Imunidade inata

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Imunidade Inata
● É a resposta inicial aos
microorganismos.
● Previne, controla ou elimina a
infecção
● Estimula respostas adaptativas
● Defesa inflamatória
● Defesa antiviral
● Barreiras químicas
● Barreiras físicas
● Fagócitos residentes no tecido
como macrófagos, neutrófilos e
células dendríticas. Fator solúvel
importante a ativação do
complemento pela via das lectinas
ou via alternativa.
● Alguns linfócitos atuam na
imunidade inata, que são as cél
linfóides inatas e as células NK
● Características da resposta inata
Especificidade: para moléculas
compartilhadas por grupos de
microorganismos relacionados e
moléculas produzidas por células
danificadas do hospedeiro
Diversidade: limitada; células
germinativas codificadas
Sem memória
Possui reatividade ao próprio
● Componentes
Células e barreiras químicas:
pele, epitélio mucoso, moléculas
antimicrobianas
Proteínas sanguíneas:
complemento, outros
Células: fagócitos ( macrófagos e
neutrófilos) células NK, células
linfóides inatas
● Receptores de reconhecimento
padrão (PRR)estão expressos nas
células fagocíticas que estão
distribuídas nos nossos
tecidos,se ligam aos PAMPs
(padrões moleculares associados
aos patógenos). Após esse
reconhecimento, deflagra ações
que estimula a imunidade inata e
adaptativa.
● Os receptores podem ser do tipo
TOLL que inclui 9 tipos descritos
e são específicos para várias
moléculas microbianas como o
LPS, peptidioglicano que forma a
parede celular de algumas
bactérias.
Existem também receptores do
tipo NOD que estão presentes
nos citoplasmas dos fagócitos e
de células epiteliais.
Receptores do tipo RIG que
fazem o reconhecimento do RNA
viral do sars cov por exemplo.
Há sensores na membrana,
sensores no citoplasma, sensores
de DNA, RNA, carboidratos e
lipídeos.
Assim, é feita a vigilância na
membrana no endosso e também
no citosol
● A barreira epitelial é muito
importante para evitar a entrada
de microorganismos, mas além
disso algumas células
especializadas no epitélio são
capazes de liberar peptídeos
antimicrobianos que destroem
possíveis bactérias
(DEFENSINAS)
Imunidade Inata
● Células dendríticas: sua forma
ganha em área de superfície
devido suas projeções e é a
principal APC. É capaz de
estimular tanto a imunidade
adaptativa via TCD4 quanto
TCD8.
● Célula natural killer- consegue
através de seu senhor de
membrana identificar outra
célula que esta sofrendo por
DAMPS e PAMS e elimina. É
capaz de produzir interferons
gama que agem ativando
macrófagos. produz perforina e
granzina, eliminam por meio da
apoptose, citotoxidade.
● Mastócito: alerta o sistema
imunológico quando algo esta
errado. Produtos microianos por
exemplo podem fazer com que o
macrófago degranule (nesses
grânulos contêm muitos
mediadores) acabando por
chamar outras células.
● Reconhecimento solúvel: um
defensor soluvél é uma estrutura
onde uma parte se liga ao
microorganismo e uma parte se
adapta ao sistema imune. Ou
seja, estimulando a fagocitose ou
sistema complemento.
● O sistema complemento libera
uma fração C3b que se adere aos
microrganismos que também
auxilia na fagocitose.
● O sistema complemento são
proteínas que estão na corrente
sanguínea e que são ativadas em
forma de cascata como a cascata
da coagulação. A fase inicial é
formada por C2, C3, C4 e fatores
B e D e a fase tardia por C5, C6,
C7, C8 e C9.
● Vias de ativação do complemento
relacionada a imunidade inata: via
das lectinas e via alternativa.
● o C3 é clivado espontaneamente
por hidrolise e se estabiliza em
cima de um patógeno ela inicia a
via alternativa. A porção C3b é a
parte do C3 que foi clivada e está
na superfície do fagocito age
como opsonina que ajuda o
sistema fagocitário a fagocitar.
● C5, C6, C7, C8 e C9 se
polimerizam em cima da bactéria
provocando o complexo de ataque
à membrana.
● Resultado da ativação do
complemento: ativação do c3
libera c3b que auxilia na
fagocitose e o c3a e c5a auxilia
estimula o mastócito a produzir
inflamação. Do C5 ao C9 tem se
um complexo de ataque a
membrana que promove a lise do
microorganismo.
● As pentraxinas são o grupo mais
velho das proteínas pentâmeras e
sua principal representante é a
proteina C reativa (PCR),e
também tem o amilóide P sérico
(SAP) e pentraxina 3 (PTX3) .
● Esses eventos iniciais da
imunidade inata de
reconhecimento, a produção de
uma citocina IL6 que estimula o
Imunidade Inata
figado a aumentar a produção
dessas proteinas da fase aguda
(PCR,SAP e PTX3), que ajuda a
modular a resposta imune, cobrir
o microrganismo facilitando a
fagocitose (opsonização).
● O teste de PCR auxilia o clínico a
analisar no sangue se há ou não
um processo infeccioso.
● Resposta inflamatória: o sistema
imune lida com infecções e lesão
tecidual estimulando inflamação
aguda. Há acumulo de leucócito e
extravasamento de proteínas
plasmáticas para o local de
infecção, fluido do sangue em
tecido extravascular.
● Sinais da inflamação: dor, calor,
rubor, edema e perda da função.
● Um microosganismo se relaciona
com um receptor de
reconhecimento padrao e ativa
vias de sinalização que gera a
produção de citocinas
inflamatórias. Importantes
citocinas são : TNF alfa, IL1 IL6
e IL12 são muito importantes
para a produção de efeitos
vasculares.
● Um receptor de citocina que foi
sensibilizado por uma citocina
nessa celula aumenta as especies
reativas de oxigênio, aumentando
o surto oxidativo e provocando a
morte dos microorganismos. Um
receptor no complemento pode
reconhecer um microorganismo
que ja foi coberto pelo
complemento que foi ativado
● A inflamação local é importante
pois faz chegar células para a
região, produz citocinas com as
pro inflamatórias
● Efeitos protetores sistêmicos:
TNF, IL-1 e IL-6 ganham a
circulação e vão ao hipotálamo,
geram alteração no termostato
produzindo a febre. No fígado a
IL-1 e IL-6 estimulam as
proteínas de fase aguda. Na
medula óssea estimula a produção
de leucócitos.
● Efeitos patológicos sistêmicos (
quando a inflamação passa do
limite). A TNF pode gerar baixo
débito cardíaco, formação de
trombos e resistência à insulina.
● Resposta antiviral: se um vírus
invade a célula há receptores que
o reconhecem, sejam eles
fagocitados ou escapando da
fagocitose e entrando no
citoplasma. Quando isso ocorre,
esse reconhecimento gera
fatores de transcrição para o
núcleo que desreprimem dois
genes que geram o interferon do
tipo 1 (alfa e beta).
● Interferons:
- As células infectadas liberam os
interferons e nas células vizinhas
eles encontram receptores que
inibem as sintese de proteinas e
ocorre a degradação do RNAm
- Bloqueiam a propagação das
células infectadas
- Inibem nas cél a replicação viral
Imunidade Inata
- As células infectadas secretam
interferon que se ligam a
receptores especificos de células
vizinhas não infectadas
- Dois genes são reprimidos
- Duas enzimas inibe sintese
proteica / degrada RNAm
- Cordão de isolamento
- Restrição da propagação viral
● Estimulo da RI adaptativa
A RII estimula a IRA a partir de
suas APCs que migram para os
orgãos linfóides secundários que
estimulam células T que podem
estimular as células B a produzir
anticorpos.
Resumo livro
O sistema imune inato fornece a
primeira linha de defesa contra
microrganismos. Os mecanismos
da imunidade inata existem antes
da exposição aos microrganismos.
Os componentes celulares do
sistema imune inato incluem
barreiras epiteliais, leucócitos,
neutrófilos, macrófagos, células
NK, linfócitos com receptores de
antígeno invariáveis e mastócitos.
O sistema imune inato utiliza
receptores de reconhecimento
de padrão associados à célula,
presentes no plasma e em
membranas endossomais e no
citosol, para reconhecer
estruturas chamadas de padrões
moleculares associados ao
patógeno (PAMPs), que são
compartilhadas por
microrganismos, não estão
presentes nas células de
mamíferos e são frequentemente
essenciais para a sobrevivênciados microrganismos, limitando,
assim, a capacidade dos
microrganismos de evadir à
detecção com mutação ou perda
da expressão destas moléculas.
Além disso, esses receptores
reconhecem moléculas
produzidas pelo hospedeiro, mas
cuja expressão ou localização
indicam dano celular; eles são
denominados padrões de
moleculares associados ao dano
(DAMPs).
Os TLRs, presentes na superfície
da célula e nos endossomas, são
as famílias de receptores de
reconhecimento de padrão mais
importantes, reconhecendo uma
grande variedade de ligantes,
incluindo componentes da parede
celular bacteriana e ácidos
nucleicos microbianos. Os
receptores de reconhecimento
de padrão citosólicos existem
para reconhecer moléculas
microbianas. Esses receptores
abrangem receptores do tipo RIG
(RLRs), que reconhecem RNA
viral, sensores de DNA citosólico
(CDSs) e receptores do tipo
NOD (NLRs), que reconhecem
constituintes da parede celular
bacteriana e também detectam
cristais intracelulares, espécies
Imunidade Inata
reativas de oxigênio e vários
outros indicadores de infecção
ou lesão celular.
Os receptores de
reconhecimento de padrão,
incluindo TLRs e RLRs, sinalizam
para ativar os fatores de
transcrição NF-κB e AP-1, que
promovem a expressão de
genes inflamatórios, e os fatores
de transcrição IRF, que
estimulam a expressão dos genes
antivirais interferon tipo I. O
inflamassoma, um complexo
especializado
contendo NLR que se forma em
resposta aos PAMPs e DAMPs, é
composto de um receptor do tipo
NOD, um adaptador e a enzima
caspase-1, cuja principal função é
produzir formas ativas das
citocinas inflamatórias IL-1 e
IL-18.
As moléculas de reconhecimento
de padrão solúveis e efetoras são
encontradas no plasma, incluindo
as pentraxinas (p. ex., CRP),
colectinas (p. ex., MBL) e
ficolinas.
Essas moléculas se ligam aos
ligantes microbianos e aumentam
a eliminação por mecanismos
dependentes e independentes do
complemento.
As células NK são uma de vários
tipos de células linfoides inatas
que têm funções efetoras
compartilhadas pelos linfócitos
T, mas não expressam receptores
de
células T para antígeno. As
células NK defendem contra
microrganismos
intracelulares com a morte das
células infectadas e fornecem
uma fonte da citocina ativadora
de macrófago, a IFN-γ. O
reconhecimento das células
infectadas pela célula NK é
regulado por uma combinação de
receptores ativadores e
inibidores.
Receptores inibitórios
reconhecem as moléculas de MHC
de classe I, porque as células NK
não matam células normais do
hospedeiro, mas matam células
nas
quais a expressão do MHC de
classe I está reduzida, tais como
em células infectadas por vírus.
O sistema complemento inclui
várias proteínas plasmáticas que
se tornam ativadas em sequência
por clivagem proteolítica para
gerar fragmentos das proteínas
C3 e C5, que promovem
inflamação, ou opsonizam e
promovem a fagocitose de
microrganismos. A ativação do
complemento também gera poros
na membrana
que matam alguns tipos de
bactérias. O sistema
complemento é ativado nas
superfícies microbianas e não em
Imunidade Inata
célula normais do hospedeiro,
porque os
microrganismos não têm
proteínas regulatórias que inibem
o complemento. Nas respostas
imunes inatas, o complemento é
ativado principalmente de
maneira
espontânea nas superfícies da
célula microbiana e por lectina
ligante de manose para iniciar as
vias alternativa e da lectina,
respectivamente.
As duas principais funções da
imunidade inata são induzir a
inflamação, que envolve a
distribuição de leucócitos que
matam microrganismos e
moléculas efetoras solúveis do
sangue para os tecidos, e
bloquear a infecção viral das
células pelas ações antivirais dos
interferons tipo I. Ambos os
tipos de mecanismos efetores
são
induzidos por PAMPs e DAMPs,
que iniciam vias de sinalização
nas células teciduais, e
leucócitos, que ativam fatores de
transcrição e levam à expressão
de
citocinas e outros mediadores
inflamatórios.Várias citocinas
produzidas principalmente pelos
macrófagos ativados medeiam a
inflamação. TNF e IL-1 ativam
células endoteliais, estimulam a
produção de quimiocina e
aumentam a produção de
neutrófilos pela medula óssea.
IL-1 e TNFinduzem a produção
de IL-6, e todas as três citocinas
medeiam efeitos
sistêmicos,incluindo febre e
síntese de proteínas de fase
aguda pelo fígado. IL-12 e IL-18
estimulam a produção da citocina
ativadora de macrófago IFN-γ
pelas células NK e células T.
Essas citocinas agem nas
respostas imunes inatas para
diferentes classes de
microrganismos, e algumas (IL-1,
IL-6, IL-12, IL-18) modificam as
respostas imunes adaptativas que
se seguem à resposta imune
inata.
Neutrófilos e monócitos (os
precursores dos macrófagos
teciduais) migram do sangue para
os locais inflamatórios durante as
respostas imunes inatas por
causa dos efeitos de citocinas e
quimiocinas produzidas pelas
células teciduais estimuladas por
PAMP e DAMP.
Neutrófilos e macrófagos
fagocitam microrganismos e os
matam através da produção de
ROS, óxido nítrico e enzimas nos
fagolissossomas. Os macrófagos
também produzem citocinas que
estimulam a inflamação e
promovem o remodelamento
tecidual nos locais de infecção.
Os fagócitos reconhecem e
respondem aos produtos
microbianos por diferentes tipos
Imunidade Inata
de receptores, incluindo TLRs,
lectinas de tipo C, receptores
scavenger e receptores N-formil
met-leu-phe. Moléculas
produzidas durante as respostas
imunes inatas estimulam a
imunidade adaptativa e
influenciam a natureza das
respostas imunes adaptativas. As
células dendríticas ativadas pelos
microrganismos produzem
citocinas e coestimuladores que
aumentam a ativação da célula T
e a diferenciação em células T
efetoras. Os fragmentos do
complemento gerados pela via
alternativa fornecem sinais
secundários para a ativação da
célula B e produção de anticorpo.
As respostas imunes inatas são
reguladas por mecanismos de
retroalimentação negativos que
limitam o potencial dano aos
tecidos. A IL-10 é uma citocina
que é produzida por e inibe a
ativação dos macrófagos e
células dendríticas. A secreção
de citocinas inflamatórias é
regulada por produtos de gene de
autofagia. Vias de sinalização
negativa bloqueiam os sinais de
ativação gerados por receptores
de reconhecimento e citocinas
inflamatórias.