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Daniella Machado
M	 Turma XXVI 
	 Metabolismo dos ácidos nucleicos – Módulo 3 	 Daniella Machado
 Morfofuncional– 1º período UniEVANGÉLICA 	 Turma XXVI 
Metabolismo ácidos nucleicos
Metabolismo dos ácidos nucléicos: Síntese, salvamento e degradação – Metabolismo
Morfofuncional: Módulo 3
Dogma Central 
Os ácidos nucleicos são moléculas informacionais e as proteínas são funcionais
Replicação:
Transcrição
Tradução:
 Estrutura dos ácidos nucléicos
São carreadores essenciais de energia química (ATP e GTP), componentes dos cofatores NAD, FAD,S-adenosilmetionina e coenzima A, e intermediários biossintéticos ativados como UDP-glicose e CDP-diailglicerol, e cAMP e o cGMP.
Realizam a transferência de informações nas células. As informações codificadas em uma molécula de DNA são transcritas através da síntese de uma molécula de RNA. A sequência da molécula de RNA é “lida “e é traduzida na sequência de aminoácidos em uma proteína. O composto continha C, N, O. e grande quantidade de P. foi um composto ácido encontrado nos núcleos.
Em 1953 Watson e Crick propuseram o modelo de dupla hélice, com a contribuição de Maurice Wilkins e Rosalind Franklin. Usando técnicas de difração de raio x para identificar propriedades-chaves da molécula de DNA. Wilkins compartilhou esses dados para outros dois cientistas. Em 1962, Watson, Crick e Wilkins receberam o prêmio Nobel.
São longos polímeros de nucleotídeos.
Bases nitrogenadas
Podem ser derivadas de purinas ou pirimidinas. O DNA e o RNA possuem a mesma base púrica e pirimídica. Ademais, a citosina só aparece no DNA, enquanto a uracila apenas no RNA.
Pentoses dos nucleotídeos
D- RIBOSE (no RNA).
2-desoxi-D-ribose (no DNA).
A diferença -2’-OH x 2’-H, afetando a estrutura secundária e a estabilidade.
As bases são unidas por ligação beta-N-glicosídica ao carbono 1 da pentose (nucleosídeo), adenosina, 
Nucleotídios já tem um fosfato.
Nomenclatura dos nucleotídeos e dos ácidos nucléicos
Purinas: adenina (adenilato) e guanina (guanilato)
Piramidina: citosina, timina e uracila
- Nucleotídios não usuais -
Alguns nucleotídeos modificados podem ser encontrados em DNA viral ou na transferência de RNA. Essas modificações incluem: metiolina, hidroximetiolina, glucosilação e acetilação.
Estrutura do RNA
Hairpin = grampo de cabelo.
Estrutura rRNA
Dupla fita ou fita simples.
Estrutura tRNA
*RNA de interferência (RNAi): prêmio Nobel de Medicina, tratamento de doenças genéticas.
Estrutura do DNA
Ligações fosfodiéster.
Estrutura: dupla hélice, sulcos maior e menor, fibras antiparalelas (5’-3’ e outra 3’-5’), bases complementares, formas A, B e Z. Mais descrita é a B
Nucleotídeos e ácidos nucleicos 
Desnaturação do DNA: fatores físicos e enzimas podem causar a desnaturação, separa a dupla fita, é reversível = anelamento (renaturação). A completa separação pode ser reversível com mais tempo e energia.
RNA x DNA
RNA: fita simples, com segmento duplas, tem uracila, ribose.
DNA: fita dupla, tem timina e desoxi.
Importância dos nucleotídeos
Nucleotídeos 5’-trifosfatos são carreadores de energia, com o ATP, GTP.
As bases servem como unidades de reconhecimentos
Os nucleotídeos cíclicos são moléculas de sinalização, reguladores do metabolismo e divisão celular.
Componentes estruturais de algumas coenzimas como: a CoA, FAD, NADP, NADPH.
ATP é central para o metabolismo energético.
GTP regula a síntese proteica.
CTP direciona a síntese lipídica.
UTP impulsiona o metabolismo de carboidratos.
Vias responsáveis pela formação das bases nitrogenadas
As vias de biossíntese de nucleotídeo se dividem em duas classes. Vias de novo e vias de salvamento. Essas duas vias levam a síntese de ribonucleotídeos.
Vias de novo
As bases livres guanina, adenina, timina, citidina e uracila, não são sintetizadas ligadas à ribose. Primeiro é construído o anel púrico ligado à ribose.
Nas vias de novo (do zero), as bases nucleotídicas são montadas a partir de compostos mais simples. A estrutura para uma base de pirimidina é montada e depois anexada à ribose. Em contrapartida, a estrutura para uma base de purina é sintetizada peça por peça diretamente sobre uma estrutura de ribose.
O DNA é construído a partir de desoxirribonucleotídeos, todas as desoxirribonucleotídeos são sintetizados a partir dos ribonucleotídeos correspondentes. Já que o RNA precedeu o DNA no curso da evolução.
O açúcar desoxirribose é gerado pela redução da ribose dentro de um nucleotídeo totalmente formado. O grupo metil que distingue a timina do DNA da uracila do RNA é adicionado na última etapa da via.
Inicia com precursores metabólicos: aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e NH3
Síntese de novo: a partir de aminoácidos, ribose, CO2, NH3.
Salvamento: reciclagem de bases livres e os nucleosídeos liberados a partir da degradação de ácidos nucleicos. 
PRPP: importantes nas vias de novo e de salvamento, iniciador da síntese de inosinato, iniciando a síntese do anel das purinas.
 Biossíntese vias de novo usa o PRPP (fosforribosil-pirofosfato) como precursor
Um aminoácido é um precursor de um tipo de via, a glutamina é a fonte de grupos amina nas vias de novo.
A via de síntese de novo das purinas, as enzimas são grandes complexos multienzimáticos. Os conjuntos celulares de nucleotídeos são pequenos. 
As células continuam a sintetizar nucleotídeos durante a síntese de ácidos nucleicos, a síntese de nucleotídeos pode limitar as velocidades de replicação e de transcrição do DNA.
Possuí onze reações.
Síntese de novo de nucleotídeos purinas
Síntese de 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) a partir da HMP (HEXOSE MONOFOSFATO).
Os ribonucleotídeos são os primeiros sintetizados que podem reduzir para desoxirriboses
Síntese do PRPP
Os dois nucleotídios púricos precursores dos acidos nucleicos são 5’-monofosfato de adenosina (AMP, adenili) e 5’-monofosfato de guanosina (GMP; guanilato), que contem adenina e guanina.
O grupo amida do glutamina vai ligar ao C-1 do PRPP. A 5-fosforribosilamina resultante é instável. 
Depois é adicionado 3 átomos doados pela glicina (ATP consumido para ativar o grupo carboxila da glicina) para a condensacao. Grupo amino da glicina é adicionado e entao formilado pelo N10-formiltetra-hidrofolato e um nitrogenio doado pela glutamina antes que a desidratacao e o fechamento do anel formem o anel inidazólico do nucleo púrico, com cinco membros, na forma de 5-aminoimidazol-ribonucleotídeo.
Já tem 3 carbonos para o segundo anel da purina. entao o 5-aminoimudazol-ribonucleotídeo é carboxilado em carboxiaminoimidazol-ribonucleotideio, por meio da enzima AIR-carboxilase.
O arpartato doa o grupo amino e depois ocorre o fechamento do anel. O primeiro intermediário com um anel púrico completo é o inosinato (IMP). A conversao de IMP em adenili requer a insercao de um grupo amina do aspartato. É o GTP. Afonte do fosfato de alta energia para a sintese de adenilossuccinato.
Essa enzima é inibida no final da reação na via purina 5’-nucleotídio AMP,GMP e IMP. Essa reação é essencial para a síntese de nucleotídios de purina .
Biossíntese de nucletídeos púricos
Síntese de inosia monofosfato (IMP)
Composto parental do nucleotídio purina. A sintese de IMP requer 4 moléculas de ATP.
Inibidores da síntese de Purina
É a tranferência de um grupo amina para o PRPP para formar 5-fosforribosilamina, sendo catalisada pela enzima alostérica glutamina-PRPP-amidotransferase, inibida pelos produtos finais IMP,AMP e GMP. O AMP e GMP atuam sinergicamente
Excesso de GMP na célula inibe a formação de xantilato a apriti de inosinato, pela IMP-desidrogenase, sem afetar a formação de adenilossuccinato pela adenilossuccinato-sintetase e sem afetar a biossíntese de GMP. Inibição sequencial por retroalimentação: IMP acumula e inibe uma etapa anterior da via.
O GTP converte IMP em AMP, e ATO para converter IMP em GMP, que equilibra a sintesedos dois ribonucleotídeos.
Inibe a síntese de PRPP pela regulacao alostérica da ribose-fosfato-pirofosfocinase, sendo inibida por ADP e GDP, além de metabólitos de outras vias para as quais o PRPP é o ponto de partida.
Nucleotídeos pirimídico comum são: 5’-monofosfato de citidina (CMP) e 5’-monofosfato de uridina (UMP), tem pirimidna citosina e uracila. A biossintese de novo ocorre um pouco diferente. O anel piramidíco é sintetizado inicialmente ligado à ribose-5-fosfato. É necessário o cabomoil-fosfato (intemediário da ureia também), é produzido no citosol pela enzima carbamoil-fosfase-sintetase II.
Regulado por retroaliementação negativa
A enzima mais importante é aspartato-trancarbamoilase (ATCase) que catalisa a primeira reação da sequência e é inibida pelo CTP, o produto final da sequencia. O ATP impede essas mudanças induzidas pelo CTP.
Nucleosídeos monofosfatados são conevrtidos em nucleosídeos trifosfatados
A fosforilação de AMP em ADP é promovida pela adenilil-cinase. Depois o ADP é fosforilado produzindo ATP, pelas enzimas glicolíticas ou por meio da fosforilacao oxidativa. O ATP participa da formacao dos demais nucleosídeos de uma classe de enzimas : nucleosideo-monofosfato-cinases, sendo especificas para determinada base e inespecífica para o açúcar.
Os nucleosídeos difosfatoads são convertidos nos seus equivalentes trifosfatados pela acao de uma enzima ubíqua: nucleosídeo-difosfato-cinase. Os ribonucleotídeos são precursores dos desoxirribonucleotídeos
Timidilato é derivado do dCDP e do dUMP. O dUTP é conevrtido em dUMP por uma dUTPase. Está última reacao deve ser eficiente para manter baixs níveis de dUTP, impedindo a incorporacao de uridilato ao DNA.
A conversao de dUMP em dTMP é catalisada pela timidilato-sintase
*Deficiência de ácido fólico: pode promover doença cardíaca, cancer e alguns tipos de distúrbios encefálicos
Degradação de purinas e pirimidinas produz ácido úrico e ureia
Via que perdem o fosfato por meio da ação da 5’-nucletidase. Onas em adenilil produz adenosina, desaminada pela adenosina-desaminase, gerando inosina, produzindo hipoxantina, sendo posteriormente oxidada a xantina e o ácido úrcio pela xantina- oxidaseo ácido úrcio é degradao até alnatoína pela acao da urato-oxidase.
*Deficiência de adenosina-desaminase (ADA): LINFÓCITOS T e B não se desenvolvem adequadamente, aumentando a concentracao celulares de dATP (nibidor da ribonucleotideo-redutase). O sistema imune é ineficaz.
São inibidores específicos que habitam no crescimento rápido de microrganismos como as sulfonamidas. São analogos estruturais do ácido fólico.
Conversão IMP em AMP e GMP
Via endergônica: gasta energia
	PRPP sintetase e PRPP glutamina, mecanismo de retroalimentação.
Vias de salvamento
Alternativamente, as bases de purinas, liberadas pela degradação hidrolítica de ácidos nucleicos e nucleotídeos podem ser recuperadas e recicladas. 
São notadas pela energia que economizam. As bases de purina livres, derivadas da renovação de nucleotídeos ou da dieta podem ser ligadas ao PRPP para formar monofosfatos de nucleosídeos de purina, em uma reação análoga à formação de orotidilato. As enzimas de resgate com diferentes especificidades recuperam as bases de purinas. A adenina fosforibosil transferase catalisa a formação de adenilato.
Síndrome de Lesch-nyan: ausência da atividade da HGPRT, tendo acúmulo hido ácido úrico
Regulação destas vias por retroalimentação negativa.
Degradação de nucleotídeos de purina.
São sequencialmente degradados em ácido úrico (em humanos), várias etapas serão envolvidas nessa via catabólica. As purinas de dieta são degradadas no intestino delgado. 
As ribonucleases secretadas no suco pancreática podem hidrolisar RNA e DNA em oligonucleotídeos. As fosfodiesterases pancreáticas produzem uma mistura de mononucletídeos. Os nucleotídeos da dieta não são utilizados nas células porque são convertidos em ácido úrico no intestino delgado e utilizados pela flora normal.
Deficiência de adenosina desaminase (ADA)
Não é possível decompor a adenosina, por isso se acumula, também dATP se acumula.
dATP é um inibidor da ribonucletídeo redutase, alto [dATP] causa deficiência geral de outros dNTPS nos linfócitos.
Fraco desenvolvimento de linfócitos T e B, sistema imunológico ineficaz leva à síndrome da imunodeficiência combinada grave (SCIDS) – menino da bolha.
A hiperuricemia pode ser causada pela deficiência de uma das enzimas metabólicas da purina :GOTA
O acido úrico causa inflamação das articulações, problemas no rim
Tratamento: Alopurinol (inibidor da xantina oxidase).
Pirimidinas
Fontes de átomos de carbonos nos anéis de pirimidina. O anel de purina é sintetizado em um fosfato de ribose existente. O anel de pirimidina é sintetizado e então anexado à ribose 5-fosfato doado por PRPP. As fontes de átomos de carbono nos anéis de pirimidina são glutamina, CO2 e ácido aspártico.
Precursores: aspartato, PRPP, carbamoil-fosfato. (importantes).
Primeiro nucleotídeo formado = UMP, fosforilado a UTP e convertido a CTP.
Regulação: ATCase inibida por CTP e inibição anulada por ATP.
Degradação: CMP e UMP são degradação em bases semelhantes às purinas: desfosforilação, desaminação, clivagem de ligação glicosídica, uracila é reduzida no fígado, formando Beta-alanina que então é usada na síntese de ácidos graxos para metabolismo energético.
Casos clínicos envolvendo o metabolismo de ácidos nucléicos.
Medicamentos QUIMIOTERÁPICOS: as células cancerígenas crescem rapidamente e precisam constantemente de nucleotídeos. As células cancerígenas mais sensíveis que as células normais aos inibidores da biossíntese de nucleotídeos.
Medicamentos anti-folato: as células cancerígenas consomem dTMP rapidamente para a replicação do DNA. Então interferir com a timidiato sintase pode diminuir a produção de dTMP. Fluorodeoxiuridilato – inibidor irreversível.
Afeta células em crescimento rápido (folículos capilares, medula óssea, sistema imunológico, mucosa intestinal).
O passo de di-hidrofolato redutase pode ser interrompido competitivamente (análogos de DHF)
Anti-folatos: aminopterina, metotrexato e trimetoprima.