15 - Antivirais

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Yahanna Estrela 
Medicina – UFCG 
FARMACOLOGIA 
 
ANTIVIRAIS 
 
VÍRUS 
 
ESTRUTURA DOS VÍRUS 
 
✓ Agentes infecciosos pequenos incapazes de se 
reproduzir fora da célula de seu hospedeiro; 
✓ Partícula viral de vidra livre: vírion – ácido nucleico 
+ capa proteica; 
✓ Alguns vírus possuem um envelope lipoproteico 
externo extra, outros, enzimas que iniciam sua 
replicação na célula do hospedeiro. 
 
 
 
✓ São geralmente caracterizados como vírus de DNA 
ou RNA, dependendo da natureza de seu 
conteúdo de ácido nucleico; 
✓ Exemplos de vírus patogênicos: 
o Vírus de DNA: poxvírus (varíola), herpesvírus 
(catapora, herpes-zoster, herpes labial, febre 
glandular), adenovírus (dor de garganta, 
conjuntivite) e papilomavírus (verrugas); 
 
 
O herpesvírus é muito comum. Acredita-se que uma grande 
porcentagem da população tenha o vírus. Ele fica latente, 
ou seja, uma vez que se tem herpes, terá para sempre. Ele 
fica “adormecido” e quando há algum fator desencadeante, 
ele é reativado. 
 
 
o Vírus de RNA: ortomixovírus (gripe), 
paramixovírus (sarampo, caxumba, infecções 
do trato respiratório), vírus da rubéola 
(rubéola), rabdovírus (raiva), picornavírus 
(resfriado, meningite, poliomielite), retrovírus 
(AIDS, leucemia de células T), arenavírus 
(meningite, febre Lassa), hepadnavírus 
(hepatite sérica) e arbovírus (várias doenças 
transmitidas por artrópodes, como 
encefalites e febre amarela). 
 
 
CARACTERÍSTICAS FUNCIONAIS 
 
✓ Vírus não contam com sistema metabólico próprio 
→ apropriam-se do metabolismo da célula do 
hospedeiro; 
✓ Precisam ligar-se e penetrar na célula do 
hospedeiro vivo; 
✓ Sequestro dos processos metabólicos do 
hospedeiro para a replicação; 
✓ Após a ligação o complexo vírus-receptor entra na 
célula (endocitose). 
✓ Ligação específica do tipo chave-fechadura. 
✓ Uma vez na célula do hospedeiro, o ácido nucleico 
viral usa, então, o sistema da própria célula do 
hospedeiro para a síntese dos ácidos nucleicos e 
das proteínas, que são montados como novas 
partículas virais. 
 
 
 
 
Estrutura celular do 
hospedeiro 
Vírus 
 
Glicoproteína dos linfócitos T-
helper CD4 
 
HIV (causando AIDS) 
 
Receptor CCR5 para 
quimiocinas MCP-1 e RANTES 
 
HIV (causando AIDS) 
 
Receptor da quimiocina CXCR4 
para a citocina SDF-1 
 
HIV (causando AIDS) 
 
Receptor de acetilcolina no 
músculo esquelético 
 
Vírus da raiva 
 
Receptor de linfócito B do 
complemento C3d 
 
Vírus da febre glandular 
 
Receptor de interleucina-2 do 
linfócito T 
 
Vírus da leucemia de cél. T 
 
Beta-adrenoceptores 
 
 
Vírus da diarreia infantil 
 
 
Moléculas MHC 
 
 
Adenovírus (causando dores de 
garganta e conjuntivite), vírus da 
leucemia de células T. 
 
 
 
 
 
 
 
Tem-se o vírion, que se liga à membrana da célula 
hospedeira (A); tem-se o processo de penetração 
e fusão (b), ele adentra a célula hospedeira; dentro 
da célula, ele será desnudado, o material genético 
passará pelo processo de replicação e transcrição 
(c); haverá síntese e montagem de 
nucleocapsídeos (d); vírus se funde com a 
membrana para se exteriorizar (e). Após isso, 
haverá infecção de outras células. Por isso a 
replicação viral é muito alta. A patogênese está 
relacionada a carga viral e a capacidade de 
replicação. 
 
 
 
 
REPLICAÇÃO DO VÍRUS DE DNA 
 
✓ DNA gera fita de RNAm pela RNA-polimerase; 
✓ RNAm → proteínas virais específicas 
→mais DNA viral; 
→proteínas estruturais: capa e envelope; 
✓ Após montagem da capa em torno do DNA viral: 
vírions completos → estruturas prontas para 
infectar outras células e repetir o ciclo. 
✓ Lise ou brotamento. 
 
 
REPLICAÇÃO DO VÍRUS DE RNA 
 
✓ Enzimas dentro do vírion sintetizam seu RNAm a 
partir do próprio RNA viral; 
✓ Após isso, é traduzido pela célula do hospedeiro 
em várias enzimas e proteínas do vírion. 
 
 
 
REPLICAÇÃO NOS RETROVÍRUS 
 
✓ O vírion no retrovírus contém a enzima 
transcriptase reversa, que faz uma cópia de DNA 
do RNA viral; 
✓ Essa cópia de DNA é integrada ao genoma da 
célula hospedeira pela enzima integrase: provírus. 
Essa enzima é um dos alvos farmacológicos. 
✓ Vírus completos são liberados por brotamento; 
✓ Muitos retrovírus podem replicar-se sem destruir 
a célula do hospedeiro. 
 
 
 
 
 
 
 
HIV 
 
✓ Retrovírus; 
✓ HIV-1 – AIDS humana; 
✓ Pode permanecer sem gerar sintomas por até 10 
anos, o que faz com que, quando for descoberto, 
já tenha uma carga viral alta. 
✓ A interação do HIV com o sistema imunológico do 
hospedeiro é complexa; 
✓ Envolve, principalmente, os linfócitos T citotóxicos 
(LTCs, células T CD8+) e os linfócitos T helper CD4+ 
(células CD4+) e outras células imunológicas, como 
os macrófagos, as células dendríticas e as células 
NK; 
✓ O hospedeiro produz anticorpos contra vários 
componentes do HIV, porém é a ação dos LTCs e 
das células CD4+ que inicialmente impede sua 
difusão. 
✓ O vírion do HIV, engenhosamente, liga-se a 
proteínas na superfície da célula do hospedeiro 
para entrar nas células; 
✓ Os alvos principais são as CD4 e o CCR5 (um 
correceptor para algumas quimiocinas); 
✓ As células CD4+ normalmente orquestram a 
resposta imunológica aos vírus, porém, ao entrar 
nessas células e usá-las como fábricas de vírions, o 
HIV virtualmente desfigura essa parte da resposta 
imunológica; 
✓ Essas células ativadas e infectadas no tecido 
linfoide formam a principal fonte de produção de 
HIV nos indivíduos infectados por HIV; os 
macrófagos infectados são outra fonte. 
✓ Quando a vigilância imunológica entre em colapso, 
surgem outras cepas de HIV que reconhecem 
outras moléculas de superfície de células do 
hospedeiro, tais como CD4 e CXCR4; 
✓ Mutações ocorrem diariamente no genoma do HIV 
– escapa do reconhecimento pelos linfócitos 
citotóxicos. Mutação é um fator que interfere no 
tratamento ou na prevenção (vacina) de muitas 
doenças virais. 
✓ Sugere-se que sequências após sequências de 
linfócitos citotóxicos atuem contra os novos 
mutantes à medida que vão surgindo, esgotando, 
gradualmente, o repertório de células T, já 
seriamente comprometido pela perda das células 
T CD4+ helper, até que, finalmente, o sistema 
imunológico falha por completo. Isso ocorre em 
pacientes não tratados ou tratados de forma 
incorreta. 
 
 
FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
 
✓ Alvos úteis para os fármacos: enzimas específicas 
dos vírus; 
✓ A maioria dos agentes antivirais disponíveis é 
efetiva apenas quando o vírus está se replicando. 
✓ Ou seja, serão mais efetivos quando o vírus estiver 
dentro da célula do hospedeiro. 
✓ Muitos antivirais deixaram de ser utilizados devido 
a quantidade de efeitos colaterais. Outros são 
pouco usados devido a quantidade de interações. 
 
 
 
 
 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA 
 
✓ São classificados em: 
o Inibidores nucleosídicos da TR; 
o Inibidores não nucleosídicos da TR. 
 
 
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TR 
 
✓ Análogos de nucleosídeos, que são fosforilados 
gerando o derivado 5’-trifosfato; 
✓ Precisam ser transformados em seus metabólitos 
para inibir a Transcriptase Reversa do HIV e, 
consequentemente, impedir a formação do DNA 
viral. 
✓ Exemplos: zidovudina (AZT), didanosina, 
zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir. 
 
 
 
 
ZIDOVUDINA (AZT) 
 
✓ Análogo da Timidina 
✓ Prolonga a vida dos infectados; 
✓ Diminui a demência; 
✓ Reduz em 20% a transmissão mãe-bebê: 
▪ As mulheres portadoras de HVI que 
engravidam precisam fazer 
tratamento/acompanhamento até a hora do 
parto para que não seja transmitido para o 
bebê. 
✓ Via oral ou IV; 
✓ Metabolização hepática – conjug. glicuronídeo; 
✓ Efeitos adversos: mielossupressão, alterações no 
TGI (náuseas, diarréia, vômitos, etc), 
hiperpigmentação das unhas, hepatotoxicidade. 
LAMIVUDINA 
 
✓ Análogo a citosina; 
✓ Boa absorção oral; 
✓ Meia vida de 2,5h; 
✓ Excreção renal; 
✓ 20% da concentração no LCR → importante 
considerar efeitos adversos a nível SNC; 
✓ Também trata Hepatite B; 
✓ Efeitos adversos: cefaleia, insônia, fadiga.ABACAVIR 
 
✓ Análogo da guanosina; 
✓ Mais efetivo da classe 
✓ Boa absorção oral, T 1⁄2 = 1,5h; 
✓ 33% da concentração no LCR; 
✓ Metabolismo hepático, excreção renal; 
✓ Efeitos adversos: hipersensibilidade grave (fatal), 
pancreatite, alterações no TGI, cefaleia. 
 
 
 
INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA TR 
 
✓ Compostos quimicamente diversos, que se ligam à 
enzima transcriptase reversa nas proximidades do 
local catalítico, inativando-a; 
✓ Maioria dos inibidores não nucleosídicos da 
transcriptase reversa são também indutores, 
substratos ou inibidores, em graus variados, das 
enzimas hepáticas do grupo citocromo P450. 
✓ Isso implica dizer que se pode ter interações 
importantes, por isso deve-se ter cuidado na sua 
prescrição. 
✓ Exemplos: neviparina, efavirenz. 
 
 
NEVIPARINA 
 
✓ Boa absorção oral; 
✓ 45% da concentração no LCR; 
✓ Metabolismo hepático e excreção renal; 
✓ Resistência: rápida com monoterapia → deve ser 
utilizada em associação. 
✓ Redução da transmissão mãe-bebê 
✓ Efeitos adversos: dermatológicos (Stevens 
Johnson), hepatite fulminante (atuação no fígado, 
interferindo no CYP450). 
EFAVIRENZ 
 
✓ Boa absorção oral, T 1⁄2 = 40-55h; 
✓ Metabolismo hepático. 
✓ Não concentra no LCR (1%): 
o Vantajoso pois diminui efeitos a nível de SNC 
e aumenta a disponibilidade para o restante 
do corpo. 
✓ Resistência: rápida com monoterapia → utilizar 
em associação; 
✓ Efeitos adversos: SNC (tontura, insônia, cefaleia, 
depressão), dermatológicos (rash), 
teratogenicidade. 
 
 
INIBIDORES DA PROTEASE 
 
✓ A enzima viral, protease, é responsável pelo 
processamento das poliproteínas, levando à 
formação de proteínas funcionais e estruturais 
que irão formar uma nova estrutura do vírus; 
✓ Os inibidores da protease do HIV interferem no 
último estágio da replicação viral, prevenindo a 
formação de novos vírus. 
✓ Exemplos: saquinavir, ritonavir, indinavir, 
nelfinavir, amprenavir. 
 
 
 
 
RITONAVIR 
 
✓ Absorção oral boa. Deve-se consumir com 
alimento para diminuir efeitos colaterais gástricos. 
Porém, é importante saber que a presença de 
alimento diminui a absorção do fármaco; 
✓ T 1⁄2 = 3-5h; 
✓ Metabolismo hepático, LCR↓, excreção fecal 
(80%); 
✓ Atualmente, é prescrito junto com inibidores da 
transcriptase reversa; 
✓ Interações limitam uso; 
✓ Resistência: rápida com monoterapia → 
associação, porém deve-se ter cuidado com as 
interações; 
✓ Efeitos adversos: TGI, parestesias, 
hipertrigliceridemia. 
 
✓ O uso de ritonavir é contraindicado em 
combinação com as seguintes substâncias: 
antagonistas alfa-1-adrenoreceptores (cloridrato 
de alfuzosina), antianginal (ranolazina), 
antiarrítmicos (amiodarona, bepridila, 
dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina e 
encainida), antibióticos (ácido fusídico), 
antifúngicos (voriconazol), agentes antigotosos 
(colchicina), antihistamínicos (astemizol, 
terfenadina), antipsicóticos (blonanserina, 
lurasidona e pimozida), derivados de ergot (di-
hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, 
metilergonovina), agentes de motilidade 
gastrintestinal (cisaprida), produtos fitoterápicos 
(erva-de-São-João Hypericum perforatum), 
inibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, 
sinvastatina), agonistas beta-adrenérgicos de ação 
prolongada (salmeterol), inibidores da PDE5 
(sildenafila - apenas quando utilizada para o 
tratamento de hipertensão arterial pulmonar), 
sedativos/hipnóticos (midazolam, triazolam). 
 
 
INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE 
 
✓ Representante: Aciclovir; 
✓ Terapêutica do Herpesvírus, tanto oral quanto 
genital; 
✓ Na recidiva, é comum o paciente sentir 
parestesias, seguido do surgimento das bolhas. Na 
fase bolhosa é que ocorre transmissão, caso se 
tenha contato com o líquido da bolha. 
✓ O aciclovir é um derivado da guanosina, 
convertido a monofosfato pela timidina quinase 
viral (enzima viral), desse modo é ativado somente 
em células infectadas; 
✓ As quinases convertem, então, o monofosfato em 
trifosfato, forma ativa que inibe a DNA-polimerase 
viral. 
 
✓ Mecanismo de Resistência: 
o Alteração da timidina quinase 
o Alteração da DNA polimerase viral. 
✓ Farmacocinética: 
o Oral, EV e tópica; 
o Boa difusão tecidual; 
o LCR: 50% dos níveis séricos; 
o Depuração renal: ajuste de dose para IR → se 
não ajustar, pode ocorrer acúmulo e 
toxicidade; 
o Meia-vida de 3-4h → 5x por dia, pois libera a 
tomada de madrugada. 
 
✓ Usos Clínicos: 
o Herpes genital e labial: 200 à 400mg, 5 vezes 
ao dia; 
o Encefalite por Herpes simples ou infecção 
neonatal: 10mg/kg a cada 8 horas, EV; 
o Varicela Zoster: doses maiores e início 
precoce → 800mg, 5 vezes ao dia. 
o PROFILAXIA 
 
✓ Efeitos colaterais: 
o Náuseas, diarreia e cefaleia; 
o SNC 
▪ Infusão EV. 
 
 
 
VALACICLOVIR 
 
✓ Convertido à aciclovir após administração oral: 
o Níveis séricos maiores 
 
✓ Usos Clínicos: 
o Herpes genital primária ou recorrente: 1g, 2x 
ao dia por 10 dias; 500mg, 2x ao dia por 5 dias; 
o Zoster: 1g, 3x ao dia por 7 dias; 
o Profilaxia de recidivas do H. genital: 500-
1000mg, 1x ao dia por 12 meses. 
 
 
 
FANCICLOVIR 
 
✓ Pró-fármaco (penciclovir); 
✓ Mecanismo semelhante ao aciclovir; 
✓ Atividade in vitro também para hepatite B. 
 
 
 
 
INIBIDORES DA NEUROMINIDSE E 
INIBIDORES DE DESMONTAGEM DO 
CAPSÍDEO VIRAL 
 
✓ Neuraminidase viral é uma das três proteínas 
transmembrana codificadas pelo genoma do vírus 
influenza; 
✓ A infecção por esses vírus RNA se inicia com: 
o Ligação da hemaglutinina viral aos resíduos do 
ácido siálico nas células do hospedeiro. 
o A partícula viral, então, entra na célula por 
endocitose. 
o O endossomo é acidificado após o influxo de 
H+ através de outra proteína viral, o canal 
iônico M2. 
o Isso facilita a desmontagem da estrutura viral, 
permitindo que o RNA entre no núcleo do 
hospedeiro, iniciando, assim, a etapa de 
replicação viral. 
 
✓ Os vírions recém-replicados escapam da célula do 
hospedeiro por brotamento através da membrana 
celular; 
✓ Isso é promovido pela neuraminidase viral através 
da ruptura das ligações entre a capa e o ácido 
siálico do hospedeiro; 
✓ A neuraminidase viral faz isso pela alteração das 
ligações entre a capa viral e o ácido siálico do 
hospedeiro. 
✓ 
✓ Dessa forma, os alvos farmacológicos são o canal 
iônico M2, que permite a desmontagem do 
capsídeo viral, e a neuraminidase viral. 
 
 
 
OSELTAMIVIR 
 
✓ Influenza A e B (associação com amantadina) 
✓ Mecanismo de ação: 
o Inibição da neuraminidase. Inibição da 
liberação do vírus das céls infectadas 
✓ Efeitos Adversos: TGI 
 
 
ZANAMIVIR 
 
✓ Influenza A e B; 
✓ Utilizado principalmente quando há resistência à 
amantadina; 
✓ Disponível em pó para inalação: 
o Via de administração interessante para 
profilaxia. 
✓ Mecanismo de ação: Inibidor da neuraminidases 
→ inibe a liberação do vírus das células infectadas, 
para que não infectem outras células. 
✓ Efeitos adversos: Sibilos e broncoespasmos 
 
 
 
AMANTADINA E RIMANTADINA 
 
✓ Mecanismo de ação: Interferem na replicação 
viral; 
✓ Bloqueia de modo efetivo os canais iônicos M2, 
inibindo a reorganização viral → não tem 
acidificação e o vírus não consegue se desmontar 
para que haja replicação viral. 
 
✓ Usos clínicos: Influenza A H1N1 
o Profilaxia de surtos sazonais e hospitalares; 
o Redução da doença para 1 dia. 
 
✓ Efeitos adversos: GI e SNC 
o Nervosismo, tontura, insônia, náuseas.