AOL 2 Química Medicinal Avançada

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AOL 2 Química Medicinal Avançada
Na modificação molecular de fármacos, são utilizadas substâncias previamente conhecidas de fontes naturais ou sintéticas que servirão de base para a estrutura do novo fármaco. Neste caso, estamos falando do .......
Protótipo
A sulfassalazina foi inserida na terapêutica da artrite reumatoide em 1942, sendo atualmente utilizada no tratamento da colite ulcerativa. Sua estrutura é considerada um pró-farmaco, mesmo sem ser reconhecida como tal quando foi desenvolvida. A substância sofre ação de azorredutases no organismo gerando dois compostos: a sulfapiridina e o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos, conforme representado na figura a seguir. Sobre esse tipo de pró-fármaco, avalie as afirmativas.
Fonte: CHUNG, Man Chin; FERREIRA, Elizabeth Igne. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Revista Química Nova, v. 22, n. 1, p. 75-84, Fev, 1999, p.79. (Adaptado).
I. Neste tipo de pró-farmaco, há a presença de uma terceira porção na molécula que age como transportador.
II. É considerado um pró-fármaco recíproco, pois após sua hidrólise, a porção considerada transportadora também é ativa.
III. É considerado um pró-fármaco misto, pois precisa sofrer mais de uma reação de hidrólise para liberar as duas porções ativas.
Considerando as afirmativas anteriores é possível dizer que:
Somente a afirmativa II está correta.
Dentre os processos de modificação molecular, alguns buscam otimizar a molécula de fármacos ou protótipos, permitindo excluir alguns efeitos tóxicos ou melhorar sua interação com receptores (KOROLKOVAS, 1982). O fentanil é um potente analgésico que partiu da morfina, conforme a figura a seguir: 
Fonte: BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. PATRICK, G. L. Na introduction to medicinal chemistry. New York: Oxford University Press, 2009. (Adaptado)
A modificação molecular realizada na molécula da morfina para originar o fentanil foi a:
Simplificação molecular
A latenciação tem sido um dos processos de modificação molecular mais comuns na indústria farmacêutica, pois consegue resolver problemas quanto às propriedades da molécula do fármaco modelo. Um exemplo seria para os agentes antineoplásicos, para os quais diversas macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido empregadas como transportadores diante das especificidades anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais. Considerando a latenciação e seus objetivos na química medicinal, avalie as asserções a seguir:
I. A latenciação pode direcionar a liberação de um fármaco, melhorando sua biodisponibilidade no local de ação.
PORQUE
II. O emprego de um transportador pode considerar as características específicas de um tecido para sofrer sua liberação local.
Analisando a relação proposta entre as duas asserções acima, assinale a opção correta.
As duas asserções são proposições verdadeiras, e a segunda é uma justificativa correta da primeira.
A substância N-alquilaminobenzofenona é considerada um pró-fármaco que não apresenta um transportador, mas necessita sofrer a ciclização do anel após sua absorção para formação di composto ativo da classe dos hipnóticos, como o alprazolam ou triazolan, conforme demonstrado na figura abaixo:
]Fonte: CHUNG, Man Chin; FERREIRA, Elizabeth Igne. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Revista Química Nova, v. 22, n. 1, p. 75-84, Fev, 1999, p.80. (Adaptado).
É possível afirmar que esta substância é um pro-fármaco do tipo:
Bioprecursor
A penicilina foi o primeiro composto antimicrobiano descoberto, em 1928. Sua descoberta ocorreu ao acaso quando Alexander Fleming identificou a presença de bolores em uma cultura de Staphylococcus, nas quais havia sido constada a morte de bactérias (GOODMAN; GILMAN et al., 2010). Desde então a penicilina serviu como um dos protótipos pioneiros na química medicinal, dando origem a outros antimicrobianos (conforme demonstrado na figura a seguir). Considerando as modificações moleculares da penicilina, avalie as afirmativas a seguir:
Fonte: CALIXTO, Carolina Maria Fioramonti; CAVALHEIRO, É. T. G. Penicilina: efeito do acaso e momento histórico no desenvolvimento científico. Química Nova na escola, v. 34, n. 3, p. 118-123, 2012. p.121. (Adaptado)
I. As modificações moleculares nas penicilinas foram necessárias considerando o surgimento de bactérias resistentes ao antibiótico, que produziam beta-lactamases capazes de romper o anel lactônico do antimicrobiano.
II. As modificações químicas, na estrutura da penicilina, eram focadas na substituição do anel lactâmico por outro grupo farmacofórico.
III. As modificações químicas demonstradas na figura revelam a estratégia de inserção de grupo volumosos apolares em uma parte da molécula da penicilina.
IV. A presença de grupos volumosos na posição R da estrutura da penicilina gera uma obstrução espacial que impede a atuação da beta-lactamase.
Considerando as afirmativas acima é possível dizer que:
As afirmativas I, III e IV estão corretas.
Um caso grave da indústria farmacêutica que demonstrou a importância estereoquímica, foi a tragédia da talidomida, decorrente do uso da sua forma racêmica, formada pela mistura de dois isômeros. O fármaco era indicado para a redução do desconforto matinal em gestantes, mas causava deformações congênitas em bebês. Estudos após o caso demonstraram que o enantiômero (S) era seletivamente teratogênico, enquanto o enantiômero (R) era responsável pelo efeito sedativo. Desde então, a avaliação da quiralidade passou a ser investigada de forma criteriosa no desenvolvimento dos fármacos. Considerando esse caso, avalie as afirmativas abaixo e assinale a alternativa correta.
Os compostos que apresentam enantiômeros precisam ter centros opticamente ativos.
Um fármaco vem sendo desenvolvido com o objetivo de conhecer as diferentes respostas obtidas por modificações na sua estrutura. Essas alterações foram realizadas de forma que foram inseridos grupos metilênicos em uma porção da estrutura. Este tipo de síntese molecular é conhecido como:
Síntese de séries homólogas
A modelagem molecular evoluiu significativamente nas últimas décadas e entrega diferentes possibilidades de informações para os pesquisadores que trabalham no desenvolvimento de novos fármacos. Alguns sistemas computacionais permitem estimar a massa molecular do fármaco, nomes químicos (IUPAC), pontos de fusão e congelamento, log P (lipofilicidade) dentre outros. Uma das ferramentas é conhecida como “docking” (veja a figura representativa a seguir) e tem como objetivo principal:
Fonte: NOVAES, Bruno Cesar S.; SCOTT, Luis Paulo Barbour. Modelagem molecular e docking de proteína-ligante. II Simpósio de Iniciação Científica da Universidade Federal do ABC (II UFABC), Santo André, São Paulo, Brasil, p. 1-3, 2009. p.2. (Adapatdo).
Avaliar a interação fármaco com moléculas proteicas.
O Banco de Dados de Proteínas (PDB) é um banco mundial de referência para pesquisa de estruturas moleculares de proteínas e moléculas como DNA e RNA. Realizando a pesquisa simples no banco pelo fármaco tadalafil (inibidor seletivo da enzima 5-fofsfodiesterase), é possível encontrar:
2 estruturas e 3 ligantes para o fármaco.