Erros inatos da imunidade

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• As doenças por imunodesregulação são caracterizadas por alergia, inflamação, autoimunidade, 
linfoproliferação ou neoplasias 
 
 
 
• As inflamações nos erros inatos da imunidade aparecem como linfohistiocitose hemofagocítica ou 
como doenças autoinflamatórias 
Linfohistiocitose hemofagocítica: 
• Os critérios diagnósticos de linfohistiocitose hemofagocítica primária ou secundária I incluem 5 ou 
8 critérios abaixo ou dados clínicos com diagnóstico genético de doença associada com HLH 
o Febre >38,5ºC 
o Esplenomegalia 
o Citopenia (pelo menos 2 dos seguintes) – hemoglobina >9g/dl, plaquetas <100.000/ml, 
neutrófilos <1000/ml 
• Os critérios diagnósticos de linfohistiocitose hemofagocítica primária ou secundária II incluem 5 ou 
8 critérios abaixo ou dados clínicos com diagnóstico genético de doença associada com HLH 
o Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia 
o Hemofagocitose identificada na medula óssea, baço, gânglio, fígado ou outros tecidos 
o Atividade NK diminuída ou ausente 
o Ferritina baixa 
o Aumento de CD25 solúvel 
Doenças autoinflamatórias: 
• Já em relação às doenças autoinflamatórias, caracteriza-se por um distúrbio da imunidade inata 
caracterizada por sintomas inflamatórios sistêmicos, não infecciosos, com provas de atividade 
inflamatória elevadas e sem níveis significativos de auto anticorpos ou células T autoreativas. A 
febre, apesar de comum, não é obrigatória e algumas síndromes não são períodas 
• O paciente vem no PS com quadro febril sem identificação clara da causa da febre, normalmente é 
dada como virose 
• As síndromes autoinflamatórias podem ser monogênicas ou poligênicas, podem ter herança e 
penetrância variável, podem ser originadas de células germinativas ou somáticas 
• Cerca de 40-60% dos pacientes apresentam os seguintes fenótipos → mutação desconhecida, 
doença autoinflamatória (DAI) sistêmicas indiferenciadas ou indefinidas 
• As características da autoinflamação são ausência de autoimunidade (autoanticorpos), 
frequentemente deflagrados por trauma/estresse/imunizações (vacinas) e em geral possuem 
familiares de 1º grau com sintomas semelhantes 
• As manifestações clínicas incluem febre, lesões de pele, inflamação de serosas (pleura, pericárdio e 
peritônio), aumento dos gânglios e alterações musculoesqueléticas 
• Diferente dos pacientes com outras doenças reumatológicas, esses pacientes não apresentam 
linfócitos T autoreativos, não tem autoanticorpos patogênicos e possuem defeito da imunidade inata 
• Fisiopatologia: um processo dentro das células desses pacientes ativam citocinas (que causam a 
febre, como a presença de IL-1), que levam à ativação do inflamassoma. O inflamassoma é um 
Erros inatos da 
imunidade 
INFLAMAÇÃO 
complexo proteico oligomérico implicado no sistema imunitário inato, é responsável pela ativação 
de processos inflamatórios e pode induzir o processo de piroptose, uma forma altamente 
inflamatória de morte celular programada diferente da apoptose; é expresso nas células de linhagem 
granulocítica 
o A formação do inflamassoma pode ser mediada por vários sinais diferentes, incluindo 
produtos microbianos, substâncias produzidas endogenamente (como colesterol e ácido 
úrico) ou por citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias 
o O gatilho para sua ativação é por formação de ATP, influxo de potássio, ROS e urato 
monossódico 
o O inflamassoma é um complexo de proteínas distintas que, quando reunidas, servem para 
converter a pró-IL-1 inativa em citocina ativa IL-1-beta 
• As doenças mais comuns de doenças autoinflamatória são – febre familiar do mediterrâneo, 
síndrome de hiperimunoglobulinemia D, síndromes periódicas associadas ao receptor de TNF 
(TRAPS) e síndrome periódica associada a criopirina (CAPS) 
o PFAPA: caracterizada por febre periódica, afta e faringoamigdalite. A doença caracteriza-
se pela presença de pelo menos 7 dos oito sintomas → faringotonsilite, episódios de 3-6 dias, 
linfadenite cervical e periodicidade. Não apresenta diarreia, dor torácica, rash cutâneo e 
artrite. O diagnóstico é feito através da administração de antibiótico, costuma sumir o quadro 
o Febre familiar do mediterrâneo: doença autoinflamatória autossômica recessiva, é mais 
frequente nas populações mediterrâneo como turcos, armenos, judeus e arabe; é de 
aparecimento precoce. Apresenta-se com febre periódica, serositose autoinflamatória 
(pericardites e peritonites), com sintomas prodrômicos, artrite monoarticular e lesões que 
lembram erisipela. As crises de febre estão associadas com um aumento nas proteínas de fase 
aguda, especialmente proteína C reativa (PCR), substância amiloide A e outros marcadores 
inflamatórios como VHS. O PCR e a substância amiloide A são marcadores utilizados para 
fazer o diagnóstico. Os critérios principais para diagnóstico são febre recorrente com 
serosite, AA amiloidose sem outras doenças predisponentes e sintomas responsivos a 
colchicina; ou ter pelo menos dois critérios menores que incluem episódios de febres 
recorrentes, presença de eritema semelhante a erisipela e história familiar de FFM. Alguns 
pacientes podem desenvolver problemas urinários como pielonefrite recorrente, 
anormalidades urinárias tais como hematúria e/ou proteinúria, envolvimento glomerular com 
nefropatia por IgA, nefropatia membranosa, glomerulonefrite mesangioproliferativa ou 
rapidamente progressiva e vasculite 
o Hiper IgD: ocorre por uma atividade deficiente ou aberrante da mevalonatoquinase, a 
segunda enzima na via de biossíntese do colesterol (serve como marcador da doença), é uma 
doença autossômica recessiva com perda de função. Costuma ocorrer no primeiro ano de 
vida, caracterizada por febres altas a cada mês, com dor articular, linfadenopatia, sintomas 
gastrointestinais, úlceras de mucosa e rash cutâneo que se mantém durante a vida (podendo 
diminuir na vida adulta). Esses pacientes pode ter hepatoesplenomegalia, diarreia, vasculite 
cutânea, dor articular, pode ter poliartrite, a amiloidose pode acontecer (mas é menos comum) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Da esquerda para a direta ocorre piora do quadro, maior a gravidade 
 
o CAPS: em relação à fisiopatologia do CAPS, ocorre a formação de inflamassoma do tipo 
NLRP3. Os pacientes apresentam febre recorrente ou contínua, cefaleia, meningite 
crônica, problemas sensoriais, linfadenopatia, amiloidose, dor abdominal, rash máculo-
papilar, urticária, mialgia, artralgia, artrite e problemas patelares 
o TRAPS: essa doença costuma aparecer na 2ª infância, caracterizada por crises febris de 
longa duração que persistem por 2-3 semanas, as crises recorrem em intervalos variáveis, 
cursam com dor articular, rash cutâneo migratório. Os pacientes cursam com febre, 
conjuntivite, pleurite, linfadenopatia, amiloidose, esplenomegalia, peritonite e diarreia, 
rash cutâneo, mialgia e artrite. A doença pericárdica é o sinal cardiovascular mais comum, 
tanto nas crises de TRAPS, como na FF 
 
 
 
• A substância amiloide é um material amorfo e insolúvel, resistente a proteólise, derivado da 
agregação espontânea de fibrilas compostas de protofilamentos torcidos (derivam de proteínas mal 
dobradas, chamadas de precursores amiloides e compartilham uma impressão digital comum de 
digração de raio X) 
• Os diferentes tipos são agrupados em formas localizadas e sistêmicas. Os quatro tipos mais comum 
são → amiloidose AL (primária, cadeia leve), amiloidose AA (secundária), amiloidose A-beta2-M 
(associada à diálise) e amiloidose ATTR (amiloidose sistêmica senil) 
AA amiloidose: 
• A amiloidose pode complicar qualquer doença inflamatória crônica 
• É caracterizada por deposição extracelular patogênica de proteína 
• Em amiloide AA as fibrilas são derivadas da proteína sérica amiloide A (SAA), um reagente de fase 
aguda sintetizado intensamente por hepatócitos sob regulação transcricional de citocinas 
proinflamatórias 
• O rim é o principal órgão envolvido e a proteinúria representa a primeira manifestação clínica. A 
extensão do danorenal determina o prognóstico do paciente 
• A AA amiloidose pode ser induzida por síndromes febris recorrentes, artrite reumatoide, doença 
inflamatória intestinal, fibrose cística e infecções crônicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Defeito em STAT3 com perda de função (LOF): 
AMILOIDOSE 
ALERGIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Quando suspeitar: início muito precoce, manifestações mais graves e/ou atípicas e/ou manifestações 
alérgicas associadas, história familiar de autoimunidade e/ou infecções repetidas mesmo na ausência 
de alergia, presença de características como atraso no desenvolvimento geral + comprometimento 
cognitivo + hipermobilidade articular + escoliose e outros 
 
 
 
• Pode aparecer em todos os erros inatos da imunidade. Costuma ser mais comum na imunideficiência 
comum variável ou imunidodeficiências celulares 
• As doenças autoimunes de aparecimento precoce ou múltiplas devem levantar a hipótese de erro da 
imunidade inata, principalmente se associada a infecções 
• As doenças autoimunes mais frequentes em erros da imunidade inata são anemia, 
trombocitopenia, neutropenia e Síndrome de Evans (anemia e trombocitopenia) 
• Supõe-se que o risco de citopenia autoimune seja cerca de 120x maior em indivíduos com EII do que 
na população geral, crianças diagnosticadas com EII são 80x mais propensas a ter doença 
inflamatória intestina e 40x mais propensas a ter artrite que a população prediátrica geral 
• As doenças mais comuns são: 
o ALPS-like – síndrome linfoproliferativa autoimune: citopenias autoimunes e 
linfoproliferativas 
o CVID-like – imunodeficiência comum variável: hipogamaglobulinemia, infecções e 
autoimunidade hematológica e de órgãos sólidos 
o IPEX-like: enteropatia, endocrinopatias autoimunes, eczema e vasculites 
o DII: doença inflamatória intestinal 
o Doenças reumatológicas: Behçet, lúpus e artrite idiopática juvenil monogênica 
 
AUTOIMUNIDADE 
 
 
 
 
• Diagnóstico: PFAPA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Diagnóstico: anemia sideroblástica, imunideficiência, 
febre e atraso do desenvolvimento (SIFD) 
 
 
 
 
 
 
CASOS CLÍNICOS 
 
 
 
 
 
 
• Diagnóstico: febre familiar do 
mediterrâneo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Diagnóstico: hiper IgD