Lipoproteínas e Dislipidemias

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Anti-dislipidêmicos
Dislipidemias: que são doenças em que você tem alteração da concentração plasmática de certos
componentes lipídicos
LIPÍDIOS:
Triglicérides: armazenamento energético,
fornecimento de energia metabólica
● não é a principal fonte energética
(1º açúcar) pq produz corpos
cetônicos como excreta metabólica e
eles são tóxicos ao organismo
Fosfolipídios: componente estrutural das
membranas plasmáticas → formam a
bicamada lipídica
Colesterol: garante fluidez da membrana,
precursor de hormônios esteróides, sais
biliares
● sais biliares: emulsificam gordura da
dieta; por isso colesterol é algo
necessário ao nosso organismo
Esfingomielina: isolante elétrico
» Os lipídios precisam ser transportados
para nossa rede vascular, para chegar no
neurônio tem que ser transportado até lá,
pois o fluido da rede vascular é polar e os
lipídios são insolúveis em água, por isso
precisam de um sistema de transporte
(lipoproteínas)
LIPOPROTEÍNAS
» Realizam o transporte dos lipídeos
através do plasma
Superfície polar: fosfolipídios e colesterol
não esterificados
● A superfície tem que ser mais polar
pois é a que terá contato com a
água
Núcleo polar: colesterol esterificado e
triglicérides
● É mais apolar
Apoproteína: reconhecimento celular
● É a partir dessa apoproteína que as
lipoproteínas se ligam em certos
receptores para serem internalizadas
nas células em geral
Classificação de lipoproteínas com base
em:
» Conteúdo lipídio/proteína
» Densidade
» Volume
» Maior volume = Menor densidade
Quilomícrons: Transportam os triglicerídeos
e colesterol da dieta do intestino para os
tecidos. Possui o maior conteúdo de
triglicérides dentre as lipoproteínas
(triglicérides >> colesterol). São lipoproteínas
de origem intestinal, formados durante a
absorção de colesterol e triglicérides
provenientes da dieta. Possuem mais lipídio
do que proteínas, o lipídio em maior
concentração seriam os triglicérides. Possui o
maior volume e a menor densidade de todas
as lipoproteínas presentes no plasma
VLDL (Lipoproteínas de muito baixa
densidade) – transportam os triglicerídeos e
colesterol do fígado para tecidos
extra-hepáticos. (Triglicérides >>colesterol). À
medida que diminui o triglicérides, aumenta o
colesterol. Tem mais proteínas que os
quilomícrons.
LDL: (Lipoproteínas de baixa densidade) –
Constitui a maior parte das lipoproteínas do
plasma. É a forma por intermédio da qual a
maioria das células recebem o colesterol
através de endocitose via receptores.
(colesterol >> Triglicerídes)
HDL: (Lipoproteínas de alta densidade) –
transportam o colesterol em excesso de
tecidos periféricos em direção ao fígado.
(Proteína >> Colesterol). Chama de
lipoproteína antiaterogênica inibe a liberação
de depósitos dos vasos sanguíneos,
justamente porque ela remove gordura na
forma de colesterol, triglicérides, dos tecidos
para levar para o fígado.
ORIGEM DAS LIPOPROTEÍNAS
1. via exógena - alimentação
2. via endógena -
1. Via exógena:
Colesterol, triglicérides, são envolvidas
pelas membranas do complexo de Golgi
→ quilomícrons
Os lipídios são absorvidos para o lúmen
intestinal e se apresentam como
gotículas de gordura grandes, que
contêm colesterol e triglicérides, e não
conseguem ser absorvidas.
Então, para diminuir o tamanho das
gotículas através da emulsificação pelos
sais biliares, tornando-as um pouco
menores. Para reduzir ainda mais o
tamanho entra a ação de lipases
pancreáticas, quebrando os lipídeos e
formando as micelas, então estão
menores e mais solúveis, e dessa forma
serão absorvidos.
Dentro das micelas têm colesterol,
monoglicerídeos e ácidos graxos
livres.
Eles estão no lúmen e precisam ser
absorvidos. O colesterol é mais fácil de
absorver porque na borda do intestino
tem um transportador de colesterol. Os
monoglicerídeos e ácidos graxos livres
entram por difusão passiva.
No interior da célula, os
monoglicerídeos e ácidos graxos
livres serão esterificados novamente ao
entrar em contato com a membrana do
retículo endoplasmático liso, e lá serão
esterificados para formar novamente
triglicérides.
A lipoproteína é formada no centro do
complexo de golgi, e dele sairá o
quilomícrons. Esses quilomícrons vão ser
secretados pelo interstício onde tem
vasos sanguíneos e linfáticos e vão ser
distribuídos para os outros tecidos, e aí
começa o transporte dessas
lipoproteínas.
Colesterol + Triglicérides → complexo
de golgi = Quilomícrons
Mas como as outras são formadas?
Esses quilomícrons vão ficar ali na
circulação só?
LIPÍDEOS DA DIETA
O quilomícron formado no epitélio intestinal,
cai na rede vascular, começa a circular.
Na superfície endotelial da rede capilar terá
uma enzima LPL (lipoproteína lipase), que
atua sobre uma lipoproteína, no caso são os
quilomícrons principalmente, e ela irá quebrar
o lipídio que está ali dentro, ela irá hidrolisar
triglicérides, então por isso seu alvo principal
são os quilomícrons. Ao hidrolisar triglicérides
ela vai remover uma parte dos triglicérides
presentes nos quilomícrons, formando ácidos
graxos livres que serão disponibilizados para o
músculo e tecido adiposo.
LPL → ataca quilomícron e reduz seu
conteúdo de triglicérides = ácidos graxos
livres
O produto final dessa quebra será o VLDL
(lipoproteína de muito baixa densidade),
então o quilomícron é precursor de VLDL.
Não são todos que são convertidos em VLDL,
sobram os quilomícrons remanescentes que
não tiveram contato com LPL, então lá no
fígado tem essa enzima que fará esse
processo, e lá terá o VLDL como produto
porém de origem hepática.
O VLDL começará a circular pelo plasma, tem
grande conteúdo de triglicérides então
também se torna um alvo para LPL, e ele
será hidrolisado por esta enzima e terá
novamente os ácidos graxos livres que irão
para os tecidos quais necessitam. Então é
diminuída ainda mais a quantidade de
triglicérides, e então VLDL será precursor de
LDL (lipoproteína de baixa densidade) pois
ela será a lipoproteína resultante dessa
quebra.
» Então o conteúdo de triglicérides está
bem menor, mas a proporção de
colesterol está alta. O LDL leva o
colesterol para os tecidos
extra-hepáticos poderem ser utilizados
da forma mais conveniente.
A via de saída de colesterol é o HDL
(lipoproteína de alta densidade), elas são
produzidas no fígado e disponibilizadas
para os tecidos extra-hepáticos para
remover o excesso de colesterol e leva
para o fígado de novo. E no fígado o
excesso de colesterol será metabolizado
para ser eliminado no intestino, ou será
utilizado por alguma via metabólica.
2. Via endógena:
Corresponde à biossíntese de colesterol que
acontece no hepatócito.
»HMG-CoA: hidroximetilglutaril coenzima A
A biossíntese de colesterol é mais ativa
durante o período noturno, pois é o
período de jejum. Como há ausência de
colesterol nosso corpo, em resposta,
produz mais colesterol nesse horário
Aterosclerose:
» Empastamento/endurecimento
» Doença que acomete as artérias, e se
caracteriza pelo desenvolvimento de
lesões gordurosas na superfície interna
das paredes, denominadas placas
ateromatosas
» Deposição do colesterol: camada íntima
» O acúmulo acontece na túnica íntima,
não no endotélio
» Acúmulo de LDL oxidado → atração de
células de defesa para intima → reação
inflamatória → pode ocorrer a ruptura do
endotélio
» Trombose arterial: endotélio rompido
forma o trombo
Consequências:
→ Aterosclerose coronariana: angina do
peito, infarto agudo do miocárdio
→ Aterosclerose encefálica: acidente
vascular encefálico
Porque o coração e o cérebro estão mais
susceptíveis ao acúmulo de gordura?
» Porque o coração tem preferência
metabólica em gorduras, então ele tem
mais receptores para os ácidos graxos. Usa
açúcar em casos anaeróbicos (sem CO2)
» Os neurônios, porque as células
cerebrais têm gordura (bainha de mielina)
TERAPÊUTICA
1. Mudança nos hábitos de vida
2. Antidisplidêmicos: baixar níveis de
colesterol e/ou triglicérides
» Estatinas
» Fibratos
» Resinas de ligação de ácidos
biliares
» Inibidor da absorção de colesterol
» Ácido nicotínico
Estatinas:
● Sinvastatina(mais comum de ter
efeitos adversos, por ser mais antiga)
● Lovastatina
● Pravastatina
● Pitavastatina
● Atorvastatina (menos comum ter
efeitos adversos)
● Rosuvastatina (menos comum ter
efeitos adversos)
Mecanismo de ação:
» Interferem com a biossíntese de colesterol
» São inibidoras enzimáticas, inibem a
HMG-CoA redutase
» Atuam principalmente na diminuição de LDL
Ao inibir esta enzima, está sendo diminuído o
colesterol no hepatócito, porém queremos
que diminua o colesterol do plasma.
Por que diminuir colesterol no fígado
também diminui o colesterol no plasma?
» Ao diminuir a quantidade de colesterol
dentro do hepatócito, ele irá entrar em uma
condição de déficit de colesterol e isso
desencadeia a síntese de receptores de
LDL no hepatócito para captar mais
colesterol LDL do plasma.
↓ síntese de colesterol = ↑ síntese de LDL
→ Captação de colesterol no plasma pelo
LDL
» Então: Se diminui a síntese hepática do
colesterol → ocorre um aumento da
expressão do receptor para LDL na célula
hepática → aumento da internalização do LDL
do plasma para os hepatócitos → diminuição
do LDL no plasma
» Indicados para pessoas com baixo LDL
!!! NÃO é indicado em casos de
hipertrigliceridemia (risco de morte)
Efeitos adversos:
1) Hepatotoxicidade: elevação enzimas
hepáticas no plasma, facilitada com
consumo excessivo de etanol (tem que
maneirar no consumo)
2) Miopatia: Com ou sem rabdomiólise*
*Fraqueza e/ou dores musculares,
câimbras noturnas associadas à >>
aumento de creatina quinase
!!! atenção para associação com
antirretrovirais (aumenta miopatia)
3) Aumento da incidência de DM tipo2
4) Má-formação congênita
Farmacocinética:
» Biossíntese de colesterol é mais ativa
durante o período noturno
Sinvastatina
» Expressão gênica aumentada
» Aumento da LPL, que tem como função
remover triglicérides → redução do nível de
triglicérides
» Efeito paralelo: aumento do HDL
Derivados do ácido fíbrico (fibratos):
● clofibrato
● bezafibrato
● ciprofibrato
● genfibrozila
● fenofibrato
Mecanismo de ação:
» Agonistas de receptores intracelulares
que regulam a expressão gênicas - ↑ LPL
● » PPAR-α: “receptor alfa ativado
por proliferador de peroxissomos
● » Hepatócitos, m. esquelético e
coração
● Usos clínicos: hipertrigliceridemia,
hiperlipidemia mista; melhora o perfil
glicêmico
Efeitos tóxicos:
» Distúrbios gastrointestinais
» Formação de cálculos biliares
» Disfunção hepática
» Atravessam a barreira placentária (BHE)
» Miopatia (rabdomiólise; estatinas)
» O fenofibrato tem menor tendência de
causar miopatia
Se o paciente tiver uma hipertrigliceridemia
mista pode associar estatinas e fibratos?
» Sim porque o fibrato nem menos chance de
causar miopatia, então é uma associação mais
segura
Resinas de ligação de sais biliares:
● colestiramina
● colestipol
● colesevelam
» Possui sachês para administração oral
» Ação a nível intestinal
» Presença de um grupo amônio quaternário
na estrutura → não são absorvidos no
intestino
Mecanismo de ação:
» Impede a reabsorção dos sais biliares
» Se os sais biliares estão menos
reabsorvidos o fígado precisa produzir mais, e
então movimenta mais colesterol. Ocorre o
aumento da conversão de colesterol em sais
biliares
» E consequentemente a concentração de
colesterol no fígado diminui, então ele vai
“pegar” mais colesterol do plasma
Redução da concentração plasmática
de LDL
Toxicidade:
» Toxicidade sistêmica baixa → seguros
na gravidez
» Efeitos indesejáveis: sintomas
gastrointestinais (constipação), flatulência,
dor abdominal, esteatorreia
» Aumento VLDL; aumento triglicérides
Interações
» Baixa absorção de vários fármacos
● Tomar pelo menos 1 hora antes ou 2
horas depois da resina
» Baixa absorção de vitaminas
lipossolúveis: A, D, E, K (importante para
aumentar fatores de coagulação do fígado)
» Associação com anticoagulantes:
aumento do efeito anticoagulante - pq
diminui a vitamina K que é coagulante
Ezetimiba:
Mecanismo de ação:
» Transportador de captação de colesterol
nos enterócitos:
● NPC1-L1: Niemann-Pick C1 Like-1
» Inibidor da NPC1-L1: inibe a absorção
de colesterol no intestino
Toxicidade:
» alteração do trânsito intestinal
Ácido nicotínico (Niacina; vit B3):
» É incorporada à niacinamida
adenina dinucleotídeo (NAD)
Efeitos:
» Reduz colesterol total, LDL, VLDL e
triglicerídeos
» Eleva a HDL sérica em diversas
dislipidemias
» Reduz os níveis de lipoproteína A - parecida
que o LDL
Vários efeitos colaterais: uso limitado
● Rubor facial;
● Hiperacidez estomacal;
● Alteração de enzimas hepáticas;
● Hiperglicemia;
● Hiperuricemia (gota);
● Teratogenicidade.
Derivados óleo de peixe:
» Papel na prevenção da aterosclerose não
esclarecido
Uso: adjuvantes aos fibratos nas
hipertrigliceridemias ou em pacientes
intolerantes
NOVOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
» Inibidores da proteína de transferência de
colesterol-éster (CETP)
» Inibidores da pró-proteína convertase
subtilisina/kexina 9 (PCSK9)
PCSK9 → Estimula a destruição do receptor
de LDL do fígado