropeptídeos, 
 principalmente substância P, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e 
 galanina. Estes são liberados como mediadores, tanto nos terminais centrais quanto nos 
 periféricos, e desempenham um papel importante na patologia da dor. No nível periférico, a 
 substância P e o CGRP produzem algumas das características da inflamação neurogênica, 
 enquanto a galanina é anti-inflamatória. 
 --Transmissão da dor para os centros superiores > Do corno posterior, os axônios 
 ascendentes nervosos trafegam pelos tratos espinotalâmicos contralaterais e fazem 
 sinapse com neurônios presentes principalmente nas partes anterior e medial do tálamo , 
 a partir das quais existem outras projeções para o córtex somatossensitivo ; 
 -No tálamo medial em particular, muitas células respondem especificamente a estímulos 
 nociceptivos na periferia, e as lesões nesta área causam analgesia. 
 -Controles inibitórios descendentes > As vias descendentes controlam a transmissão de 
 impulsos no corno posterior; Uma parte-chave deste sistema descendente é a área 
 cinzenta periaquedutal (CPA) do mesencéfalo, pequena área de substância cinzenta que 
 envolve o canal central; Dois transmissores importantes nesta via são a 
 5-hidroxitriptamina (5- HT; serotonina) e a encefalina, NE, que atuam, diretamente ou 
 através de interneurônios, inibindo a descarga de neurônios espinotalâmicos; 
 provavelmente é local importante de ação para analgésicos opioides. 
 Os interneurônios no corno dorsal contêm GABA;. A ativação destes interneurônios libera 
 GABA, que inibe a transmissão pelos terminais primários aferentes. 
 ● MECANISMO DE AÇÃO 
 -atuam na maioria das células nervosas, promovendo hiperpolarização, inibição da 
 deflagração do potencial de ação e inibição pré -sináptica da liberação de 
 neurotransmissor . 
 -Verifica- se, em alguns neurônios, despolarização, mas provavelmente este efeito seria 
 indireto, por meio da supressão de uma determinada via inibitória. 
 -A ativação do receptor opioide causa o fechamento de canais de cálcio 
 voltagem -sensíveis, a abertura dos canais de potássio e subsequente hiperpolarização 
 celular; além disso, a inibição da atividade da adenilciclase, acarretando, 
 consequentemente, na inibição do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). 
 -No nível bioquímico, os quatro tipos de receptores inibem a adenilil ciclase e levam à 
 ativação da MAP quinase; 
 -No nível espinhal, a morfina inibe a transmissão de impulsos nociceptivos através do corno 
 posterior e suprime os reflexos espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com 
 transecção da medula espinhal. 
 Pode atuar de forma pré-sináptica, para inibir a liberação de diferentes neurotransmissores 
 das terminações aferentes primárias nos neurônios do corno posterior, assim como atuar 
 de forma pós-sináptica para reduzir a excitabilidade dos neurônios no corno dorsal; 
 ● Agonista e Antagonista 
 -Agonista: 
 1. Agonistas Puros: Alta afinidade com receptores μ (receptor MOP); 
 Ex. Morfina 
 2. Agonistas Parciais: Podem agir como agonistas ou antagonistas do receptor. 
 Ex. Buprenorfina 
 3. Agonistas-Antagonistas (mistas): Agonista dos receptores k, Antagonistas dos 
 receptores μ 
 Ex. Butorfanol 
 - Antagonistas : Possuem afinidade com receptores opióides, sem causar efeitos; 
 Ex. Naloxona 
 ★ Agonista Opióides (14 fármacos) 
 ➔ MORFINA 
 -droga padrão, pois, embora inúmeras medicações analgésicas tenham sido sintetizadas 
 nestes últimos anos, até o momento nenhuma delas provou ser mais eficaz que a morfina 
 no alívio da dor. 
 -eficaz no alívio da dor(analgesia), sem a perda da consciência; 
 -melhor opção pra dor severa; 
 -meia vida de 1 a 2 horas; 
 - utilização bastante segura, bem tolerada nas diferentes espécies animais e tem baixo 
 custo. 
 -encontrada na forma de cloridrato e sulfato. 
 -Vias: produzem melhor efeito quando administrados pelas vias parenterais; Prefere- se a 
 via subcutânea porque o efeito analgésico ocorre rapidamente e a curva de efeito máximo 
 se mantém por um período mais longo; via IM também pode ser utilizada; via intravenosa 
 (IV) deverá ser utilizada somente quando houver necessidade de efeito muito rápido, 
 não devendo a dose ultrapassar a metade daquela utilizada pelas vias SC e IM; bem 
 absorvida quando usada por via oral; no entanto, ocorre biotransformação em sua primeira 
 passagem pelo fígado, reduzindo seu efeito; por isto, não se recomenda a sua 
 administração, por esta via, em nenhuma espécie animal; pode ainda ser administrada por 
 via extradural (epidural), intratecal (subaracnóidea), interpleural ou intra articular; 
 -se distribui pelos diferentes tecidos; em particular atinge SNC, fígado, rins, pulmões e 
 músculos. 
 -No sistema microssomal hepático, a morfina é conjugada com glicuronídeo, formando 
 morfina- 3 glicuronídeio (75 a 85%) e morfina -6 -glicuronídeo (5 a 10%), sendo que este 
 último metabólito tem ação em receptores μ, promovendo analgesia e depressão 
 respiratória; portanto, a morfina- 6 -glicuronídeo tem papel importante na eficácia clínica da 
 morfina. 
 -maior parte biotransformada é excretada pela urina (90%), por isto, deve -se considerar que 
 seus metabólitos podem se acumular em pacientes com insuficiência renal. 
 - restante dos metabólitos é eliminado pelas fezes (7 a 10%); sua excreção pelo suor é 
 desprezível. 
 -Gatos > metabolização reduzida; 
 ➔ CODEÍNA 
 -Agonista fraco, obtido a partir da Morfina 
 - Atividade antitussígeno 
 -não induz euforia 
 -Constipação intensa; 
 -usada apenas para dor moderada; 
 -A ação analgésica da codeína é derivada da sua conversão à morfina pelo sistema 
 enzimático CYP2D6 
 - boa atividade antitussígena em doses que não causam analgesia. (Nota: na maioria das 
 preparações contra tosse que não necessitam de receita, a codeína foi substituída por 
 fármacos como o dextrometorfano, um fármaco sintético depressor da tosse que não 
 possui propriedade analgésica e tem relativo baixo potencial de abuso, nas doses 
 antitussígenas usuais.) 
 -não é utilizado com finalidades analgésicas em animais. 
 -amplamente utilizada para deprimir o centro da tosse, com menores efeitos colaterais 
 quando comparada àqueles produzidos pela morfina; no entanto, este medicamento tem 
 efeito constipante muito pronunciado; 
 ➔ BUTORFANOL 
 - ação mista atua de maneira agonista em receptores KOP, entretanto atua como 
 antagonista mais fraco ou parcial em receptor MOP. 
 - caracterizado como agonista/antagonista. 
 -analgésico muito eficaz em dores moderadas, possuindo 4 a 7 vezes maior potência 
 analgésica do que a morfina. 
 -Produz de 2 a 4 h de analgesia, sendo em geral utilizado na dor aguda pós- operatória e 
 administrado por via intramuscular ou intravenosa 10 a 15 min antes do término da cirurgia; 
 pode ser usado pelas vias SC e oral; 
 -apresenta potente efeito antitussígeno, possuindo, aproximadamente, 20 vezes maior efeito 
 supressor da tosse que a codeína; 
 por outro lado, ao contrário deste último opioide, não deprime o centro respiratório. 
 -Outra vantagem é que o butorfanol não produz liberação de histamina; 
 -O risco de promover dependência física parece ser mínimo em pacientes veterinários. 
 -Utilizado como único medicamento, promove ligeira sedação em cães e quase nula 
 sedação em gatos; 
 -portanto, deve- se utilizar com um tranquilizante quando for empregado na pré -medicação. 
 -é utilizado em cães, para o alívio de tosse não produtiva ; em cães e gatos, na 
 medicação pré -anestésica e, também, como antiemético, no uso prévio ao medicamento 
 antitumoral cisplatina; 
 -Em equinos, vem sendo usado no alívio de cólicas; no entanto, deve- se lembrar que estes 
 animais podem apresentar estimulação; 
 -Em bovinos, também vem sendo bastante empregado, porém não há muitos dados quanto 
 à eficácia e à segurança do uso nesta espécie animal. 
 ➔ BUPRENORFINA 
 -Agonista parcial, semissintético; 
 -Dissociação lenta do μ e antagonista do k; 
 -Alivia dor leve a moderada em cirurgias; 
 -Analgesia (30x maior), com maior duração 
 -Baixa depressão respiratória, baixo efeito no TGI; 
 - altamente lipofílico; 
 - hipnoanalgésico ; 
 -associada a procedimentos cirúrgicos abdominais, torácicos, ortopédicos, bem como na 
 histerectomia; 
 -Vias: intravenosa, intramuscular ou subcutânea 10 a 15 min antes do término da cirurgia; 
 - não possui formulação farmacêutica para administração oral, haja vista que há grande 
 efeito de primeira passagem no fígado, o que promoveria a inativação de grande parte do 
 medicamento; 
 -a grande vantagem de seu uso é a sua longa duração de efeito (aproximadamente 8 a 12 
 h). 
 - produz menor depressão respiratória que outros opioides. 
 -pequena frequência de relatos de vômitos e de outros efeitos indesejáveis no trato 
 gastrintestinal; 
 - Recentemente, nos EUA, a agência americana de controle de medicamentos (Food and 
 Drug Administration – FDA), aprovou a formulação de buprenorfina de liberação contínua 
 ( Simbadol ® , indisponível no Brasil), para aplicação SC, para uso em felinos, que permite 
 a administração a cada 24 h, por até 3 dias consecutivos; Poucos são poucos os dados 
 disponíveis relativos aos efeitos da buprenorfina em outras espécies animais que não em 
 cães e gatos; em equinos, deve -se usar este medicamento somente na 
 neuroleptoanalgesia. 
 ➔ HIDROMORFONA 
 -Semissintético, grande afinidade em μ e k 
 -Analgésico (6 a 7x mais potente) 
 -Pouca liberação de histamina, baixo risco hipotensão, Depressão respiratória, (Ofegante) 
 - Outra vantagem em relação à morfina se refere ao fato de que este analgésico estimula o 
 centro do vômito em um grau bem menor. Além disto, produz pouca liberação de histamina, 
 portanto, há pouca probabilidade de este opioide causar hipotensão; 
 -também produz depressão respiratória, porém o animal que recebeu este opioide pode 
 apresentar -se ofegante, dando a impressão de estimulação respiratória, no entanto, este 
 efeito se refere à queda da temperatura corpórea que a hidromorfona pode promover. 
 -vem sendo utilizado para produzir analgesia, sedaçãoe como adjunto na anestesia em 
 cães e gatos; 
 ➔ MEPERIDINA 
 -agonista total de receptores MOP; 
 -Inicialmente, foi introduzida na clínica como agente espasmolítico do tipo atropina. Depois, 
 verificou -se que tinha efeito hipnoanalgésico semelhante ao da morfina, porém com 
 potência analgésica cerca de 10 vezes menor. 
 -Possui menor atividade hipnótica, efeito constipante e ação no centro da tosse , quando 
 comparada à morfina. 
 -vias: aconselha- se o uso por via intramuscular, podendo também ser administrada pelas 
 vias subcutânea, intravenosa e oral. 
 - rapidamente biotransformado no fígado, fato que torna seus efeitos pouco duradouros (1 a 
 2 h, no máximo); 
 - Com relação aos efeitos excitatórios , característicos dos hipnoanalgésicos em algumas 
 espécies animais como o gato e o cavalo, verifica- se que produz estes efeitos, porém com 
 intensidade muito menor do que a morfina; por isto, a meperidina é o medicamento de uso 
 rotineiro nestas espécies animais. 
 - apresenta efeitos espasmolíticos, sendo, por isto, comumente empregada em casos de 
 cólica equina. 
 - possui maior propensão para liberação de histamina, quando comparada com a 
 morfina, e, por isso, não deve ser administrada por via intravenosa, principalmente 
 em pequenos animai; 
 - tem efeitos anticolinérgicos, resultando em incidência elevada de delírio, comparada 
 com outros opioides; também causa euforia e dependencia; 
 -comumente utilizada na medicação pré -anestésica ou como analgésico, particularmente no 
 pós -operatório imediato; 
 -tem um metabólito ativo ( normeperidina ) excretado por via renal que tem ação 
 neurotóxica significativa e pode causar delírio, hiper-reflexia, mioclonia e possivelmente 
 convulsões. Devido à ação breve e ao potencial de toxicidade, a meperidina não deve ser 
 usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 horas). Outros fármacos são 
 preferidos. 
 - não deve ser usada em pacientes idosos ou naqueles com insuficiência renal, insuficiência 
 hepática, comprometimento respiratório preexistente ou de modo concomitante ao IMAO, 
 ou após sua administração recente; 
 ➔ FENTANILA 
 -potente opioide sintético, agonista MOP, com propriedade analgésica de 80 a 100 vezes 
 superior à da morfina; 
 -apresenta duração ultracurta (60 a 90 min). 
 -principal vantagem deste é que, quando administrado por via intravenosa, apresenta efeito 
 quase imediato. 
 -utilizado principalmente na neuroleptoanalgesia 
 -utilizada através de bolus intravenosa, ou por meio de infusão constante em animais para 
 alívio da dor ou principalmente como adjunto na anestesia; 
 -alta lipossolubilidade; 
 -eficácia da fentanila, quando administrada por via epidural, aumenta quando esta é 
 administrada associada a um anestésico local (p. ex., a bupivacaína); 
 -Quando do emprego da fentanila por via parenteral, deve- se atentar à profunda sedação e 
 depressão respiratória que produz . Pode produzir também sensibilidade auditiva e 
 promover alteração da termorregulação . 
 -Doses altas podem causar bradicardia , particularmente se administrada rapidamente. 
 -Deve- se ter grande precaução quando se associa este opioide com α2 agonistas, pois 
 pode haver intensa bradicardia; 
 -Sintético derivado da fenilpiperidina, agonista μ; 
 ➔ ETORFINA 
 -Não é comercializado no brasil. 
 -Semissintética, obtido da tebaina. 
 -Analgesia 3000 a 4000 mais potente 
 -Não possui vantagem clinica especifica 
 - amplamente utilizada em Medicina Veterinária para imobilizar animais silvestres, uma 
 vez que a dose empregada, mesmo para grandes animais como o elefante e o rinoceronte, 
 é veiculada através de dardo. 
 -Pode também ser utilizada na neuroleptoanalgesia em equinos 
 -reversão dos efeitos da etorfina > antagonista diprenorfina (M50/50 ® – não produzido 
 nem comercializado no país); 2 mg de diprenorfina para cada 1 mg de etorfina administrada. 
 -sugere- se que os animais que receberão a etorfina sejam contidos fisicamente antes da 
 administração deste opioide, tanto por via intravenosa quanto intramuscular, prevenindo- se, 
 desta forma, a autoadministração pelo aplicador; 
 -Além disto, sugere se fortemente que a etorfina nunca deva ser manipulada por indivíduos 
 sem experiência prévia e este opioide nunca deve ser utilizado sem que haja um 
 antagonista disponível, tanto para o aplicador, como para o animal (que neste caso deverá 
 ser preferencialmente a diprenorfina); 
 -Calcula- se que a dose letal de diprenorfina para seres humanos seja em torno de 30 a 120 
 μg.* 
 ➔ METADONA 
 -Sintético, agonista μ. 
 -Inibe recaptação de NE e serotonina estimulando a via descendente; 
 -desempenha um papel importante nas vias descendentes da dor, inibindo a recaptação de 
 norepinefrina e serotonina. 
 - meia-vida plasmática de 15 a 20 h. 
 -possui menor efeito sedativo que a morfina. 
 -amplamente utilizada em cães como medicação pré -anestésica, especialmente quando se 
 utiliza barbitúrico. 
 -Da mesma maneira que a morfina, este medicamento pode ser utilizado em doses baixas 
 em felinos; no entanto, sempre deve estar associado a tranquilizante, evitando, assim, 
 a excitação . 
 -menor efeito nauseante e produz menos vômitos se comparada à morfina, bem como 
 menor probabilidade de promover liberação de histamina quando administrada por via 
 intravenosa; 
 -no entanto, produz, como a morfina, depressão respiratória e bradicardia; 
 -possui ainda um potente efeito antitussígeno 
 -Analgésia similar a morfina com duração maior 
 - Menor efeito de náuseas e vômitos. 
 -pode produzir dependência física similar à da morfina, mas causa menos neurotoxicidade, 
 porque não tem metabólitos ativos 
 ➔ PENTAZOCINA 
 - derivado benzomorfânico sintético com seletiva ação agonística em receptores KOP; 
 -agonista do receptor kappa; 
 - sintético Agonista-antagonista (agonista k e antagonista μ) 
 - sem depressão respiratória e disforia. 
 - bem absorvida após a administração oral, intramuscular, subcutânea ou intravenosa. 
 - efeito analgésico > possui metade da potência da morfina. 
 - promove pequeno período de analgesia; por outro lado, deve se considerar que a meia vida 
 plasmática varia muito entre as diferentes espécies animais; assim, em cães, esta é de 
 aproximadamente 22 min, enquanto em gatos é de 84 min e, em equinos, de 97 min. 
 - pode produzir diminuição da motilidade do trato gastrintestinal. 
 -principal indicação para uso é no pós operatório e na cólica,em equinos; 
 ➔ TRAMADOL 
 - analgésico de ação central, exercendo seus efeitos por ser um fraco agonista de 
 receptores MOP. 
 -similar, em muitos aspectos, à meperidina, além disso, o tramadol apresenta efeitos 
 relativos à captação de norepinefrina e liberação de serotonina das vesículas na terminação 
 nervosa. Esta característica faz com que haja um aumento do efeito analgésico. 
 - tem a ação opioide e serotoninérgica e noradrenérgica (i. e., inibe a captação). O 
 sinergismo desses três mecanismos parece ser o responsável pelo efeito analgésico. 
 - medicamento alternativo aos opioides puros e é empregado em pacientes que requerem 
 tratamento para dores de leves a moderadas. 
 -pode ser utilizado com segurança com outros analgésicos, incluindo- se os anti inflamatórios 
 não esteroidais, quando de terapias multimodais. 
 -por meio de sua ação no sistema serotoninérgico, pode ser um medicamento modificador 
 de comportamento, semelhante aos antidepressivos, e isto tem sido verificado em seres 
 humanos, porém em animais tais efeitos não foram ainda investigados. 
 ➔ OXIMORFONA 
 -opioide semissintético, potente agonista de receptores MOP. 
 -potente agonista de receptores μ. 
 - potência analgésica 10 a 15 vezes superior à da morfina, porém o tempo de duração de 
 seu efeito analgésico é similar ao da morfina. 
 - não produz liberação de histamina quando administrada por via intravenosa, mas pode 
 causar depressão respiratória quando administrada durante a anestesia. 
 -pode promover também hipersensibilidade auditiva e o animal mostrar- se ofegante, haja 
 vista que este opioide produz desequilíbrio do centro termorregulador hipotalâmico. 
 -vem sendo empregada há alguns anos, nos EUA, em gatos, mostrando ser um 
 medicamento bastante seguro para uso nesta espécie animal, os quais apresentam 
 excitação dose dependente a este hipnoanalgésico. 
 -grande empecilho para o uso mais amplo deste medicamento é o seu alto custo. 
 - duração do efeito é de 2 a 4 h, entretanto, se utilizado por via intravenosa, este período de 
 tempo é menor. 
 -efeito bastante semelhante à hidromorfona, sendo este último opioide mais barato. 
 ➔ ALFENTANILA (ALFAST®), REMIFENTANILA (ULTIVA®) E SUFENTANILA 
 (SUFENTA®) 
 -Potentes agonistas μ. 
 -com baixo tempo de ação. 
 -Usados principalmente no trans-operatório, indução de anestesia para cirúrgias rápidas 
 - característica comum duração de ação mais fugaz que a fentanila e, por causa disso, vêm 
 sendo usadas, em cães, tanto para indução de anestesia para procedimentos cirúrgicos 
 rápidos, bem como durante a cirurgia, por infusão. 
 ➔ CARFENTANILA (WILDNIL®): 
 -potente derivado da fentanila. 
 -8.000 a 10.000 vezes mais potente que a morfina. 
 -Da mesma maneira que a etorfina, a carfentanila é utilizada primariamente para sedação 
 e captura de animais de zoológico ou em animais selvagens de grande porte . 
 -Também se recomenda proceder, o mais rapidamente possível, à reversão dos seus 
 efeitos > antagonista naltrexona , administrando se 100 mg deste antagonista, para cada 
 miligrama de carfentanila. 
 -A partir da dose calculada do antagonista, administra -se um quarto da dose, por via 
 intravenosa, e os restantes por via subcutânea. A reversão dos efeitos da carfentanila será 
 observada após 2 a 10 min. 
 ★ Antagonistas Opióides 
 ➔ NALOXONA ( Narcan ® ) 
 -se liga firmemente a todos os receptores opioides, particularmente possui grande afinidade 
 por receptores MOP, entretanto não produz efeito; assim, esta substância desloca, 
 competitivamente, a substância agonista. 
 -medicamento de escolha para antagonizar efeitos dos hipnoanalgésicos, já que é isento de 
 qualquer efeito agonista. 
 -Não são utilizados para impedir a analgesia; 
 -reverter os efeitos sedativos dos opioides e impedir a depressão respiratória e a excitação 
 -usos mais comuns: reverter os efeitos sedativos dos opioides e impedir a depressão 
 respiratória e a excitação; 
 -Após a administração por via intravenosa > efeitos (1 a 2 min); 
 -por outro lado, duram apenas cerca de 1 h. Assim, em alguns casos em que a meia vida do 
 opioide é longa, pode se verificar o reaparecimento dos efeitos agonistas; portanto, se 
 necessário, pode se administrar novamente a naloxona, mas desta vez este procedimento 
 deve ser realizado por via subcutânea. 
 -desenvolveu- se o nalmefene (Revex ® , não produzido no país), que é também um 
 antagonista opioide puro, entretanto, tem como vantagem adicional à naloxona a meia vida 
 maior (até 4 h). 
 ➔ NALTREXONA 
 -antagonista que atua em todos os receptores opioides. 
 - parece ser mais efetiva no bloqueio dos efeitos euforizantes produzidos pelos opioides que 
 no bloqueio da depressão respiratória; 
 -portanto, este antagonista opioide vem sendo usado com outras finalidades, como no 
 tratamento do comportamento de automutilação, em cães e gatos, mais do que na reversão 
 dos efeitos de agonistas opioides . 
 - hepatotóxica 
 ➔ NALORFINA 
 - Estrutura semelhante a morfina. 
 -Antagonista μ, agonista parcial δ e κ 
 -causa disforia 
 -Antagonista analgesia, depressão respiratória 
 -Altas doses mimetiza morfina e produz dependência 
 - principal uso é no combate à depressão respiratória produzida pelos opioides. 
 -caracteriza -se por atuar como antagonista na presença de um agonista; assim, quando se 
 administra somente a nalorfina, este opioide produzirá efeito também agonista, promovendo 
 depressão do SNC e analgesia. 
 -usada principalmente por via intravenosa, promovendo efeito imediato. 
 - foi o primeiro antagonista usado clinicamente; no entanto, atualmente, tem caído em 
 desuso, devido aos efeitos disfóricos . 
 ➔ LEVALORFANO 
 -efeitos são muito semelhantes aos da nalorfina, produzindo efeitos de antagonista somente 
 quando da presença de agonistas opioides; 
 - 
 ● EFEITOS 
 -Atividade antitussígena > reflexo da tosse é reduzido ou abolido pela morfina e por 
 opioides correlatos, mediante ação destes compostos no centro da tosse ; a substituição 
 da hidroxila do grupo fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação à 
 analgésica e a codeína suprime a tosse em doses subanalgésica; O receptor responsável 
 por esta ação antitussígena não é ainda conhecido, já que o dextrometorfano não se liga a 
 receptores opioides conhecidos, mas é um potente antitussígeno.- efeito adverso mais perigoso ao se utilizarem a morfina e seus congêneres é a depressão 
 respiratória > pode promover a morte do animal; efeito deve- se à ação agonista da 
 morfina nos receptores MOP, localizados dentro de centros respiratórios da medula, 
 promovendo a diminuição da sensibilidade de quimiorreceptores ao dióxido de 
 carbono . 
 -Euforia > morfina produz uma forte sensação de contentamento e bem-estar; pode ser 
 causada pela desinibição dos neurônios que contêm dopamina da área tegmento ventral; 
 -Miose > A pupila puntiforme, característica do uso da morfina, resulta do estímulo dos 
 receptores µ e κ; Há pouca tolerância ao efeito, e todos os viciados em morfina apresentam 
 pupilas puntiformes; 
 -Êmese > estimula diretamente a zona quimiorreceptora disparadora na área postrema que 
 causa êmese; 
 - TGI: alivia a diarreia ao diminuir a motilidade e aumentar o tônus do músculo liso circular 
 intestinal; aumenta o tônus do esfincter anal; morfina e outros opioides provocam 
 constipação, com pouco desenvolvimento de tolerância. também pode aumentar a pressão 
 no trato biliar, devido à contração da vesícula biliar e à constrição do esfincter biliar. 
 -Sistema cardiovascular > em dosagens baixas não tem efeito significativo na pressão 
 arterial ou na frequência cardíaca. Com doses altas pode ocorrer hipotensão e bradicardia; 
 -Miose/midríase > Os efeitos produzidos pela morfina na pupila variam de espécie para 
 espécie; miose é observada em seres humanos e na maioria das espécies em que a 
 morfina é sedativa, exceto em macacos, nos quais este opioide causa midríase; nas 
 espécies em que ocorre excitação, observa- se midríase; 
 - Termorregulação > em seres humanos, macacos e cães observa- se hipotermia, 
 enquanto em bovinos, ovinos, caprinos, equinos e gatos verifica- se hipertermia; 
 -Efeitos endócrinos > No cão e no homem, a morfina produz, por meio da estimulação do 
 núcleo supraóptico do hipotálamo, aumento da secreção de hormônio antidiurético (ADH) e, 
 consequentemente, retenção de água pelos rins. Além disso, no homem, verifica se que a 
 morfina e opioides, de maneira geral, inibem a secreção do hormônio liberador de 
 gonadotrofina (GnRH) e, consequentemente, haverá queda significativa dos hormônios 
 luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH); Por outro lado, o nível sérico de prolactina é 
 aumentado pela morfina; 
 -Outros efeitos > produzem constipação intestinal →Este efeito é consequência da 
 redução da motilidade da musculatura lisa intestinal e contração dos esfíncteres; A 
 constipação intestinal é exacerbada pela redução das secreções biliares, gástrica e 
 pancreática; O efeito constipante dos opioides constitui a base para o uso destes 
 medicamentos como agentes antidiarreicos; A bradicardia e a vasodilatação são um dos 
 efeitos mais comuns em animais; Devido ao fato de a bradicardia produzida pelos opioides 
 ser mediada pelo sistema colinérgico, o uso de medicamentos anticolinérgicos, tais como a 
 atropina ou o glicopirrolato, reverterá este efeito. 
 A morfina pode liberar histamina, por ação não relacionada com os receptores opioides, e 
 isto permite o aparecimento de efeitos locais como urticária e prurido no local da injeção; 
 pode também causar efeitos sistêmicos como broncoconstrição e hipotensão; 
 Devido à depressão respiratória e à retenção de dióxido de carbono, os vasos cerebrais 
 dilatam e aumentam a pressão do líquido cerebrospinal. Assim, normalmente, a morfina 
 está contraindicada em indivíduos com lesão grave na cabeça ou no cérebro . 
 -Liberação de histamina : libera histamina dos mastócitos, causando urticária, sudoração e 
 vasodilatação. Como pode causar broncodilatação, a morfina deve ser usada com cautela 
 em pacientes com asma. 
 -Ações hormonais : aumenta a liberação de hormônio do crescimento e aumenta a 
 secreção de prolactina. Ela aumenta o hormônio antidiurético, causando retenção urinária. 
 -Parto : pode prolongar o segundo estágio do trabalho de parto, diminuindo temporariamente 
 a força, a duração e a frequência das contrações uterinas. 
 -morfina entra rapidamente nos tecidos corporais, incluindo o feto da gestante. Ela não deve 
 ser usada para analgesia durante o parto; 
 -neonatos não devem receber morfina devido à sua baixa capacidade de conjugação; 
 -Tolerância e dependência física : O uso repetido da morfina causa tolerância aos seus 
 efeitos depressor respiratório, analgésico, eufórico e sedativo; No entanto, normalmente não 
 se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação; Pode ocorrer 
 dependência física e psicológica com a morfina e alguns dos outros agonistas. A retirada 
 produz uma série de respostas autônomas, motoras e psicológicas que incapacitam o 
 indivíduo e causam sintomas graves, mas raramente causam morte.