PROBLEMA 6

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Daniella Machado
												TURMA XXVI
Problema 6 – Módulo 1							 	 	 Daniella Machado
“A divisão celular tem a ver com câncer.” – 1º período UniEvangélica 			 TURMA XXVI
Tutoria: Módulo 1 – Problema 6
Introdução ao Estudo de Medicina- A divisão celular tem a ver com o câncer 
Sobre a interfase/Fase “repouso” 
Descrever as fases da Interfase
Em suma a interfase é quando todos os componentes da célula são duplicados (transmissão da herança genética) e dividem em duas células- filhas. As células reproduzem-se para possibilitar o crescimento corporal e substituir as que desaparecem por envelhecimento ou apoptose, ou em reparo de feridas. Para reproduzir, a célula duplica o conteúdo de seu núcleo e de seu citoplasma e em seguida divide essas estruturas em duas.
G1
Pode durar 5 horas, dias, meses ou anos (como as células nervosas ou do músculo esquelético) ou que se dividem pouco (linfócitos).
 G0: quando a célula se retira do ciclo, metabolicamente ativas, neurônios (não tem geneticamente os promotores de células ativos, atingiu um fenótipo celular que não necessita do ciclo de duplicação), podem sair do G1 – hepáticas.
Ponto de partida/de controle G2: 
Ciclinas: no curso de cada ciclo celular alternam o período de síntese crescente seguido de outro de rápida degradação. Ciclina G1 e Ciclina M.
Quinases dependentes de ciclina: interagem com outras ciclinas, fosforilam e ativam as moléculas responsáveis pela divisão celular. Cdk2 (cyclin-dependent protein kinase) e Cdc2 (cell-division cycle)
S
É nessa fase que ocorre a síntese do DNA, pode durar 7 horas. A Ciclina G1 ativa a quinase Cdk2, iniciando uma cascata de fosforilação em sucessivas proteínas intermediárias, culminando com a ativação das moléculas responsáveis pela replicação do DNA.
 A Cdk2 é ativada quando a ciclina G1 alcança um limiar de concentração (requisito para ativação). Aí, a ciclina G1 e a Cdk2 unem-se e formam um complexo proteico denominado SPF (phase-promoting factor).
SPF: 
Esse complexo induz a abertura das origens de replicação e ativa as moléculas relacionadas com a síntese de DNA (DNA polimerase, helicase etc.), age por meio do pré-RC.
A concentração da G1 começa a diminuir, então ela separa-se do Cdk2, fazendo com que o SPF desapareça e as ciclinas são degradadas por proteossomas.
A Cdk2 mantém a concentração igual, em contrapartida da ciclina G1 começa na G1, tem seu ápice na S e desaparece na G2.
O DNA replica apenas uma vez, impedindo a formação de um número exagerado de cromossomos. O ORC (complexo proteico) impede novas replicações do DNA. Quinado ocorre alterações no controle desse processo é denominado poliploidia.
G2
Tempo transcorrido entre o fim da síntese do DNA e o começo da mitose, o dobro (4c) da quantidade de DNA presente na célula diploide original (2c). É uma espécie de pausa para atuar mecanismos de segurança para controlar e reparar a molécula de DNA, completando a duplicação dos componentes citoplasmáticos. Ocorre a finalização da replicação.
Elucidar os Fatores de regulação do ciclo celular
Substâncias indutoras: 
Agem sobre receptores específicos, como as células vizinhas ( secreção parácrina) ou de grupos celulares distintos ( secreção endócrina), comecam o trabalho no ponto de partida.
Moléculas indutoras da multiplicação celular
Somatoedina: proliferação das celulas cartilaginosas durante o crescimento ósseo, é sintetizada no fígado.
Fatores de Crescimento: fatores de crescimento fibroblástico ( FGF), epidérmico ( EGF) e derivado de plaquetas ( PDGF), fatores de crescimento dos hepatócitos (HGF), dos nervos (VEGF). 
Fatores hematopoéticos:cada um responsavel pela proliferacao de celula sanguinea . Interleucina 2 ( il-2) estimula a multiplicacao dos linfócitos T, o fator estimulante das colonias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF) faz isso com os elementos progenitores dessas células. A eritropoetina estimula a proliferacao de eritrócitos na medula óssea e é secretada nos rins.
P53: 
Antes de ingressar na fase S, codifica os genes supressores de tumores. É um fator de replicação e promove a expressao genica da p21 e p16, que irao bloquear a Cdk2, ou seja, as celulas não replicam suas moleculas de DNA e permanecem na fase G1. Podendo porvocar a morte da célula e o desaparecimento do DNA danificado.
Outro recurso para bloquear a Cdk2 é a braçadeira deslizante de PCNA, anulando a sua função.
A proteína Rb, é codificada pelo gene rb, que é supressor de tumores, inibe a proliferação celular quando esta fosforilada e bloqueia genes necessarias para a replicação .Suprime a E2F.
Centrossomos:
Eles iniciam a duplicação na interfase, no final da G1 ou início da S. Ao se duplicarem formam os centríolos e separam e próxima a cada um surge o pró-centríolo (crescem lentamente e alcançam o tamanho na prófase). Cada par de centríolos encontra-se em meio a sua matriz centrossômica, que provém da matriz centrossômica original, que foi duplicada. Os pro-centríolos agem como indutores e material dos primeiros.
ESCLERODERMIA: doença que produz os anticorpos CREST (calcinosis, raynaud’s phenomen, esophageal dysphagia, sclerodantyly e telangiectasia) que reagem contra os cinetócoros, são usados para estudar os cinetócoros, já que detectam as proteínas cinetocóricas em todas as etapas do ciclo celular, ainda que associadas aos centrômeros na fase S. 
A forma localizada dos genes que codificam as proteínas cinetocóricas e determinam suas sequencias, que são encontradas no próprio DNA repetitivo satélite. Além de serem composto por esse DNA (sequência Alfoide), os centrômeros reúnem os genes das proteínas cinetocóticas.
	 Nos cinetocóros foram identificadas seis proteínas (CENP-A, CENP-B, CENP-C, CENP-D, CENP-E, CENP-F). A CENP-A e CENP-B encontram-se associadas às fibras de cromatina que entram na camada interna do cinetócoro, CENP-A – histona H3 um pouco modificada. 
	Grande quantidade de tubulinas livres que estão em equilíbrio dinâmico com as tubulinas dos microtúbulos. Na telófase, isso ocorre com as fibras de áster e polares. Antes do término da citocinese reaparecem os primeiros microtúbulos interfásicos.
	 As duas extremidades dos microtúbulos mostram polimerases e despolimerizações diferentes, na extremidade (+) o crescimento e encurtamento são mais rápidos que na extremidade (-).Nos micro túbulos mitóticos a extremidade( – )não esta bloqueada pela matriz centrossômica, assim os microtúbulos podem ser polimerizados ou despolimerizados por essa extremidade.
Microtúbulos: 
São capazes de provocar forças mecânicas (empuxo e tração) sobre os cinetócoros e cromossomos. O empuxo e a tração são consequências do alongamento e encurtamento dos microtúbulos.
	 As lâminas nucleares são reconstruídas, já que os laminofilamentos são repolimerizados, pela desfosforilação das lâminas. Quase na mesma hora, as vesículas derivadas da reintegração da carioteca unem-se e reconstroem as cariotecas dos núcleos das células-filhas.
	Os microtúbulos do fuso tendem a despolimerizar e a desaparecer, as fibras polares persistem na zona equatorial.
Câncer 
Proto-oncogenes: 
A alteração promove a proliferação celular, são genes normais que codificam proteínas envolvidas no controle da proliferação celular e da morte celular
Oncogenes: 
São as versões defeituosas das proto-oncogenes, são transcritas de forma errada ou de forma descontrolada ou produzem produtos fora do padrão. Trazendo o aumento descontrolado da proliferação celular ou diminuição da morte celular. Mutações gênicas ou aberrações cromossômicas estruturais, a modificação de apenas um alelo para o proto-oncogene pode transformar uma célula normal em uma célula cancerígena.
Vírus: são portadores de oncogenes, entram no genonema viral como proto-oncogenes.
Exemplo: mutações nos proto-oncogenes ras em muitos tipos de tumores, a superexpressão do oncogene ras, leva a ativação de moléculas de proliferação
Outras alterações: abl,bcr,myc
Genes supressores de tumores: 
A sua falha dos mecanismos que regulam a proliferação, eles inibem a reproduçãoexcessiva de células. A mutação desses genes leva a proliferação sem freio e o quadro cancerígeno. São recessivos e o defeito aparece quando os dois alelos do gene são alterados.
Exemplo: p53, rb, mcc,dcc,apc,wt
São originados de células normais que se transformam em malignas, surgindo células cada vez mais cancerígenas, soma de mutações em proto-oncogenes e em genes supressores de tumores. Ademais, os cromossomos encontram-se rompidos, deslocados ou repetidos.
Fase M/mitose/Fase ativa
Descrever as fases da Mitose (centrossomonas, cinetócoros,fuso mitótico e citocinese)
A síntese de RNA é interrompida, o DNA encontra-se em um estado muito compactado, impedindo a sua transcricao . A síntese proteica diminuí o seu ritmo, sendo recuperada após a mitose.
Agem a ciclina M e Cdc2, na fase S comeca a síntese a partir da fase G2, antes da ciclina desaparecer, quando a ciclina alcança um determinado limiar de concentração, liga-se à Cdc2 e ambas as moléculas compoem um complexo denominado MPF ( M phase-promoting factor). Ativada pela ciclina M, a Cdc2 fosforila( diretamente ou por meio de quinases intermediárias) diversas proteinas citosólicas e nucleares, em especial as que estabilizam o citoesqueleto, as que compoem os laminofilamentos e a lâmina nuclear e as histonas H1.
Consequência Da Fosforilação: 
A rede de filamentos de actina é desintegrada,os microtúbulos citoplasmáticos desfazem-se e formam o fuso mitótico. A lâmina nuclear e a carioteca é desintegrada, ademais a associacao da H1(histona)+ DNA é modificada, aumentando o enovelamento da cromatina e a compactacao dos cromossomos.
Prófase: 
É nessa fase que ocorre detecção dos cromossomos como filamentos delgados, cromátides tornam mais curtas e grossas, os centrômeros/ constrições primarias associam-se as duas placas proteicas – cinetócoros, voltados aos lados externos das cromátides, os cromossomos estão distribuídos de forma homogênea, logo se aproximam da carioteca e deixam um espaço vazio no núcleo dando indico a desintegração do envoltório nuclear, as contrições secundarias dos cromossomos 13,14,15,21. A redução do tamanho do nucléolo, até desaparecer.
A desintegração do citoesqueleto, a célula torna-se esférica, perde seu contato com as células vizinhas ou com a matriz extracelular. O RE e o complexo de Golgi fragmentam-se em pequenas vesículas.
Na prófase, os microtúbulos interfásicos são despolimerizados e construídos os microtúbulos do fuso mitótico. Só tem microtúbulos pertencentes ao fuso.
Fuso mitótico:
 Essa estrutura aparece quando a célula inicia divisão e desaparece no seu final, uma armadura estrutural composta por microtúbulos que controlam a posição dos cromossomos e sua divisão entre as células- filhas. Os microtúbulos nascem um par de centrossomos e formados na interfase quando o centrossomo se duplica. Em síntese, é um conjunto de feixes de microtúbulos, afastam ao se dirigir aos polos opostos das células.
Centrossomo: 
É a matriz centrossômica (local de nascimento dos microtúbulos) e um par de centríolos.
A migração dos centrossomos em direção aos polos é devido ao alongamento dos microtúbulos estendidos entre eles. Foi detectada uma proteína motora bipolar entre os segmentos entrecruzados dos microtúbulos polares, o deslizamento de uns sobre os outros em direções opostas seja um mecanismo adicional para deslocar os centrossomos em direção aos polos.
A lâmina nuclear se desfaz, devido a despolimerização dos laminofilamentos, ademais, a carioteca se desintegra e produz vesículas e os complexos do poro permanecem ligados a elas.
Prometáfase
Essa fase corresponde a transição entre prófase e metáfase, um período curto. Os cromossomos (mais condensados) estão em desordem. Os centrossomos alcançam os polos das células, as fibras de fuso invadem a região outrora do núcleo, algumas fibras de fuso conectam-se com os cinetócoros dos cromossomos – cinetocóricas.
As fibras polares estendem- se além do plano equatorial da célula e seus ramos distais se entrelaçam aos ramos provenientes do polo oposto.
As fibras de áster: curtas e irradiam em todas as direções e as extremidades encontram-se livres
Fibras cinetocóricas: conectam com os cromossomos e não se unem aos cinetócoros todas aos mesmos tempos. 
Assim que a carioteca é desintegrada a região do núcleo é invadida pelos microtúbulos, as pontas dos cinetócoros estabelecem contato com os cinetócoros e os cromossomos são mobilizados em direção equatorial das células. Esse tipo de deslocamento é decorrente do alongamento e encurtamento dos microtúbulos cinetócoros dos polos opostos.
Equilíbrio dinâmico: 
É a despolimerização dos microtúbulos, em suas duas extremidades, é responsável exclusiva pelo deslocamento, a força mecânica derivada da desestruturação dos microtúbulos bastaria para deslocar os cromossomos.
Teoria do deslizamento: 
É o reconhecimento da despolimerização dos microtúbulos, são similares a “trilhos “sobre os quais os cromossomos se deslocam por meio de alguma proteína motorada.
Cinetócoros: 
 São as fibras do fuso mitótico que se unem nos cromossomos, unindo-se ao centrômero (segmento mais estrito do cromossomo, constrição primária) O centrômero torna o local em que as cromátides irmãs se ligam por meio das coesinas e onde os microtúbulos se conectam. Encontram-se ao lado do centrômero voltado às cromátides.
	A face externa do cinetócoro é convexa e nela implantam-se entre 30 e 49 microtúbulos. A sua face interna é plana e está em contato com a cromatina do centrômero 
Metáfase
Nesse momento os cromossomos em máxima condensação, estão organizados em plano equatorial da célula, acomodam-se que as duas placas cinetocóricas estão orientadas em direção aos polos opostos da célula em direção aos respectivos cromossomos. Ocorre o equilíbrio entre as forças exercidas pelos microtúbulos em ambos os lados dos polos, mantendo o cromossomo imóvel.
Anáfase 
 
ANÁFASE A: deslocamento dos cromossomos dos movimentos vinculados aos microtúbulos cinetocóricos.
ANÁFASE B: o mútuo distanciamento dos dois conjuntos de cromossomos ocorre como consequência do alongamento pelo qual célula passa e está vinculado ao crescimento dos microtúbulos das fibras polares.
A dissociação do MPF ocorre no início da anáfase, acontece quando todos os cromossomos chegam ao plano equatorial e os cinetócoros ligam-se aos microtúbulos do fuso mitótico, garantindo a segregação dos cromossomos-filhos e seu deslocamento em direção aos respectivos polos celulares. Os cinetócoros que NÃO se ligam aos microtúbulos produzem um sinal que impede a queda da ciclina M (a dissociação do MPF e a mitose seja interrompida).
Ciclossomo ou APC (anaphase-promoting complex) que promove a degradação da ciclina M e das coesinas que ligam as cromátides entre si.
Na Anáfase, com o deslocamento dos cromossomos em direção aos polos, as fibras cinnetocóricas começam a ser despolimerizadas.
Telófase
	É a chegada dos cromossomos-filhos aos polos, desaparecimento das fibras cinetocóricos, a célula está mais alongada e as fibras polares apresentam comprimento maior. Os cromossomos começam a desenrolar, ficando menos condessados, ou seja, a recapitulação do que ocorre na prófase (inversamente). 
Os cromossomos convertem-se em fibras de cromatina desenroladas, estas estão rodeadas por parte do RE, as quais se integram e formam os envoltórios nucleares em torno dos dois núcleos-filhos, reaparecendo os nucléolos.
	 Após a citocinese, o citoesqueleto é restabelecido e as células-filhas adquirem o formato original da célula antecessora e se conectam com outras células e com a matriz extracelular, os componentes citoplasmáticos distribuem-se nas células-filhas
Corpo Intermediário: fibras que remanesceram do fuso mitótico, junto com as vesículas e material denso.
	 O sulco equatorial se aprofunda até alcançar o corpo intermediário, a partição do citoplasma é finalizada, é resultado da firmação de um anel contrátil, de cerca de 20 filamentos de actina circulares, abaixo da membrana plasmática, perpendiculares aos microtúbulos, esses filamentosdeslizam uns sobre os outros em direções opostas, devido a existência de proteínas motoras do tipo da miosina II. O anel não aumenta a espessura, os filamentos de actina vão perdendo monômeros na despolimerização. 
O local onde o anel contrátil é formado (no fim da anáfase) é determinado pelos microtúbulos de áster, as extremidades livres seriam deslocadas em direção a região equatorial da célula e induziriam a polimerização de monômeros de actina abaixo da membrana plasmática.
Citocinese/clivagem celular
É a separação dos dois territórios citoplasmáticos filhos, que culmina no final da telófase, forma um sulco nas superfícies que se aprofunda à medida que a célula se divide, as fibras de áster e polares reduzem e desaparecem, só resta os ramos das fibras polares na zona equatorial da célula, tratando-se do corpo intermediário. 
Partição das coesinas dos centrômeros, as cromátides/cromossomos-filhos separam-se e migram aos polos tracionadas pelas fibras cinetocóricas do fuso.
As fibras cinetocóricas encurtam-se. O comprimento das fibras polares aumenta devido ao distanciamento dos polos da célula, perde seu formato esférico e adquire formato ovoide.
O equilíbrio é rompido e ocorre a partição dos centrômeros e a separação das cromátides-filhas e a mobilização dos novos cromossomos em direção aos polos.
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