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Imunidade aos micro-organismos Profa. MSc. Lígia Maria Micai Gomide Introdução O desenvolvimento de uma doença infecciosa envolve interações entre o micro- organismo e o hospedeiro Introdução • Principais eventos da infecção: 1. Entrada do micro-organismo 2. Colonização dos tecidos do hospedeiro 3. Evasão da imunidade do hospedeiro 4. Lesão tecidual ou dano funcional Introdução Doença • Morte de células do hospedeiro • Liberação de toxinas • Estimulo da resposta imune Virulência Capacidade de um vírus ou bactéria de se multiplicar dentro de um organismo, provocando doença Visão geral • A defesa contra micro-organismos é realizada tanto por mecanismos da imunidade inata quanto da imunidade adaptativa Imunidade inata Defesa inicial Imunidade adaptativa Defesa mais tardia Produz células efetoras e anticorpos Visão geral • Nosso sistema imunológico responde de forma específica a diferentes tipos de micro- organismos O que permite que nosso sistema imunológico consiga combater os micro- organismos da forma mais eficiente possível Visão geral • A sobrevivência dos micro-organismos é influenciada pela capacidade dos micro- organismos de evadir-se ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade Evolução Evolução Os micro-organismos infecciosos estão em constante disputa com os humanos pela sobrevivência Infecção ou não infecção Visão geral • Alguns micro-organismos podem provocar infecções latentes ou persistentes Nesses casos o sistema imunológico consegue controlar mas não consegue eliminar o micro-organismo Infecções latentes São ocasionadas por alguns vírus Infecções persistentes São ocasionadas por algumas bactérias EX: Vírus da família herpes EX: Mycobacterium tuberculosis Nessas duas situações, quando o sistema imunológico torna-se deficiente, a infecção é reativada Visão geral • Em muitas infecções, as lesões teciduais e doenças podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao micro-organismo • Defeitos hereditários e adquiridos tanto na imunidade inata quanto na imunidade adaptativa vai aumentar a susceptibilidade a infecções Defeito adquirido AIDS Defeitos hereditários Defeitos em células NK, fagócitos, etc Visão geral Características gerais • A defesa é mediada pela imunidade inata e adaptativa • O sistema imunológico é especializado a diferentes tipos de micro-organismos • A sobrevivência dos micro-organismos é influenciada pelos mecanismos de evasão dos micro-organimos e pelos mecanismos efetores da imunidade do hospedeiro • Os micro-organismos podem provocar infecções latentes ou persistentes • O sistema imunológico do hospedeiro pode lesionar os próprios tecidos em resposta aos micro-organismos • Qualquer defeito (hereditário ou adquirido) aumenta a susceptibilidade a infecções BACTÉRIAS EXTRACELULARES Imunidade a bactérias extracelulares • As bactérias extracelulares podem ser replicar: No sangue Tecidos conjuntivos Espaços teciduais Lúmen das vias aéreas e do trato gastrointestinal Imunidade a bactérias extracelulares • A doença gerada por essas bactérias pode ser provocada de duas formas: 1. Indução da inflamação 2. Liberação de toxinas A inflamação resulta na destruição dos tecidos Toxinas tem vários efeitos nocivos • Endotoxinas: componentes da parede celular bacteriana • Exotoxinas: toxinas secretadas Imunidade a bactérias extracelulares Endotoxinas Exotoxinas • Toxina da difteria: inibe a síntese de proteínas • Toxina da cólera: interfere no transporte de íons e água • Toxina do tétano: inibe transmissão neuromuscular • Toxina antraz: interrompe vias bioquímicas essenciais para as células infectadas • Lipopolissacarídeos (LPS) de bactérias gram-negativas • Peptidoglicanos de bactérias gram-positivas Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade inata contra bactérias extracelulares • Os principais mecanismos da imunidade inata contra as bactérias extracelulares são: 1. Ativação do complemento: Peptidoglicanos e LPS Ativam via alternativa do sistema complemento Manose expressa em algumas bactérias Ativam via das lectinas do sistema complemento A ativação resulta na: • Opsonização e fagocitose • Formação do MAC Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade inata contra bactérias extracelulares 2. Ativação de fagócitos e inflamação: Fagócitos (neutrófilos e macrófagos) utilizam diversos receptores: • Receptores de manose e scavenger • Receptores Fc e de complemento • Toll like receptors (TLR) Promovem fagocitose Estimulam atividades microbicidas dos fagócitos Promovem fagocitose e ativação dos fagócitos Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade inata contra bactérias extracelulares 2. Ativação de fagócitos e inflamação: Secretam citocinas que recrutam leucócitos para os locais de infecção (inflamação) Célula dendrítica Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares 1. Imunidade humoral: Anticorpos • Neutralização (das bactérias e toxinas) • Promoção da opsonização e fagocitose • Ativação do sistema complemento pela via clássica Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares 1. Imunidade humoral: Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares 1. Imunidade celular: Antígenos proteicos das bactérias extracelulares promovem ativação de linfócitos T CD4⁺ TH17 TH1 Imunidade a bactérias extracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares 1. Imunidade celular: Imunidade a bactérias extracelulares Efeitos prejudiciais das respostas imunes a bactérias extracelulares • Inflamação As reações de neutrófilos e macrófagos produzem espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais Lesão tecidual Imunidade a bactérias extracelulares Efeitos prejudiciais das respostas imunes a bactérias extracelulares • Choque séptico É uma condição grave que ocorre em decorrência da sepse (infecção generalizada): Na sepse, os agentes infecciosos atingem o sangue e provocam uma resposta do sistema imunológico Nessa resposta, macrófagos e células endoteliais produzem citocinas que levam a vasodilatação e a um quadro de inflamação sistêmica Imunidade a bactérias extracelulares Efeitos prejudiciais das respostas imunes a bactérias extracelulares • Choque séptico A inflamação provoca aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, o que consequentemente leva a um extravasamento de líquidos A vasodilatação leva a uma queda da pressão arterial, que em casos graves, leva a um estado de choque circulatório (choque séptico) O aumento da permeabilidade dos vasos e a diminuição da pressão arterial levam a hipóxia (falta de oxigênio) e falência múltipla de órgãos Imunidade a bactérias extracelulares Evasão da resposta imunológica por bactérias extracelulares • Mecanismos de evasão da imunidade por bactérias extracelulares: Presença de cápsula Variação de antígenos de superfície Produção de proteases IgA • Resistência a fagocitose • Inibição da ativação do sistema complemento pela via alternativa • Antígeno da pilina • Alterações químicas na superfície dos LPS • Alteração da produção de antígenos de superfície ou liberação desses antígenos em vesículas Evasão da resposta imunológica por bactérias extracelulares Imunidade a bactérias extracelulares Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Bactéria extracelular • Ativação do sistema complemento • Ativação de fagócitos • Inflamação • Imunidade humoral: produção de anticorpos contra antígenos da bactéria • Imunidade celular: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH17 e TH1 Resumo da resposta as bactérias extracelulares BACTÉRIAS INTRACELULARES Imunidade a bactérias intracelulares • As bactérias intracelulares podem sobreviver e se replicar dentro dos fagócitos • Como essas bactériassão inacessíveis aos anticorpos circulantes, sua eliminação requer mecanismos da imunidade celular Imunidade inata contra bactérias intracelulares • A resposta imune inata é mediada por fagócitos e células NK Neutrófilos Macrófagos Células NK Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade inata contra bactérias intracelulares 1. Fagócitos Ingerem e tentam destruir as bactérias intracelulares Bactérias intracelulares são resistentes a degradação MAS Portanto, para que esses fagócitos consigam eliminar esses micro-organismos, eles precisam ser ativados Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade inata contra bactérias intracelulares 1. Fagócitos Como são ativados? Os TLRs e NLRs reconhecem produtos microbianos Aumento de atividades microbicidas e produção de citocinas que promovem inflamação FAGÓCITOS ATIVADOS Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade inata contra bactérias intracelulares 2. Células NK Bactérias intracelulares aumentam a expressão de ligantes de ativação de células NK nas células infectadas ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS NKEsses ligantes de ativação se ligam aos receptores de ativação das células NK Ligante de ativação Receptores de ativação Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade inata contra bactérias intracelulares 2. Células NK Bactérias intracelulares aumentam a produção de IL-12 e IL-15 por células dendríticas e macrófagos ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS NK Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade inata contra bactérias intracelulares 2. Células NK CÉLULAS NK ATIVADAS Secretam IFN-γ MACRÓFAGOS ATIVADOS Eliminação das bactérias fagocitadas ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD4⁺ Células dendríticas e macrófagos secretam IL-12 estimulados por produtos bacterianos A IL-12 promove a diferenciação de linfócitos T CD4⁺ Secretam IFN-γ Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD4⁺ ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS VIA CLÁSSICA Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD4⁺ ATIVADOS Produção de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais ELIMINAÇÃO DOS MICRO-ORGANISMOS Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD8⁺ Células dendríticas e macrófagos podem apresentar peptídeos de bactérias intracelulares pelo MHC classe I Esses peptídeos são reconhecidos pelos linfócitos T CD8⁺ ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T CD8⁺ Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD8⁺ Diferenciam-se em CTLs ATIVADOS CTLs eliminam células infectadas Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular Algumas bactérias intracelulares resistem a destruição pelos fagócitos Granulomas Essas bactérias provocam estimulação antigênica crônica e ativação de células T e macrófagos Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares 1. Imunidade celular GRANULOMAS Apesar de impedir a propagação dos micro-organismos, o granuloma provoca dano tecidual, comprometendo as funções daquele tecido São pequenos nódulos de caráter inflamatório formados por macrófagos e outros leucócitos, que isolam e impedem a propagação dos micro-organismos Imunidade a bactérias intracelulares TUBERCULOSE 1. Inicialmente, a infecção fica contida nos macrófagos alveolares e células dendríticas presentes nos pulmões 2. Os bacilos M. tuberculosis sobrevivem dentro dos macrófagos, o que provoca estimulação antigênica crônica 3. O estimulo proveniente desses antígenos provoca uma ativação prolongada dos linfócitos T CD4⁺ e CD8⁺ 4. A ativação prolongada dos linfócitos leva a formação de granulomas Imunidade a bactérias intracelulares Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares Imunidade a bactérias intracelulares Evasão da resposta imunológica por bactérias intracelulares Alguns dos mecanismos de evasão das bactérias intracelulares são: • Inibição da fusão do fagolisossomo • Escape para o citoplasma • Eliminação ou inativação de substâncias microbicidas Imunidade a bactérias intracelulares Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Bactéria intracelular • Ativação dos fagócitos: fagocitose e eliminação das bactérias intracelulares • Células NK: produção de IFN-γ que ativa macrófagos • Imunidade celular: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH1, participação dos linfócitos T CD8⁺ Resumo da resposta as bactérias intracelulares FUNGOS Imunidade contra fungos • Os fungos podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos • As respostas imunológicas contra esses micro-organismos normalmente são combinações das respostas a bactérias intracelulares e extracelulares Imunidade inata contra fungos • As principais células envolvidas na resposta inata aos fungos são os fagócitos Imunidade contra fungos Imunidade inata contra fungos • As principais células envolvidas na resposta inata aos fungos são os fagócitos Os TLRs e receptores do tipo lectina reconhecem produtos dos fungos Aumento de atividades microbicidas e produção de citocinas que promovem inflamaçãoFAGÓCITOS ATIVADOS Imunidade contra fungos Imunidade adaptativa contra fungos 1. Imunidade celular Fungos intracelulares Fungos extracelulares Resposta mediada por linfócitos T CD4⁺ (TH1) e T CD8⁺ Resposta mediada por linfócitos T CD4⁺ (TH17) Imunidade contra fungos Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Fungos • Ativação dos fagócitos: fagocitose e eliminação dos fungos • Fungos intracelulares: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH1, participação dos linfócitos T CD8⁺ • Fungos extracelulares: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH17 Resumo da resposta aos fungos VÍRUS Imunidade contra vírus • Os vírus infectam a célula utilizando moléculas de superfície presentes nas células normais • Podem provocar infecções líticas ou latentes Infecção na qual o vírus está no ciclo lítico, em que ele produz várias cópias e leva a destruição da célula infectada Infecção na qual o vírus permanece inativo por um tempo. Nesse caso, quando encontrar condições favoráveis, o vírus volta a se replicar Imunidade contra vírus Imunidade inata contra vírus 1. Produção de interferons do tipo I (IFNα e IFNβ) A ligação aos TLRs desencadeia a produção de interferons do tipo I DNA e RNA viral são reconhecidos por TLRs presentes nas células infectadas e células dendríticas IFN de tipo I inibem a replicação viral em células infectadas e sadias Imunidade contra vírus Imunidade inata contra vírus 2. Células NK Alguns vírus desligam a expressão de MHC de classe I O MHC de classe I se liga aos receptores inibitórios das células NK A ausência do MHC de classe I leva a ativação das células NK Destruição das células infectadas CÉLULA NK ATIVADA Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 1. Imunidade humoral Anticorpos • Neutralização • Opsonização e fagocitose • Ativação do sistema complemento Ocorre apenas durante a fase extracelular dos vírus Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 1. Imunidade humoral Anticorpos produzidos por uma infecção ou vacinação prévia Proteção do indivíduo contra infecção Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 2. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD8⁺ Como a resposta é iniciada? Célula de tecido infectadaé fagocitada por uma célula dendrítica Célula dendrítica processa os antígenos virais e apresenta-os para linfócitos T CD8⁺ imaturos LINFÓCITO T CD8⁺ ATIVADO Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 2. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD8⁺ LINFÓCITO T CD8⁺ ATIVADO Proliferação e diferenciação CTL • Morte das células infectadas • Secreção de citocinas (IFN-γ) Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 2. Imunidade celular – imunidade mediada por T CD4⁺ Células dendríticas e macrófagos secretam IL- 12 estimulados por antígenos virais A IL-12 promove a diferenciação de linfócitos T CD4⁺ Secretam IFN-γ Expressam CD40L Imunidade contra vírus Imunidade adaptativa contra vírus 2. Imunidade celular ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS VIA CLÁSSICA IFN-γ Imunidade contra vírus Imunidade contra vírus Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus • Os vírus podem alterar seus antígenos (variação antigênica) • Mutações pontuais (antigenic drift) • Rearranjo dos genomas de RNA (antigenic shift) ANTÍGENOS ALTERADOS: Proteínas de superfície reconhecidas por anticorpos ou são epítopos de células T EX: vírus da Influenza Mecanismo da variação antigênica Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus Vírus Influenza Proteínas de superfície (antígenos) • Hemaglutinina • Neuraminidase Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus Vírus Influenza Mutações pontuais nos genes que codificam essas proteínas de superfície Mudança antigênica Escape do sistema imunológicoRecombinação dos genomas de RNA viral nas células hospedeiras Recombinação dos genomas de RNA Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus • Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos associados ao MHC classe I Os vírus produzem proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação de antígenos • Inibição da atividade proteassomal • Bloqueio da síntese do MHC • Criação de moléculas virais classe I “isca” Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus • Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica Alguns vírus podem inibir a resposta imunológica • Produção de moléculas se ligam a citocinas atuando como antagonistas das citocinas • Produção de proteínas homólogas a citocinas que promovem supressão da resposta imune Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus • Certas infecções virais crônicas estão associadas a uma insuficiência na resposta dos CTLs Nessas infecções, os vírus são capazes de interromper respostas imunológicas através do controle de mecanismos de regulação da resposta imune EX: HIV e vírus da hepatite Sistema imune fica incapaz de responder a infecção adequadamente Imunidade contra vírus Evasão da resposta imunológica pelos vírus • Alguns vírus infectam e destroem/inativam células imunocompetentes Certos vírus como o vírus do HIV infecta células do sistema imune (linfócitos T CD4⁺) Impedem que haja uma resposta imune desses linfócitos Imunidade contra vírus Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Vírus • Produção de interferons tipo I (IFNα e IFNβ) • Células NK • Imunidade humoral: produção de anticorpos contra antígenos virais (efetivos apenas durante a fase extracelular da vida dos vírus) • Imunidade celular: imunidade mediada por linfócitos T CD8⁺ e T CD4⁺ (TH1) Resumo da resposta aos vírus PARASITAS Imunidade contra parasitas • A infecção parasitária refere-se a infecções por protozoários e helmintos Imunidade inata contra parasitas • Fagócitos Os TLRs reconhecem produtos dos parasitas Aumento de atividades microbicidas e produção de citocinas que promovem inflamação FAGÓCITOS ATIVADOS Imunidade contra parasitas Imunidade adaptativa contra parasitas Protozoários • Imunidade mediada por células Ocorre em protozoários capazes de sobreviver dentro de macrófagos Ocorre em protozoários capazes de replicar dentro das células do hospedeiro e depois levar a lise desses células Imunidade contra parasitas Imunidade adaptativa contra parasitas Protozoários ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS IFN-γ CTLs Eliminação das células infectadas por protozoários Imunidade contra parasitas Imunidade adaptativa contra parasitas Helmintos • Imunidade mediada por células Os helmintos estimulam ativação de linfócitos T CD4⁺ para TH2 • Secretam IL-4 • Secretam IL-5 • Secretam IL-13 Imunidade contra parasitas Imunidade adaptativa contra parasitas Helmintos • Imunidade mediada por células • Secretam IL-4: estimula produção de IgE, ativa os macrófagos pela via alternativa • Secretam IL-5: estimula o desenvolvimento e ativa eosinófilos • Secretam IL-13: funções semelhantes a IL-4 Imunidade contra parasitas Imunidade adaptativa contra parasitas Helmintos • Imunidade mediada por células Imunidade contra parasitas Evasão da resposta imunológica por parasitas • Alteração dos antígenos de superfície durante o ciclo de vida em hospedeiros vertebrados Variação antigênica • Alteração fase-específica na expressão de antígenos (estágios teciduais maduros expressam antígenos diferentes da forma infecciosa) EX: protozoários do gênero Plasmodium • Variação contínua dos antígenos de superfície (ocorre devido a mudanças na expressão dos genes que codificam os antígenos de superfície) EX: Tripanosomas como T. cruzi e T. rhodesiense Imunidade contra parasitas Evasão da resposta imunológica por parasitas • Adquirem resistência as defesas do organismo durante a permanência no hospedeiro Larvas de esquistossomos Desenvolvem tegumento resistente a danos pelo sistema imune do hospedeiro Migração para os pulmões de animais infectados Imunidade contra parasitas Evasão da resposta imunológica por parasitas • Alguns parasitas escapam do sistema imunológico de várias formas Protozoários Vivem no interior das células do hospedeiro Helmintos Vivem no lúmen intestinal Imunidade contra parasitas Evasão da resposta imunológica por parasitas • Alguns parasitas inibem a resposta imunológica do hospedeiro Leishmania Estimulam o desenvolvimento de células T reguladoras Células T reguladoras suprimem a resposta imunológica Imunidade contra parasitas Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Parasitas • Ativação de fagócitos • Protozoários: diferenciação de linfócitos T CD4⁺ em TH1 e participação de linfócitos T CD8⁺ • Helmintos: diferenciação de linfócitos T CD4⁺ em TH2 e ativação de eosinófilos Resumo da resposta aos parasitas Micro-organismo Imunidade Inata Imunidade adaptativa Bactérias extracelulares Ativação do sistema complemento Ativação de fagócitos Inflamação Imunidade humoral: produção de anticorpos contra antígenos da bactéria Imunidade celular: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH17 e TH1 Bactérias intracelulares Ativação dos fagócitos Células NK Imunidade celular: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH1, participação dos linfócitos T CD8⁺ Fungos Ativação dos fagócitos Fungos intracelulares: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH1, participação dos linfócitos T CD8⁺ Fungos extracelulares: diferenciação dos linfócitos T CD4⁺ em TH17 Vírus Produção de interferons tipo I (IFNα e IFNβ) Células NK Imunidade humoral: produção de anticorpos contra antígenos virais (efetivos apenas na fase extracelular da vida dos vírus) Imunidade celular: imunidade mediada por linfócitos T CD8⁺ e T CD4⁺ (TH1) Parasitas Ativação de fagócitos Protozoários: diferenciação de linfócitos T CD4⁺ em TH1 e participação de linfócitos T CD8⁺ Helmintos: diferenciação de linfócitos T CD4⁺ em TH2 e ativação de eosinófilos Imunidade aos micro-organismos Micro-organismo Mecanismos de evasão Bactérias extracelulares • Presença de cápsula • Variação de antígenosde superfície • Produção de proteases IgA Bactérias intracelulares • Inibição da fusão do fagolisossomo • Escape para o citoplasma • Eliminação ou inativação de substâncias microbicidas Fungos Mecanismos desconhecidos Vírus • Variação antigênica • Inibição da apresentação de antígenos virais • Inibição da resposta imunológica • Destruição ou inativação de células imunocompetentes Parasitas • Variação antigênica • Resistência a mecanismos efetores imunológicos • Escape do sistema imune • Inibição da resposta imunológica Evasão do sistema imune Dúvidas?
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