Bioquímica -- Metabolismo de Lipídeos

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Maria Fernanda Alito - Faculdade Ciências Médicas – resumo
Bioquímica 
Metabolismo de lipídeos
Partículas com quantidades variáveis de colesterol, triacilglicerol, fosfolipídeos e proteínas que solubilizam os lipídeos para transporte no sangue. 
Compostos de uma porção lipídica e uma proteica (apoliproteína) função de estruturação das lipoproteínas, proteínas que podem se ligar a receptores de células.
Origem endógena processo de “síntese de novo” - síntese de novas moléculas de triacilglicerol e de colesterol no próprio tecido hepático, por exemplo. 
Origem exógena triacilgliceróis e éster de colesterol que obtem-se através da dieta alimentar. 
Ambos os tipos terão de ser transportados na corrente sanguínea, mas como são moléculas hidrofóbicas, não são transportados de forma solúvel: precisam se organizar em lipoproteínas interagindo com apoliproteínas, e nessa organização temos a formação de um núcleo hidrofóbico neutro composto de triacilglicerol (TG) e éster de colesterol (moléculas de lipídeo extremamente hidrofóbicas).
Na superfície dessas lipoproteínas temos a presença de colesterol livre e fosfolipídeos são moléculas mais anfipáticas (possuem estrutura hidrofílica) a estrutura hidrofílica fica voltada para o exterior da lipoproteína, interagindo com as moléculas de água presentes no plasma sanguíneo. 
Isso facilita a migração e distribuição dessas lipoproteínas pelo plasma. 
Funções das lipoproteínas:
• Transporte de ácidos graxos para os tecidos adiposos para os músculos, na forma de triacilglicerol;
• Transporte de colesterol para as células periféricas;
• Retorno do colesterol não utilizados pelas células para o fígado. 
Composição lipídica das lipoproteínas:
HDL (bom colesterol) faz o caminho inverso do LDL.
Quilomicron = lipoproteínas de maior diâmetro, porém de menor densidade. O HDL tem menor diâmetro e maior densidade (gráfico mostra que são grandezas inversamente proporcionais). 
Distribuição e função das Apoproteínas
Metabolismo das lipoproteínas (ciclos exógenos e endógenos)
 As lipoproteínas são moléculas que servem para fazer o transporte de lipídeos (que vem através da dieta ou lipídeos que o obtém através de processos de sínteses no fígado. 
• Ciclo exógeno formação de quilomícron (TG + Colesterol da dieta alimentar). O QM vai ser degradado nos capilares teciduais levando à liberação do conteúdo de TG no tecido adiposo = remanescente de quilomicron que contém alta quantidade de colesterol = vai para o fígado. 
No ciclo exógeno temos transporte de TG para o tecido adiposo e periféricos (TG obtido por meio da dieta) e transporte de colesterol obtido na dieta para o fígado.
• Ciclo endógeno Fígado é capaz de sintetizar TG e colesterol = transportado até o tecido periférico = formação da lipoproteína VLDL = perde seu conteúdo de tg p/ tecido adiposo, tendo a formação de LDL (+ carga de colesterol) LEVA ESSE COLESTEROL PARA AS CÉLULAS EXTRAEPÁTICAS excesso de colesterol pode ser fagocitado por macrófagos. 
• HDL – conecta ambos os ciclos. Faz a retirada de colesterol em excesso das células periféricas/ extra-hepáticas, levando-o até o fígado. 
CICLO EXÓGENO:
Formação do Quilomicron (TG + colesterol alimentar + éster de colesterol + vitaminas lipossolúveis + lipídeos sintetizados pela própria mucosa intestinal) Os lipídeos interagem com uma poliproteína (Apo-B-48) = quilomicron. O quilomicron sai do intestino, é absorvido, cai na corrente sanguínea. No plasma, esse QM vai receber de HDL circulantes 2 apoliproteínas (ApoliC2 e ApoE) essas apoliproteínas migram das HDLs circulantes p/ estrutura do QM. 
• Ativam enzimas (ApoliC2) e interagem com receptores hepáticos (ApoE).
Após deixar o intestino delgado e receber essas proteínas, passa pelos capilares sanguíneos que estão irrigando os tecidos periféricos (tecido adiposo, cardíaco, mm esquelética) quando passa, entra em contato com uma enzima (lipase lipoproteica – é extracelular) presente, que está ancorada na membrana dos capilares sanguíneos. A ApoenzimaC2 promove a ativação da enzima que após ser ativada, promove a degradação do TG presente no QM. 
Formação dos remanescentes do QM (QM sem TG, (só temos a presença de éster de colesterol e colesterol) e “perda” de ApoC2 (é na verdade transferida para moléculas de HDL). Esse remanescente de QM que é constituído por éster de colesterol e colesterol em sua grande maioria, é internalizado pelo hepatócito porque apresenta receptores de ApoE. 
Esse TG pode ser degradado, e o ácido graxo pode estar indo para o tecido da musculatura esquelético e já ser oxidado. 
Patologias onde temos deficiência da lipase lipoproteica, como a Hiperlipoproteinemia do Tipo I ou Deficiência Familiar de Lipase Lipoproteica podem levar ao acúmulo plasmático desse QM. 
Alvo terapêutico: Hipercolesterolemia 
Aumento de colesterol no nível plasmático = Proteína Niemann-Pick C1-like (NPC1-LI), transportador de colesterol na membrana do enterócito, tem sido reconhecida como importante alvo terapêutico no tratamento de hipercolesterolemia.
Alvo terapieutico = Proteína chamada NPC1-L1 Presente na membrana da mucosa intestinal, que promove a absorção do colesterol via minha mucosa intestinal, passando para o citosol da mucosa intestinal. Com a inibição dessa proteína, diminui-se a absorção de colesterol. 
CICLO ENDÓGENO:
Formação do LDL e VLDL.
No fígado temos o colesterol obtido através da dieta:
• Alta síntese de TG e colesterol (síntese “de novo”). 
Sintetizamos TG quando temos um excesso de consumo de carboidratos e não se gasta o tanto de glicose sendo consumido, grande formação de acetil-Coa. Não tendo gasto energético, esse acetil-coa não entra no ciclo de Krebs e começa a ser acumulado. Esse acúmulo induz à síntese de ácidos graxos. 
• Os lipídios que estão sendo sintetizados pelo fígado serão transportados. 1º, irão interagir com a poliproteína APOB-100 formando VLDL. O VLDL é formado por uma grande quantidade de TG quando comparada com a de colesterol. Esse VLDL ganha o plasma sanguíneo fazendo com que receba a poliproteína C2 e ApoE vindas do HDL. Esse VLDL passa pelos capilares sanguíneos uma vez que sua função será levar TG na forma de ácido graxo para ser estocado no tecido adiposo. 
• Ao passar pelos capilares sanguíneos, a enzima ApoC2 promove a ativação da lipase lipoproteica que promove a degradação do TG absorção de ácidos graxos livres para serem estocados no tecido adiposo e liberação de glicerol que vai para o fígado. 
•Geração de uma molécula intermediária = IDL. O IDL continua perdendo seu conteúdo de TG e perde a aPOC3 E APOE gerando o LDL.
A LDL é um produto de degradação do VLDL (perde seu TG p/ o tecido adiposo). 
•Esse LDL possui a APO-100 em sua estrutura importante pois leva o conteúdo de colesterol p/ o tecido extra-hepático. Esse colesterol é importante para o tecido extra-hepático e para o fígado = síntese de membranas celulares, deixando-as mais fluidas, importante para a síntese de hormônios esteroides. 
• VLDL transporta o TG que foi sintetizado de forma endógena p/ tecido extra-hepático, principalmente adiposo (armazenamento). O IDL é o intermediário de produto do VLDL até a formação do LDL, e o LDL é uma lipoproteína (vinda a partir da degradação do VLDL) e está servindo para levar o colesterol de síntese hepática e o da alimentação p/ o tecido extra-hepático. 
Alvo terapêutico: Hipercolesterolemia
A montagem hepática da VLDL também tem sido reconhecida como foco terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia, seja inibição da síntese da ApoB ou pela inibição da MTP (proteína de transferência de TG microssomal).
Metabolismo das LDLs:
• 1º evento para a internalização do colesterol Interação da Apob-100 (poliproteína presente no LDL) com os receptores de apoliproteínas presentes nas membranas das células. Quando temos essa interação, temos um processo de ENDOCITOSE acontecendo internalização do LDL. 
Esses receptores estão normalmente localizados em receptores da membrana, revestidos por Clatrina. Tendo ocorridoa endocitose, temos o deslocamento dos receptores de LDL para que eles possam retornar para membrana das células. 
Lisossomos = ricos em enzimas digestivas degradação do éster de colesterol (liberação de ácido graxo na sua forma livre e colesterol). 
Quanto maior a produção de LDL, maior a [] de colesterol intracelular eu vou ter. 
• O colesterol é utilizado para síntese de membrana celular, utilizado para a síntese de hormônios esteroides, em nível hepeatico é utilizado para sínteses de ácidos biliares.
O que é prejudicial? O excesso desse colesterol nos hepatócitos e células periféricas a alta [] de colesterol pode acarretar numa inibição da HMGCO-A Redutaze. Enzima essa capaz de fazer síntese de colesterol. 
A alta [] de colesterol promover a ativação de uma enzima chamada Acil-COA colesterol aciltransferase = adição de ácidos graxos a colesteróis que estão livres no citosol da célula, para que ele possa ser armazenado de forma mais efetiva intracelularmente. 
• A alta [] d colesterol endógeno inibe a síntese e expressão dos genes responsáveis pela síntese de receptores de LDL. Assim, significa que temos menor internalização de LDL, acumulamos LDL no plasma sanguíneo = maior responsável pelos processos de aterosclerose acontecendo. 
Patologias hereditárias podem ser também resposáveis por esse aumento de colesterol no plasma. 
indivíduos com hipertireoidismo podem entrar no quadro dos portadores de hipercolesterolemia = o hormônio TIREOIDE T3 induz de forma efetiva a ligação dos receptores de LDL com a poliproteína B-100. Então, no hipotireoidismo, temos baixa de T3, acarretando a diminuição da capacidade de ligação do LDL com seu receptor nas células extra-hepáticas aumentando a 
quantidade de LDL em nível plasmático. 
ALVO TERAPÊUTICO: 
HIPERCOLESTEROLEMIA A Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGcoA) redutaze é um importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia (Elastinas).
Metabolismo das HDLs: Trnasporte Reverso:
O HDL tem função reversa ao LDL. Ele captura colesterol em excesso nos nossos tecidos e leva para o fígado. É formada no fígado e no intestino delgado = molécula discoide que apresenta Apo A-1 como principal lipoproteína. 
HDL permanece circulante no plasma sanguíneo após ser sintetizada, e à medida que ele vai circulando, passa pelos tecidos periféricos capturando colesterol que está em excesso nesses tecidos. Quando temos muito colesterol em excesso, eles começam a se localizar na membrana da célula, deixando-a menos permeável e mais rígida. 
Quando entra em contado com a célula periférica rica em colesterol, captura esse colesterol = Apo a-1 = induz a ativação da enzima fosfatidilcolina colesteroltransferase (LCAT) = Esterificação do colesterol, ou seja, a degradação do colesterol formando éster de colesterol. 
A HDL do tipo 3, tem menor tamanho e é mais densa, à medida que vai ganhando colesterol temos a formação do HDL 2 (maior e menos densa com grande conteúdo de colesterol vindo do tecido periférico) absorvida p/ o tecido hepático que será utilizado p/ síntese de sais biliares ou pode ser eliminado na bile. 
- Quais são as lipoproteínas plasmáticas e como se diferem em relação a constituição e função? 
- Como ocorre o transporte de lipídeos exógenos e endógenos via formação de lipoproteínas? 
- Por que o LDL é dito “mau colesterol”e o HDL “bom colesterol”? 
Distúrbios Clínicos no Metabolismo de Lipídeo
Dislipidemias:
Alterações nos produtos lipídicos decorrentes de distúrbio em qualquer fase de seus metabolismos, que ocasionam repercussões nos níveis plasmáticos das lipoproteínas. 
Princiapias implicações patológicas: Aterosclerose e Doença Arterial Coronariana (DAC);
- TG: Contribui de 3-4% para formação do ateroma.
Hipertrigliceridemia, pode ser um fator de risco para DAC (em menor proporção)
- Colesterol: Maior fator de risco para a aterogenese.
Todas as lipoproteínas contêm colesterol.
A classificação do PNESC é aceita no Brasil.
GRAU DE ATEROGENICIDADE DAS LIPOPROTEÍNAS:
Fisiopatologia da placa de ateroma:
 Placa de ateroma faz com que tenhamos uma diminuição do lúmen vascular, acarretando em uma diminuição do fluxo sanguíneo = menos oxigenação tecidual.
No tecido cardíavo = IAM
No tecido cerebral = AVC 
Como ocorre esse processo ilustrado na imagem acima?
O aumento de LDL pode ser ocasionado por uma dieta rica em colesterol ou por fatores genéticos (alteração no gene receptor de LDL nas células periféricas, acarretando no aumento de LDL circulante. 
Esse LDL circulante pode começar a ser oxidado por radicais livres presentes no plasma, radicais esses produzidos durante o metabolismo de nossas células (peróxido de H2, óxido nítrico etc).
Esse LDL tem maior afinidade por receptores nos macrófagos e pode também, começar a promover danos no nosso endotélio vascular. O endotélio danificado gera um processo inflamatório instalado. Inicia-se uma migração de células do sistema imune primário (monócitos principalmente), p/ o espaço subendotelial. Nesse momento, esses monócitos começam a se transformar em células fagocíticas especializadas = macrófagso = os quais possuem receptores específicos para se ligarem ao LDL oxidado. Esses macrófagos fagocitam, então, o LDL oxidado. Quando isso ocorre, ocorrem alterações de forma do LDL intracelular viram células espumosas. 
As células espumosas (macrófagos alterados), começam a promover um processo inflamatório mais intenso com liberação de citosinas e fatores de crescimento que vão começar a agir nas células da musculatura lisa do vaso fazendo com que essas células migrem da camada média p/ camada íntima dos vasos e que comecem a se diferenciar sendo capazes também de promover a internalização de LDL oxidado. 
Essas células diferenciadas que se tornam células espumosas, começam a produzir grande quantidade de proteínas de matriz extracelular como colágeno, e essas proteínas começam a gerar processo fibrótico = região fica mais rígida. Esse acúmulo de células espumosas seguido da formação de um tecido fibroso é o que vemos como formação de placa de ateroma. 
 Provoca: Diminuição do lúmen do vaso = diminuição do fluxo sanguíneo = menos oxigenação para os tecidos. 
VALORES DE REFERÊNCIA DE LIPIDOGRAMA EM 20 ANOS
ENTRE 2-20 ANOS 
 Classificação das Dislipidemias:
1ª – origem genética;
2ª – estilo de vida inadequado do paciente, condições mórbidas ou medicamentos.
Dislipidemia do tipo 2ª, 2B e 3 são as que apresentam maior nível de elevação de colesterol.
 Maior risco também de “aterogenecidade” = formação de placa de ateroma.
Efeitos das terapias medicamentosas nos valores de lipídeos:
- O que são e como são classificadas as dislipidemias?
- Quais os valores de referência para o perfil de lipoproteínas?
- Como o LDL contribui para a formação de placa de ateroma? 
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