13 - Analgésicos Opioides

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Yahanna Estrela 
Medicina – UFCG 
FARMACOLOGIA 
 
ANALGÉSICOS OPIOIDES 
 
 
DOR 
 
✓ A dor é uma experiência sensorial e emocional 
desagradável, que está relacionada a uma lesão 
tecidual real ou potencial. 
✓ A dor tem como função alertar ao indivíduo que 
algum componente do organismo está com 
problemas. 
✓ Esses estímulos dolorosos são captados na 
periferia através dos nociceptores polimodais que 
são sensibilizados por mediadores químicos, como 
PG’s, LT’s, BK, subst. P e que ativam as fibras 
aferentes primárias levando a despolarização até 
a medula espinhal, um local chamado corno 
dorsal. 
 
✓ O tratamento segue o grau de intensidade da dor: 
o Leve: AINEs (dipirona e paracetamol); 
o Moderada: AINEs (dipirona e paracetamol); 
o Intensa: Opioides, podendo ser associados 
com AINEs (morfina, codeína + paracetamol, 
etc). 
 
 
A dipirona e paracetamol tem ação central, 
bloqueando a COX-3. Os demais AINEs, em geral, 
possuem ação periférica, bloqueando COX-1 e 
COX-2. Os AINEs de ação periférica também 
possuem efeito analgésico, mas bem menor 
quando comparados a dipirona e paracetamol. 
 
 
 
A depender da dor, pode-se tratar com outras 
classes farmacológicas, como antidepressivos, 
anticonvulsivantes e infiltração de anestésicos 
locais, principalmente nos casos de dores 
crônicas, como hérnia de disco protusas e outras 
neuropatias, por exemplo. A pregabalina, a 
carbamazepina, o ácido valproico, a amitriptilina 
e a sertralina podem ser utilizados para 
tratamento de neuropatias crônicas. Na hérnia de 
disco, pode-se utilizar glicocorticoide também, 
pela sua ação anti-inflamatória potente. 
 
OPIOIDES 
 
✓ O ópio é obtido da papoula (Papaver Somniferum) 
após incisão da casca da semente da papoula, 
exsuda um látex branco que se transforma em 
goma marrom, da qual são isolados vários 
opioides (principal: morfina, com cerca de 10% da 
concentração do ópio). 
✓ Em 1803, Surtuner isolou o alcaloide do ópio, que 
denominou de morfina, em homenagem a 
Morfeu, deus grego dos sonhos, pois, além de 
promover efeitos analgésicos, produzia efeitos 
psicomiméticos (euforia, bem estar), que podem 
gerar dependência. 
✓ A morfina (protótipo) e seus derivados são 
coletivamente conhecidos como analgésicos 
opioides. 
 
✓ Definição de opioides: são fármacos derivados do 
ópio que apresentam diversas propriedades 
farmacológicas e que podem ser de origem 
natural, semi-sintética ou sintética. Todos têm 
mesma farmacodinâmica, mudando apenas a 
intensidade/afinidade de ligação ao receptor. 
▪ Origem natural: isolados a partir do ópio; 
▪ Origem semi-sintética: alterações nos de 
origem natural para alterar fatores como 
absorção e distribuição; 
▪ Origem sintética: índice terapêutico maior e 
maior segurança. São derivados do fentanil. 
 
✓ São analgésicos de ação central. Eles fazem o 
bloqueio central da dor. 
✓ A maioria são lipossolúveis. 
✓ Última opção para tratamento da dor, sendo 
utilizados em casos que outros analgésicos 
tradicionais não funcionam → são analgésicos de 
reserva. 
 
✓ Propriedades farmacológicas: analgesia, 
antitussígeno, antidiarreico, antiespasmódico 
(músculo liso). 
 
 
Podem ocasionar sonolência → são consideradas 
drogas depressoras do SNC. Atuam cortando a 
comunicação neuronal relacionada a dor. 
 
 
Eles são antiespasmódicos no tratamento de cólicas, 
através da inibição da contração do músculo liso, seja 
intestinal ou uterino. Não confundir com espasmos de 
músculo esquelético. 
✓ Os opioides são vendidos com receita controlada, 
podendo ser receita branca em duas vias, receita 
azul ou receita amarela, por exemplo, a depender 
do fármaco. Esse controle é para diminuir o risco 
de tolerância. 
 
 
A associação de opioides com AINEs é vantajosa 
para diminuir a dose de opioide e, 
consequentemente, diminuir os efeitos colaterais, 
em especial dependência e tolerância. 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO 
 
✓ Peptídeos endógenos: produzidos pelo 
organismo. 
o Endorfina [mais potente e mais importante 
(beta-endorfina)]; Dinorfinas; Encefalinas. 
 
 
Os peptídeos endógenos são liberados em 
condições de estresse, dor, antecipação da dor. Por 
exemplo, quando uma pessoa sofre um acidente grave, 
com fraturas, etc, o organismo libera endorfina para 
que o indivíduo consiga suportar a dor, funcionando 
como um mecanismo de defesa. Atividade física, 
acupuntura e outras atividades, como musicoterapia, 
aromaterapia, também podem liberar endorfina, 
auxiliando na dor. Por isso pacientes com fibromialgia 
podem se beneficiar de tratamentos que busquem 
qualidade de vida e bem-estar, não tratando somente 
a dor em si. Um estilo de vida saudável estimula a 
produção endógena de opioides, com a vantagem de 
não ter efeitos colaterais. 
 
 
 
✓ Agonistas fortes: 
o Morfina; Fentanil; Sulfentanil; Metadona (Dr. 
House era viciado nela); Meperidina (Michael 
Jackson fazia uso, sendo uma das drogas que 
contribuiu para sua morte → depressão 
respiratória); Alfentanil; Remifentanil. 
 
 
Fentanil e derivados são utilizados em 
procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico 
(endoscopia, por exemplo) e como adjuvantes 
anestésicos. Isso tanto por ser depressor do SNC, 
como também por bloquear a dor. 
 
✓ Agonistas fracos: 
o Tramadol; Codeína; Hidrocodona, 
Propoxifeno. 
 
 
A codeína é um pró-fármaco. Ela é um 
agonista fraco, possui pouca afinidade por Mi. 
Porém, ao ser metabolizada pela CYP2D6, ela se 
transforma em morfina, que é um agonista forte. 
Foi documentada polimorfismo genético a 
CYP2D6: os pacientes apresentavam 
variação/ausência do efeito da codeína. 
 
 
 
O tramadol é um agonista fraco Mi, mas bloqueia a 
recaptação de NA/5HT. 
 
 
É preferível iniciar o tratamento com agonistas leves a 
moderados, pois é esperado que o paciente adquira 
tolerância. Faz-se o aumento da dose e só depois troca-
se o opioide para forte. 
 
 
 
✓ Antagonistas: 
o Naloxona; Naltrexona (muito em pacientes 
que fazem uso de álcool, cigarro, etc). 
▪ Utilizados para reverter intoxicação por 
opioide. 
 
 
O dissulfiram é um medicamento utilizado para 
tratamento de pacientes etilistas. Atua inibindo 
aldeído desidrogenase. 
O álcool é metabolizado em aldeído pela 
aldodesidrogenase e depois em ácido carboxílico pela 
aldeído desidrogenase. Ao bloquear a aldeído 
desidrogenase, não há conversão de aldeído em ác. 
Carboxílico para ser eliminado, o que gera o acúmulo 
de aldeído no organismo, que é tóxico. Esse acúmulo 
leva a náuseas, vômito, dor de cabeça, etc. Isso faz com 
que o indivíduo se sinta “mal” até mesmo com o cheiro 
da bebida. E se houver ingestão de álcool durante o 
tratamento, ele passará muito mal. 
O dissulfiram não está mais em uso. Atualmente, 
a naltrexona é o fármaco utilizado. Alguns fármacos, 
como cefalosporinas, antiprotozoários e antifúngicos, 
podem ter efeito “like dissufiram”, ou seja, 
semelhante ao dissufiram, ao fazer uso do 
medicamento e fazer ingestão de álcool. A bula de 
alguns medicamentos vem informando que se deve 
esperar de três dias a uma semana após o término do 
tratamento para poder ingerir bebida alcóolica. 
Agonistas que atravessam menos a BHE: 
 
Papaverina, dextrometorfano, loperamida 
possuem uma ação mais periférica. 
 A papaverina está no Atroveran, por exemplo, 
fazendo relaxamento do músculo liso, 
melhorando a cólica → antiespasmódico; 
Loperamida está no Imosec, por exemplo, 
através da ativação de receptor Mi, acoplado a Gi, 
parando a contração do músculo intestinal e 
melhorando a diarreia. Não deve ser utilizado em 
infecções, pois ela aumentará → 
antiespasmódico. 
Xarope Vic 44E contem dextrometorfano, 
sendo utilizado para tratamento de tosse seca e 
irritativa → antitussígeno. Porém, se for utilizado 
em tosse produtiva, haverá piora do quadro. 
A papaverina, dextrometorfano e loperamida 
são de venda livre pois possuem atuação mais 
periférica, não atuando no sistema nervoso. 
 
 
 
 
O elixir paregórico era o extrato de ópio. Era 
muito utilizado e causavaeuforia e dependência. 
Foi substituído pelo elixir colegórico, que é com 
extrato de atropa belladonna, a mesma planta 
que é retirada a tropina, um anticolinérgico. 
Dessa forma, não causa dependência. 
 
 
 
Para fazer a dessensibilização/desmame de 
opioides, é ideal que faça diminuição da dose ou 
troque o analgésico, para que se tenha um efeito 
parecido. Se utilizar um antagonista, poderá 
ocasionar síndrome de abstinência, ocasionando 
mudanças de humor no paciente e outros efeitos, 
trazendo riscos. 
 
 
 
O índice terapêutico da meperidina é muito baixo 
(4,8), o que demonstra um risco de intoxicação 
muito grande. Morfina → 69,5; Fentanil → 277,0; 
Alfentanil → 1080,0; Sulfentanil → 25211,0. Os 
três últimos são opioides sintéticos, por isso 
possuem índice terapêutico maior. 
 
 
 
RECEPTORES OPIOIDES 
 
✓ Foram descritos quatro subtipos de receptores 
opioides: 
o μ (mu ou mi): analgesia supra-espinhal, 
sedação, depressão respiratória, redução do 
trânsito GI, euforia, dependência física, 
modula a liberação de neurotransmissores e 
hormônios. 
o κ (kappa): analgesia espinhal, miose, sedação, 
disforia, modula a liberação de 
neurotransmissores, efeitos psicomiméticos. 
o δ (delta): alterações no comportamento 
afetivo, analgesia, modula a liberação de 
neurotransmissores. 
o Σ (sigma): disforia, alucinações, estimulação 
vasomotora. 
 
✓ Eles estão presentes tanto no SNC (medula 
espinhal → corno dorsal) quanto na periferia, 
principalmente no TGI. 
✓ São acoplados a Gi. 
✓ Todos os receptores Mi, Kappa e Delta contribuem 
para o efeito analgésico dos opioides, mas o 
receptor mais estudado e importante é o receptor 
Mi. Porém, o Kappa também é importante para 
efeito farmacológico. 
✓ O Mi está envolvido tanto com as ações 
analgésicas, quanto nos efeitos de euforia, 
depressão respiratória, dependência física. 
✓ Os receptores delta e sigma estão mais 
relacionados aos efeitos colaterais e pelo uso 
recreativo, devido a seus efeitos de euforia. 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
✓ Os opioides são bem absorvidos por via 
subcutânea e via intramuscular. São absorvidos 
por via oral, mas há diminuição da 
biodisponibilidade, necessitando de uma dosagem 
maior. 
✓ Sofrem metabolismo de 1ª passagem, por isso 
precisam de uma dose maior quando 
administrados por via oral em comparação com a 
via parenteral. 
✓ Os comprimidos de opioides podem ser de 
liberação imediata e de liberação lenta. Os que 
vierem com “CR, XR, retard”, por exemplo, serão 
de liberação lenta, o que ajuda a diminuir os 
efeitos colaterais, já que não haverá pico de 
concentração. 
✓ Os opioides distribuem-se rapidamente nos 
pulmões, baço, rins e fígado, devido a 
vascularização desses órgãos. 
o Ligação a proteínas plasmáticas → albumina e 
alfa-1 glicoproteína ácida 
 
✓ A concentração no cérebro, depende da facilidade 
em atravessar a BHE, tendo uma concentração 
relativamente baixa quando comparada a outros 
órgãos. 
✓ A codeína e a heroína atravessam mais facilmente 
a barreira hematoencefálica. 
✓ Metabolizados nas duas fases e na fase 2 sofrem 
conjugação com ácido glicurônico (morfina). 
✓ Meperidina e heroína são hidrolisadas por 
esterases hepáticas. 
✓ A maioria dos opioides são convertidos em 
metabólitos polares. Cerca de 10% da morfina é 
metabolizada em M6G, que é um metabólito ativo 
(4-6x mais potente), mas como são polares, não 
atravessam a BHE e não contribuem para efeito 
analgésico nela. Porém, pode gerar efeitos 
colaterais. 
✓ Podem ser excretados em forma inalterada ou em 
compostos polares pela urina. 
✓ Os glicuronídeos são excretados na bile. 
 
✓ Recentemente foi lançado um adesivo 
transdérmico de fentanila, que fornece uma 
analgesia controlada. Tratamento domiciliar de 
pacientes com câncer ou dores crônicas muito 
fortes. A vantagem é que a absorção é mais lenta, 
há um maior controle da concentração, evitando 
flutuações. 
 
 
Pode ocorrer acúmulo de Fentanil no tecido 
adiposo, sendo lentamente metabolizada → 
partição em tecido adiposo. Ele um dos mais 
lipossolúveis. 
 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 
✓ Via oral; 
✓ Via subcutânea; 
✓ Via intramuscular; 
✓ Via transdérmica; 
✓ Via intranasal; 
✓ Via retal; 
✓ Analgesia controlada pelo paciente (ACP – bomba 
de infusão). 
 
 
FARMACODINÁMICA DOS OPIOIDES 
 
MECANISMO DA DOR 
 
✓ Tem-se o estímulo doloroso periférico, que pode 
ser de origem neuropática ou inflamatória. 
✓ Se for de origem inflamatória, terá o envolvimento 
de mediadores inflamatórios, que atuarão 
sensibilizando (super estimulando) receptores 
periféricos de dor, os nociceptores → 
prostaglandinas, leucotrienos, BK, histamina. 
✓ Os nociceptores irão levar a mensagem de dor da 
periferia até o SNC pela fibra aferente primária. 
✓ No SNC, na medula espinhal, mais precisamente 
no corno dorsal, haverá despolarização da 
membrana neuronal e, consequentemente, a 
abertura de canais de cálcio voltagem 
dependentes. 
✓ O aumento de cálcio dentro do neurônio promove 
a liberação de neurotransmissores excitatórios, 
que irão comunicar a dor, como o glutamato e 
noradrenalina, sendo o primeiro o principal 
neurotransmissor na fisiopatologia da dor. 
✓ O glutamato pode ativar os receptores canais de 
sódio AMPA, NMDA e Kainato. O NMDA é o mais 
importante. Ele está para o glutamato assim como 
GabaA está para GABA. 
✓ Quando o glutamato ativa o NMDA ou AMPA 
localizado no neurônio pós-sináptico, entra sódio, 
despolariza o neurônio e excita, comunicando a 
dor. 
✓ A dor é uma comunicação excitatória neuronal. 
 
 
AÇÃO DOS OPIOIDES 
 
✓ Os opioides irão atuar a nível central. 
✓ Eles possuem um certo efeito periférico, mas é 
pouquíssimo. Sua principal ação é central. 
✓ No neurônio pré e no pós, fisiologicamente, há 
receptor Mi, pois nosso organismo produz 
endorfinas e encefalinas. 
✓ Os agonistas opioides produzem efeitos 
analgésicos por meio da ligação aos receptores Mi, 
Kappa e Delta, acoplados a Gi, no cérebro e na 
medula espinhal. 
✓ Esses fármacos ativam esses receptores nos 
neurônios pré e pós-sinápticos produzindo os 
seguintes efeitos celulares: 
 
o Ativam Mi/Kappa (Gi) → inibem AC → 
diminuem AMPc, levando a: 
 
▪ Fechamento dos canais Ca++ regulado 
por voltagem nos neurônios pré-
sinápticos, que diminuem a liberação de 
neurotransmissores (Glutamato, Ach, NA, 
5-HT e subst. P), o que vai diminuir a 
propagação e transmissão da dor. 
▪ Além de atuar na diminuição do cálcio, 
também promovem abertura dos canais 
de K+, nos neurônios pós-sinápticos e, 
consequentemente, hiperpolarização 
com bloqueio/inibição neuronal da 
transmissão de dor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ Estudos em animais e clínicos demonstraram que 
os opioides produzem também analgesia fora do 
SNC (como na dor inflamatória). 
EFEITOS DOS OPIOIDES 
 
✓ Os efeitos dos opioides incluem: 
o Analgesia (diminuição dos componentes 
sensitivos e emocionais da dor, enquanto os 
AINES atuam mais no sensitivo); 
o Supressão da tosse (inibe o reflexo da tosse, 
exemplo: codeína e dextrometorfano); 
o Relaxamento do músculo liso intestinal (uso 
em cólicas e diarreia, exemplo: loperamida). 
o Sensação de bem estar e euforia. 
▪ Ação no sistema mesocorticolímbico: 
receptores Mi estimulam a liberação de 
dopamina. 
o Aumentam a capacidade de suportar a dor. 
o Reduz a liberação de substância P, 
transmissão nociceptiva e centros superiores. 
 
 
 
ALGUNS USOS CLÍNICOS 
 
✓ Analgesia: câncer/doenças terminais, cirurgias, 
hérnia de disco e síndromes dolorosas. Podem ser 
associados com AINEs. 
✓ Edema Pulmonar Agudo: reduz dispneia, diminui 
o tônus venoso. 
✓ Tosse: uso limitado devido a efeitos colaterais e 
fármacos mais potentes. 
✓ Diarreia: evitar usar em infecções. Mais usados: 
loperamida e difenoxilato, tendo poucos efeitos 
no SNC. 
✓ Tratamento de cólica menstrual ou intestinal: 
relaxamento de músculo liso. 
✓ Calafrios: meperidina (ativa alfa 2). 
✓ Pré-anestesia/adjuvantes anestésicos:devido a 
propriedades sedativas, analgésicas e ansiolíticas, 
podendo ser usados também como analgésicos 
regionais (epidural). Os utilizados são os sintéticos. 
 
 
EFEITOS COLATERAIS 
 
✓ Sedação: sonolência com pouca/nenhuma 
amnésia; 
 
✓ Depressão respiratória: inibe os mecanismos 
respiratórios do tronco encefálico → evitar em 
pacientes com asma e DPOC. Podem ter esse 
efeito agravado devido a associação com álcool, 
fármacos sedativos-hipnóticos, pacientes com 
idade avançada e/ou com doenças cardíacas, 
renais e pulmonares. 
 
✓ Miose: ativação do nervo oculomotor. É útil no 
diagnóstico de superdosagem; 
 
✓ Rigidez do tronco: aumenta o tônus dos músculos 
do tronco, interferindo na ventilação → cuidado 
em pacientes com asma, DPOC; 
 
✓ Náuseas e vômitos: ativam receptores na zona 
quimiorreceptora de gatilho; 
 
✓ Hipotermia perioperatória: quando 
administrados por via venosa, podem agir no 
hipotálamo, exercendo efeitos nos receptores Mi 
do centro termorregulador, assim como através 
dos receptores Kappa periféricos da medula 
espinhal em bloqueios de neuroeixo. 
 
✓ SCV: poucos efeitos. Bradicardia, vasodilatação e 
hipotensão devido a liberação de histamina e 
estimulação vagal. 
 
✓ Broncoconstrição: liberação de histamina. 
 
✓ TGI: constipação (relaxamento do músculo liso). 
Diminuem a motilidade do estômago, diminuem a 
produção de secreção gástrica, aumenta o tônus 
do intestino grosso e diminui as ondas propulsivas. 
o Pacientes que fazem tratamento com opioide 
tem que fazer uso de laxante para evitar 
fecaloma. 
 
✓ Cólicas biliares: evitar usar em litíase biliar. 
Causam contração do esfíncter de Oddi. 
 
✓ Depressão da função renal: estimula a liberação 
de ADH, diminui o fluxo plasmático renal. 
Retenção urinária. 
 
✓ Útero: diminui o tônus uterino. Prolonga o 
trabalho de parto. 
 
✓ Neuroendócrino: aumento de ADH e prolactina e 
diminuição de LH. 
 
✓ Prurido/urticária: devido a liberação de 
histamina. Estimulam degranulação mastocitária 
independente de IgE. Portanto, induzem a 
liberação de histamina sem precisar da ligação de 
IgE com o receptor. 
✓ Tolerância: 2/3 semanas. Pode ser necessário 
aumentar a dose em até 35x para se obter o efeito 
inicial. 
✓ Dependência: pode ocasionar síndrome de 
abstinência (metadona → 2 semanas). Pode-se 
utilizar clonidina para diminuir a abstinência, 
sendo usado na desintoxicação, tendo uso 
aprovado para tratamento de dependentes de 
morfina. A abstinência pode ser ocasionada pelo 
uso de antagonista opioide (naloxona). 
 
✓ Adicção: devido euforia, sedação (uso 
compulsivo/abusivo), o que pode levar a 
superdosagem. 
 
✓ Os opioides atravessam a BHE do feto, podendo 
provocar depressão respiratória. 
 
 
TRATAMENTO DE 
SUPERDOSAGEM/INTOXICAÇÃO 
 
✓ Pode ser por overdose, acidental ou intencional. 
✓ Por serem depressores do SNC, podem ocasionar 
depressão respiratória e, consequentemente, 
coma. 
✓ Se for por via oral, fazer lavagem gástrica e carvão 
ativado + antídoto. 
✓ Uso de antagonistas opioides para reverter coma 
e depressão respiratória. 
o Naloxona; 
o Naltrexona; 
o Metiltrexona. 
 
 
 
INTERAÇÕES 
 
✓ Sedativos-hipnóticos: maior depressão do SNC, 
particularmente depressão respiratória (BZP); 
✓ Tranquilizantes antipsicóticos: sedação maior; 
efeitos variáveis sobre a depressão respiratória; 
acentuação dos efeitos cardiovasculares 
(Hipotensão – alfa 2); 
✓ Inibidores da MAO: contraindicação relativa a 
todos os analgésicos opioides pela elevada 
incidência de coma hiperpirético e hipertensão. 
✓ Inibidores do CYP2D6: fluoxetina, sertralina e 
fluvoxamina (ausência de efeito da codeína).