IMUNIDADE INATA

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COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
 
Continuando nossa jornada á Imunologia das coisas, entenderemos daqui em 
diante qual a sequência de eventos e estratégias de combate utilizadas na defesa do 
organismo. A resposta imune que compreende a defesa contra agressões é mediada 
por reações que se iniciam na imunidade inata e prosseguem até as respostas mais 
tardias da imunidade adquirida. 
A imunidade inata ou nativa é nossa primeira linha de defesa contra agressores, 
e está presente em indivíduos saudáveis desde o nascimento, compreendendo 
mecanismos de defesa celulares e bioquímicos de início rápido independente da 
natureza do agressor. Assim, podemos concluir que a função da imunidade inata vai 
desde tentar impedir a entrada de invasores até a eliminação, se esse conseguir entrar. 
Além disso, apenas pela comunicação de componentes dessa resposta será possível 
ocorrer uma resposta adquirida. 
Antes de vermos com detalhes os componentes que trabalham nessa linha de defesa, 
devemos entender algumas particularidades importantes da imunidade inata: 
• Atua igualmente contra qualquer agressão, independentemente de sua natureza. 
• Não requer exposição prévia ao agressor, visto que atua por mecanismos não 
específicos; 
• A intensidade da resposta não varia com o número de exposições, pois não 
guarda memória; 
• Para o reconhecimento de microrganismos invasores utiliza receptores que 
reconhecem estruturas compartilhadas por esses agressores, como por exemplo o LPS 
presente na membrana das bactérias Gram negativas. Essas estruturas são os 
chamados PAMPs (Padrões Moleculares Associados à Patógenos), que não são 
encontrados normalmente no organismo, mas são componentes comuns a muitos 
patógenos. Essas estruturas são reconhecidas através de receptores presentes nos 
fagócitos, entre eles, os receptores do tipo Toll, fundamentais para o início da resposta. 
Esse processo será ilustrado na próxima unidade. 
Agora que conhecemos as particularidades vamos aos componentes da imunidade 
inata: 
• Barreiras físicas, químicas e biológicas; 
• Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células 
assassinas naturais (NK, do inglês Natural Killer) e outras células linfoides; 
• Moléculas solúveis como as proteínas do sistema complemento e outros 
mediadores da inflamação. 
Sobre as barreiras físicas ou mecânicas, temos a pele e o fluxo da digesta, urina 
e lágrimas. Como barreiras químicas, diversos são os meios de proteção: ph do 
estômago, intestino e vagina, a saliva, o muco do trato respiratório além de enzimas e 
peptídeos antimicrobianos presentes ao longo das membranas mucosas. Entre as 
enzimas, podemos ressaltar a lisozima que possui ação imunológica, anti-inflamatória e 
antibacteriana. Como barreira biológica, a microbiota presente na pele e nas 
membranas mucosas funciona como uma barreira muito eficiente. 
A integridade dessas barreiras é fundamental para uma proteção efetiva e 
qualquer alteração poderá levar a entrada de invasores no organismo. 
Nesses casos, as células fagocíticas entram em ação, pois estão estrategicamente 
localizadas no organismo e atuam como sentinelas ou células efetoras da imunidade 
inata, são as células natural killers, os neutrófilos no sangue, macrófagos e células 
dendríticas nos tecidos. Os outros tipos celulares apresentados também participam 
dessa batalha, principalmente através da produção de mediadores que facilitarão a ação 
das células fagocíticas. A fagocitose, ocorre com o objetivo principal de eliminar o 
agente agressor, mas também tem como função permitir a apresentação de agressores 
aos linfócitos, para que a resposta adquirida seja induzida e a memória imunológica 
estabelecida. O mecanismo completo que leva a chegada das células fagocíticas ao 
foco da agressão, bem como os passos seguintes serão detalhados nas próximas 
unidades. 
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO 
O último componente da imunidade inata são as proteínas do Sistema 
Complemento, um conjunto de proteínas plasmáticas que trabalham organizadamente 
em cascata: O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície 
celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune 
de maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os 
microrganismos. As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente 
inativas; são ativadas apenas em determinadas condições para gerar produtos que 
medeiam várias funções efetoras do complemento. 
As proteínas do sistema complemento ligam-se próximas ao anticorpo, 
executando assim sua principal função que é facilitar a fagocitose dos patógenos, por 
auxiliar a opsonização (sinalização) feita pelos anticorpos. Porém, o sistema 
complemento tem outras funções, como a formação do complexo de ataque a 
membrana, que nada mais é que a formação de um poro que leva a lise direta de células 
e consequente morte do invasor. Possuem também, função quimiotática auxiliando a 
chegada dos neutrófilos ao foco da agressão, já que além de sinalizarem o local de 
saída do vaso sanguíneo, ainda favorecem o extravasamento. Tal mecanismo, 
denominado diapedese, também será detalhado na próxima unidade. Outras funções 
como a depuração imune e a remoção de células apoptóticas também são atribuídas a 
essas proteínas. 
 
 
 
 As vias de ativação da cascata do Sistema Complemento sempre ocorrem 
quando há um processo inflamatório e são, portanto, fundamentais para o recrutamento 
dessas células de funções tão importantes. 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
Didaticamente estudamos imunidade inata e adaptativa separadas, porém, são 
as relações cooperativas entre as duas que possibilitam o direcionamento das suas 
respostas e efeitos no organismo. Imaginem o início de um processo inflamatório 
qualquer, à princípio sem contaminação bacteriana, ou seja, sem infecção. Pode ser, 
por exemplo, uma vaginite em cadelas comum em cadelas jovens antes de atingir a 
maturidade sexual; ou uma lesão de pele causada por máquina de tosa, uma 
queimadura por passeio no asfalto quente...Claro que, quaisquer dessas afecções 
podem evoluir para infecção bacteriana secundária se houver contaminação, mas, num 
primeiro momento o dano não foi causado por um patógeno. A lesão ou agravo inicial 
vai provocar reações de defesa do organismo, e imediatamente se inicia um processo 
inflamatório para controlar os danos teciduais e reparar o que está sendo lesado. 
Para que seja possível ocorrer a resposta do organismo a agressões de 
diferentes naturezas, existem mensageiros, especialistas na comunicação celular, que 
são fundamentais no direcionamento dessa resposta desde o começo até que se 
complete a reparação das lesões. São os mediadores da resposta imune. 
Existem diferentes tipos de mediadores e muitos deles estimulam a liberação de 
outros mediadores, uma ação em cascata, que podem ainda ter efeitos danosos ao 
organismo. Por isso, essa liberação deve ser controlada, daí a importância dos sistemas 
de regulação e inativação para manutenção da homeostase, do equilíbrio nas respostas 
imunes. 
Alguns mediadores necessitam ser formados antes de serem liberados, como as 
prostaglandinas, que estão diretamente relacionadas à ação dos anti-inflamatórios, 
outros já estão presentes no sangue sob a forma de precursores que precisam ser 
ativados para exercer sua atividade biológica. Existem mediadores são de origem 
celular, sendo armazenados na célula e liberados de acordo com a necessidade, como 
por exemplo, as histaminas que são produzidas e armazenadas nos mastócitos. 
De acordo com Tizard (2009) e como ilustrado na figura abaixo, sempre que há 
lesão celular, são formados os metabólitos do ácido araquidônico à partir de fosfolipídios 
das membranas celulares. Nesse processo catalisado pela enzima fosfolipase ocorre 
uma cascata de reações, sendo que pela via das enzimas lipoxigenases (LOX), temos 
a formação de leucotrienos e lipoxinas, enquanto quena via das enzimas cicloxigenases 
(COX), ocorre a formação de prostaglandinas e tromboxanos, também chamados de 
eicosanóides. Esses importantes metabólitos, junto com citocinas e histaminas, atuam 
garantindo que o processo inflamatório não falhe e que o Sistema Imunológico seja 
capaz de responder adequadamente às agressões em defesa do organismo. 
 
 
 
 
Por falar em citocinas, essas proteínas também modulam as respostas 
imunológicas, e são proteínas produzidas por diversos tipos celulares, tanto no local da 
agressão, quanto distante dele. Citocinas se diferenciam dos hormônios por não serem 
armazenadas como moléculas pré-formadas, e não terem efeito endócrino e sim 
parácrino e autócrino. As citocinas atuam de forma parácrina, quando a citocina 
produzida por uma célula vai agir na célula vizinha e autócrinos, quando a própria célula 
ativa ela mesma. Além disso, um mesmo tipo de citocina pode agir em diferentes tipos 
celulares e diferentes citocinas podem desencadear ações semelhantes, por uma ação 
redundante. Essas moléculas de sinalização se ligam a receptores específicos nas 
células alvo alterando o comportamento dessa por um processo chamado de transdução 
de sinal, levando a produção de fatores de transcrição que ativam genes específicos. E 
é por essa mesma razão que as citocinas de fato, modulam o Sistema Imune, pois 
através desse mecanismo elas acabam induzindo atividade imunológica pró-
inflamatória, estimulando a inflamação ou reduzindo-a com ação anti-inflamatória! As 
citocinas influenciam desde a atividade celular, a diferenciação, proliferação até a 
sobrevida da célula imunológica por induzir sua apoptose. 
A nomenclatura das citocinas é baseada na origem e na estrutura de cada 
citocina, bem como na demonstração de seus efeitos funcionais sobre os leucócitos. De 
maneira geral, as linfocinas são citocinas produzidas por linfócitos ativados, monocinas 
por monócitos, interleucinas por células hematopoiéticas, quimiocinas com ações 
quimiotáxicas e os fatores de crescimento que são citocinas envolvidas na proliferação 
celular. 
A CHEGADA DAS CÉLULAS NO LOCAL DA AGRESSÃO 
Falamos bastante sobre aquelas substâncias que modulam o processo 
inflamatório, os famosos mediadores da inflamação! E vimos que a inflamação não 
necessariamente está relacionada a infecção por patógenos, isso quer dizer que temos 
inflamação na infecção, porém, nem toda inflamação é uma infecção! O que caracteriza 
uma infecção é a invasão e multiplicação de microorganismos. Mas o que então 
caracteriza a inflamação? Definimos inflamação como a resposta do organismo a 
agressões de qualquer natureza, podendo ser traumas, queimaduras, radiações, 
toxinas, substâncias cáusticas, neoplasias, presença de tecido necrótico e inclusive, 
infecções microbianas. 
Então, o objetivo da inflamação é nobre, trata-se de um “processo do bem”, em 
defesa do organismo para destruir, diluir ou limitar a disseminação de um agressor. 
Consiste numa série de fenômenos que vão além da eliminação do agente agressor, 
pois o processo se inicia na agressão e termina quando estiver completa a reparação 
do tecido lesado. Importante lembrarmos que toda agressão resulta em dano tecidual e 
esses danos terão que ser reparados, ou seja, concluímos que inflamação é o processo 
de defesa somado ao reparo tecidual. 
O disparo do processo inflamatório tem início toda vez que o organismo 
reconhece um agente agressor e esse reconhecimento leva a uma série de sinais e 
mecanismos que culminarão na chegada de leucócitos nos locais da agressão e 
consequente destruição desse invasor. Podemos considerar que os eventos da 
inflamação são divididos em vasculares e celulares e que são orientados pela liberação 
dos mediadores inflamatórios. O resultado, visualizamos muitas vezes, como os 
clássicos sinais da inflamação, inclusive o fim do processo com o reparo do dano 
tecidual, que as vezes, também fica visível sob a forma de uma cicatriz. 
Quais são esses sinais inflamatórios? Os famosos 5 sinais cardeais da 
inflamação são: calor, rubor, edema, dor e perda da função, a depender, claro, da 
extensão da lesão. Certamente são esses os sinais que levam a uma ideia errada que 
a inflamação seja um processo ruim. 
Vamos descobrir agora como o mecanismo acontece e entender de uma vez por 
todas, a inflamação! 
Como já falado, didaticamente dividimos os eventos do processo inflamatório em 
eventos celulares e vasculares, mas sabemos que que eles ocorrem simultaneamente. 
Toda vez que há uma agressão são liberados mediadores que vão iniciar e direcionar o 
processo. Os eventos vasculares se iniciam pela vasodilatação, que ocorre para permitir 
que as células de defesa atravessem o vaso e alcancem o local da agressão. Conforme 
vimos na unidade anterior, muitos são os mediadores liberados após uma agressão e 
podemos indicar como primeiro, a histamina liberada pelos mastócitos, sendo o próprio 
tecido lesado responsável por estimular essa liberação. A histamina leva a contração 
das células endoteliais do vaso sanguíneo, que ao se contraírem abrem espaços entre 
elas, resultando na vasodilatação de vasos da microcirculação. Aqui vale lembrar que a 
função da microcirculação é suprir os tecidos com micronutrientes, remover resíduos 
indesejáveis e auxiliar no controle da pressão sanguínea. Por isso consideramos a 
histamina como uma substância vasoativa, que ao agir nos vasos, permite o 
extravasamento de líquidos e proteínas, para que ocorra o evento celular do processo 
inflamatório, que é a passagem das células pelos vasos em direção aos tecidos, onde 
está ocorrendo o dano ou agressão. 
A vasodilatação iniciada pela histamina, ao aumentar o calibre do vaso, aumenta 
o fluxo sanguíneo, permitindo a chegada de mais células e levando extravasamento de 
líquidos pela maior permeabilidade nos vasos, resultando na formação do edema 
inflamatório. Com isso, o sangue fica mais viscoso, ocorre a estase sanguínea por 
deposição das hemácias na margem do vaso que teve seu calibre aumentado, 
resultando em outros sinais inflamatórios, o rubor e calor. A dor está relacionada 
principalmente à liberação de histamina e bradicinina, mas também advém da 
compressão que o extravasamento de líquidos faz sobre as terminações nervosas. 
 
 
Vimos que quando ocorre a lesão celular, há a liberação de fosfolipases e 
consequente formação de metabolitos do ácido araquidônico, entre eles, os leucotrienos 
e as prostaglandinas. Tais mediadores também auxiliam na vasodilatação, na 
quimiotaxia, na adesão dos neutrófilos e na saída deles dos vasos para os tecidos. 
Embora sejam mediadores fundamentais no processo inflamatório, não podemos 
desconsiderar seus efeitos deletérios ao organismo, como dor e febre. 
Com a migração das hemácias para a periferia, também ocorre a marginalização 
dos leucócitos nas paredes do vaso, porém, embora a saída de líquidos seja ao acaso, 
a saída das células de defesa é sim programada, como veremos na sequência. Essa 
saída dos neutrófilos dos vasos para os tecidos, recebe o nome de diapedese e é guiada 
pelas quimiocinas ou gradiente quimiotático do qual falaremos agora. 
 
 
 
A vasodilatação iniciada pela histamina dura apenas cerca de 30 minutos, 
precisa ser prolongada e isso acontece pela atuação do TNF (Fator de Necrose 
Tumoral) e Il-1 (interleucina-1), essas substâncias são liberadas por macrófagos 
ativados. A liberação desses mediadores também promove a ativação do endotélio 
vascular, que nada mais é do que a indução da expressão de proteínas (as selectinas) 
que funcionarão com o freio para que os neutrófilos possam rolar pelos vasos. Isso é 
necessário exatamente para frear os neutrófilos para que eles percebam o gradiente de 
quimiocinas que os guiará até o local da agressão. 
Com a ativação do endotélio, pela expressão de selectinas, e rolamento dos 
neutrófilos pelo vaso, ocorre na sequência uma mudançade conformação dos 
receptores para que os neutrófilos possam se ligar às integrinas. Com essa ligação 
finalmente tem-se a adesão dos neutrófilos ao endotélio vascular. A ligação inicial dos 
neutrófilos às selectinas é uma ligação fraca e dissociável, e ocorre para que o neutrófilo 
consiga rolar e ser expostas às quimiocinas. Já com as integrinas, ocorre de fato, a 
adesão, resultando na diapedese por gradiente quimiotático, ou seja, saída dos 
neutrófilos do vaso para os tecidos guiados pelas quimiocinas. 
 
 
Porque os neutrófilos precisam sair do vaso guiados pelas quimiocinas? Qual é 
o objetivo disso? Chegar ao tecido lesado e realizar fagocitose do patógeno! 
Falaremos sobre isso no próximo texto...bons estudos....