Imunidade Inata

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Imunidade Inata
Aspectos Gerais
O sistema inato desempenha a defesa inicial do organismo, e diferentemente da
imunidade adaptativa, possui funções de defesa limitadas e com especificidade bem menor.
Ao se deparar diversas vezes com o mesmo patógeno, ele sempre apresenta a mesma resposta,
do mesmo modo que apresentou da primeira vez; ou seja, é um sistema que não apresenta
memória. 
Esse sistema identifica os microrganismos através do reconhecimento de estruturas
comuns em suas diversas classes, mas que não estão presentes na célula do hospedeiro. Essas
estruturas geralmente são essenciais para a sobrevivência ou infectividade do microrganismo,
o que torna a imunidade inata um mecanismo de defesa altamente eficaz, pois um patógeno
não é capaz de escapar através de mutação ou não expressão dos alvos de reconhecimento, já
que ele simplesmente terá uma função vital anulada e morrerá. Tais estruturas são
denominadas PAMP’s (padrões moleculares associados ao patógeno) e são reconhecidas por
receptores de reconhecimento de padrões.
Além disso, o sistema imunológico inato é capaz de reconhecer moléculas que são
liberadas das células danificadas ou necróticas, as quais foram denominadas DAMP’s (padrões
moleculares associados ao dano). Sucessivamente ao reconhecimento dessas moléculas,
ocorrem respostas que induzem a eliminação de células danificadas e o início do processo de
reparo tecidual.
O sistema imune inato não é capaz de desenvolver resposta contra as células do seu
próprio organismo, isso porque além de reconhecer majoritariamente estruturas somente
microbianas (LPS, RNA dupla-hélice, etc); as células dos mamíferos produzem moléculas
reguladoras capazes de evitar reações imunológicas inatas.
Os receptores do sistema imunológico inato estão codificados na linhagem
germinativa, ou seja, eles não sofrem recombinação somática dos genes. A recombinação
genética pode gerar muito mais receptores do que os produzidos pelos genes herdados
naturalmente, no entanto, eles podem não apresentar a especificidade predeterminada para
os microrganismos. Assim, percebemos que essa foi uma manobra evolutiva para não
perdermos as propriedades valiosas e eficazes do sistema imune inato.
Por fim, o sistema inato apresenta dois tipos principais de reações: a inflamação e a
defesa antiviral. A inflamação consiste no acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas
plasmáticas em locais de infecção, os quais atuam em conjunto para eliminar microrganismos
e tecidos danificados. Já a defesa antiviral é mediada pelas células natural killer (NK), que
matam células infectadas por vírus através da produção de citocinas chamadas interferons
tipo-1, as quais atuam no bloqueio da replicação viral dentro das células hospedeiras.
Componentes
 Barreiras epiteliais: As portas de entrada frequentes dos microrganismos – a pele, o
trato gastrointestinal e o trato respiratório – são protegidas por um epitélio contínuo
que fornece barreira física e química contra as infecções (produção de antibióticos
peptídicos). 
 Fagócitos: Existem dois tipos de células sanguíneas recrutadas para locais de infecção:
os neutrófilos e os monócitos. Os neutrófilos compõem a maioria dos leucócitos;
produzem mediadores da resposta inflamatória; são o primeiro tipo celular a
responder às infecções, e agem ingerindo ou destruindo os microrganismos tanto na
circulação quanto nos locais de infecção. Também são células recrutadas a locais de
danos teciduais, onde iniciam a depuração de detritos celulares. Apesar de sua
importância, os neutrófilos vivem apenas algumas horas nos tecidos, o que não os
possibilita oferecer uma defesa prolongada.
Os monócitos são menos abundantes que os neutrófilos, e ao entrarem nos
tecidos extravasculares, se diferenciam em células chamadas macrófagos. Os
macrófagos são capazes de sobreviver longos períodos nesses tecidos e são encontrados
no tecido conjuntivo saudável e em todos os órgãos do corpo. Eles desempenham
diversos papéis na defesa do organismo como a produção de citocinas – que
iniciam/regulam a inflamação –, ingestão e destruição de microrganismos, além de
limpar tecidos mortos e iniciar o processo de reparação tecidual. Eles podem ser
ativados por duas vias; a clássica, que irá produzir macrófagos M1, responsáveis por
ações microbicidas – fagocitose e eliminação de bactérias e fungos – e inflamação; e a
alternativa, que produzirá macrófagos M2, responsáveis por efeitos anti-inflamatórios
e reparação de feridas.
Vale lembrar que tanto os macrófagos quanto os monócitos reconhecem os
microrganismos através dos mesmos receptores, pois TODAS as células do sistema
imune inato apresentam receptores iguais.
 
 Células dendríticas: são células que respondem aos microrganismos produzindo
numerosas citocinas que desempenham duas funções: iniciar a inflamação e estimular
as respostas imunes adquiridas. Ao detectar microrganismos e interagir com linfócitos
T, elas constituem uma ponte importante entre a imunidade inata e adaptativa. Elas, os
macrófagos e os linfócitos B (imunidade adaptativa) são denominados APC’s (células
apresentadoras de antígenos).
 Mastócitos: são células oriundas da medula que apresentam grânulos citoplasmáticos
abundantes e estão presentes na pele e no epitélio mucoso. Seus grânulos contêm
aminas vasoativas, como a heparina e a histamina, que causam vasodilatação e
aumento da permeabilidade capilar, bem como enzimas proteolíticas que podem
matar bactérias ou toxinas microbianas inativas. Também sintetizam e secretam
citocinas que estimulam a inflamação, além de oferecerem defesa contra helmintos.
São responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas.
 Células NK: são uma classe de linfócitos que 
reconhecem células infectadas e estressadas e 
respondem as destruindo e produzindo uma 
citocina que ativa os macrófagos, o IFN-γ. Os 
macrófagos, por sua vez, produzem IL-12, que 
estimula as NK a secretarem mais IFN-γ. Na ativação
por células infectadas, as NK esvaziam o conteúdo 
de seus grânulos citoplasmáticos no espaço 
extracelular, e então, as proteínas do grânulo entram
nas células infectadas e ativam enzimas que 
induzem a apoptose. Os mecanismos utilizados são 
os mesmos dos linfócitos T CD8, e assim como eles, 
essas células funcionam para eliminar reservatórios 
celulares de infecção e erradicar infecções causadas 
pelos microrganismos intracelulares obrigatórios, como os vírus. 
Essas células possuem receptores que são capazes de reconhecer MHC I
(complexo principal de histocompatibilidade) – que são expressos em todas as células
nucleadas do organismo – e a expressão ou não desse determinará a morte dessa célula.
Geralmente, todas as células apresentam quantidades basais de MHC I – inibidor de
NK – em sua superfície, além de ligantes ativadores dessas células. As NK, ao se
ligarem somente com seu ativador, matam a célula a qual está ligada, pois esta não
apresenta expressão de MHC I. Essa medida é tomada pois muitos vírus desenvolveram
mecanismos para bloquear a expressão das moléculas de classe 1 nas células infectadas,
o que os permite escapar da morte através dos linfócitos T CD8, que agem a partir do
reconhecimento dessas moléculas. Quando isso acontece, os receptores inibitórios das
células NK ficam vazios, e caso o vírus continue expressando ligantes ativadores, as NK
serão ativadas e eliminarão as células infectadas. O mesmo princípio pode ser aplicado
à função das células NK em erradicar tumores, muitos dos quais tentam fugir da morte
por meio do mesmo mecanismo.
 Sistema complemento: é uma coleção de proteínas presentes na circulação e ligadas à
membrana que são importantes na defesa contra microrganismos. Suas principais
funções são: opsonização – revestimento de microrganismos com moléculas que são
reconhecidas por receptores em fagócitos –, quimiotaxia – que promove orecrutamento de leucócitos para o local de ativação do complemento – e destruição de
microrganismos, já que a ativação do complemento culmina na formação de um
complexo proteico que se insere na membrana microbiana, perturbando a
permeabilidade da barreira, o que leva à lise osmótica ou à apoptose do
microrganismo.
Esse sistema pode ser ativado através de 3 vias:
◦ Via clássica: é desencadeada com mais frequência depois que anticorpos se ligam a
microrganismos ou a outros antígenos, sendo um componente da imunidade
adquirida.
C3 convertase: C4b2b
C5 convertase: C4b2b3b
◦ Via alternativa: é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são
ativadas na superfície dos microrganismos e não podem ser controladas, pois as
proteínas reguladoras do complemento não estão presentes nos patógenos.
Apresenta-se como um componente da imunidade inata.
C3 convertase: C3bBb
C5 convertase: C3bBb3b
◦ Via das lectinas: é ativada quando uma lectina liga-se à manose terminal nas
glicoproteínas da superfície dos microrganismos. Essa lectina irá ativar proteínas da
via clássica, mas como é iniciada na ausência de anticorpo, é um componente da
imunidade inata.
C3 convertase: C4b2b
C5 convertase: C4b2b3b
As três vias de ativação diferem em como são iniciadas, mas compartilham as
etapas finais, desempenhando as mesmas funções efetoras.
 Citocinas: em resposta aos patógenos, as células dendríticas, os macrófagos e outras
células secretam citocinas, que são intermediárias em muitas reações celulares da
imunidade inata. São proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações
imunológicas e inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre os
leucócitos e entre leucócitos e outras células. São produzidas em pequenas
quantidades em resposta a um estímulo externo e ligam-se a receptores de alta
afinidade nas células-alvo. A maioria das citocinas agem nas células que as produzem
(autócrina) ou nas adjacentes (parácrina). Na reação imunológica inata, grandes
quantidades de células dendríticas e macrófagos podem ser ativados, o que permite a
secreção de grandes quantidades de citocinas e sua atuação em locais distantes de
onde foram secretadas (endócrina).
O fator de necrose tumoral (TNF), a IL-1 e as quimiocinas são as principais citocinas 
envolvidas no recrutamento de neutrófilos e monócitos aos locais de infecção. O TNF e
a IL-1 também têm efeitos sistêmicos, incluindo a indução de febre pela atuação no 
hipotálamo, e assim como a IL-6, eles estimulam as células do fígado a produzirem 
proteínas reativas de fase aguda, como a proteína C-reativas e o fibrinogênio — 
importante para a compartimentalização da inflamação. A IL-12, produzida pelos 
macrófagos e células dendríticas, atuam na ativação das células NK, levando a ativação 
dos macrófagos através do IFN-γ.
Receptores
Os receptores usados pelo sistema imune inato para reagir contra microrganismos e 
células danificadas são expressos nos fagócitos, células dendríticas e muitos outros tipos 
celulares, incluindo os linfócitos e as células epiteliais e endoteliais. Esses receptores podem 
estar presentes na superfície celular, outros estão presentes no retículo endoplasmático e são 
rapidamente recrutados para as vesículas (endossomas), e ainda outros no citosol, 
funcionando como sensores de microrganismos citoplasmáticos.
 Receptores do Tipo Toll
Os TLR (Toll-like receptors) apresentam diversas subdivisões que reconhecem 
diferentes estruturas microbianas. O TLR-2, por exemplo, reconhece lipoglicanos 
bacterianos; o TLR-3 e 7 ácidos nucleicos virais (ex: RNA dupla-hélice); o TLR-4 o 
LPS (endotoxina), entre outras subcategorias. Tais receptores podem estar 
presentes na superfície celular (TLR 1, 2, 4, 5 ,6), onde reconhecem os produtos dos 
microrganismos extracelulares, e outros no endossoma( TLR 3, 7 ,8 9), em contato 
com os microrganismos já ingeridos. 
Os sinais gerados pela ligação a esses receptores induzem a ativação de fatores 
de transcrição que estimulam a produção de genes que codificam citocinas, 
enzimas, e outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos 
ativados e de outras células. Entre os mais importantes fatores de transcrição por 
eles ativados, estão o NF-κB, que promove a expressão de variadas citocinas e B, que promove a expressão de variadas citocinas e 
moléculas de adesão endotelial, e os fatores de regulação ao interferon, que 
estimulam a produção de citocinas antivirais (interferons tipo 1 – α/β).).
 Receptores do Tipo NOD
Os NLR (NOD-like receptors) são receptores citosólicos que detectam DAMP’s 
e PAMP’s no citoplasma. Um dos NLR mais bem caracterizados é chamado de 
NLRP-3, e detecta presença de produtos microbianos; substâncias que indicam 
dano e morte celulares, incluindo a liberação de adenosina trifosfato (ATP), cristais
de ácido úrico derivados de ácidos nucleicos e alterações no potássio intracelular, 
além de substâncias endógenas depositadas em células/tecidos em quantidades 
excessivas (ex: cristais de colesterol, ácidos graxos livres). Ao reconhecer algumas 
dessas substâncias ou alterações químicas por ela induzidas, o NLRP-3 une-se a 
uma proteína adaptadora e uma forma inativa da caspase-1. Uma vez recrutada, a 
caspase-1 ativa-se e cliva uma forma precursora da citocina IL-1β)., para gerar a IL-1β). 
ativa. A IL-1 induz inflamação aguda e causa febre. Esse mecanismo composto por 
NLRP-3 (sensor), um adaptador e a caspase-1 é conhecido como inflamassoma. O 
inflamassoma é importante na defesa do hospedeiro e tem papel em várias 
doenças, como por exemplo a gota e a aterosclerose.
 Outros receptores celulares
Existem outros tipos de receptores envolvidos na resposta imunológica 
inata: receptores do tipo RIG (RLR), que são citoplasmáticos e reconhecem RNA 
viral; receptores de lectina, que quando são específicos para o reconhecimento de 
glicanos fúngicos são denominados dectinas, e para o reconhecimento de resíduos 
de manose terminal denominados receptores de manose. Eles estão envolvidos na 
fagocitose de fungos e bactérias e em respostas inflamatórias para esses patógenos. 
Existe também receptores de superfície presentes principalmente em fagócitos, que
reconhecem peptídeos que iniciam com a N-formilmetionina, que é específica para 
proteínas bacterianas e promove a migração, bem como a atividade antimicrobiana 
dos fagócitos.
Respostas do Sistema Imune
Agora que já vimos os componentes do sistema imune inato e seus receptores, 
podemos compreender como ocorrem suas respostas. De acordo com o que já foi dito 
anteriormente, o sistema imunológico inato pode responder através da inflamação ou da 
defesa antiviral, diferentes mecanismos que recrutarão substâncias e células distintas.
 Inflamação
É uma reação tecidual que rapidamente envia mediadores da defesa do 
organismo para os locais necessários, seja devido a uma infecção ou dano tecidual. 
O processo da inflamação engloba várias etapas que serão explicadas a seguir:
o Recrutamento de fagócitos: se um agente infeccioso penetra em um 
epitélio e entra no tecido subepitelial, os macrófagos residentes e outras 
células reconhecem esse patógeno e respondem produzindo citocinas e 
liberando o conteúdo de seus grânulos. Duas dessas citocinas; a TNF e a 
IL-1, atuam no endotélio próximo ao local da infecção, estimulando o 
endotélio a produzir selectinas (e ou p-selectinas), que nada mais são do 
que moléculas de adesão. Os neutrófilos e monócitos expressam 
carboidratos de superfície que se ligam fracamente às selectinas, o que 
faz com que essas células se liguem, mas a ligação seja rompida pelo 
fluxo de sangue, e assim as células se ligam de novo e são mais uma vez 
rompidas, e assim sucessivamente. Esse evento é chamado de rolamento,
pois os leucócitos estão “rolando” na superfície endotelial.
Os leucócitos também expressam outro conjunto de moléculas de 
adesão chamadas de integrinas, e essasestão presentes em um estado de 
baixa afinidade nos leucócitos que ainda não foram ativados. Para ativá-
los, macrófagos teciduais e células endoteliais produzem quimiocinas, 
que se ligam a superfície luminal do endotélio, sendo apresentadas em 
altas concentrações aos leucócitos que estão sofrendo o rolamento. Com 
isso, elas provocam um rápido aumento na afinidade das integrinas dos 
leucócitos pelos ligantes presentes no endotélio. Paralelamente, o TNF e 
o IL-1 estimulam o endotélio a expressar os ligantes para as integrinas. 
Assim, ocorre uma forte ligação das integrinas com seus ligantes, o que 
interrompe o rolamento dos leucócitos no endotélio. Ao estabilizarem-se
no endotélio, os leucócitos sofrem novamente a ação das quimiocinas, 
que estimulam a motilidade dos leucócitos, assim como o de produtos de
ativação do complemento. Com isso, os leucócitos começam a migrar 
entre as células endoteliais seguindo o gradiente de concentração desses 
quimioatrativos até o local da infecção. Ou seja, a sequência de 
rolamento mediada pela selectina, a firme adesão mediada pela integrina
dependente de quimiocina e a motilidade mediada pela quimiocina 
levam à migração de leucócitos do sangue para um local de infecção 
extravascular em questão de minutos, e a entrada do leucócito no tecido 
é chamada de diapedese. Linfócitos T ativados também realizam 
diapedese para adentrar tecidos infectados.
Vale lembrar que além da ação do TNF e da IL-1 também há a ação
da histamina, um vasodilatador liberado pelos mastócitos. Com isso, 
podemos justificar os 5 sinais cardinais da inflamação: DOR — devido a 
mediadores químicos secretados que agem em terminações nervosas (ex:
prostaglandinas) —, CALOR e RUBOR — como consequência da 
vasodilatação e do aumento da circulação sanguínea local —, EDEMA — 
devido ao acúmulo de células presentes naquele local —, e PERDA DE 
FUNÇÃO — pois o tecido está focado em recuperar-se dessa lesão, para 
então retomar suas funções normais.
Por fim, é importante enfatizar que junto aos leucócitos, há a 
entrada de proteínas do complemento, que atuarão juntamente com os 
fagócitos para destruir os agentes ofensivos.
o Fagocitose e destruição de microrganismos: a fagocitose é um processo 
de ingestão de partículas e tem início com receptores de membrana 
ligando-se ao microrganismo. Os principais receptores fagocíticos são 
alguns receptores de reconhecimento de padrões (receptores de manose 
e outras lectinas) e receptores para anticorpos e complemento. 
Microrganismos opsonizados com anticorpos e fragmentos do 
complemento são capazes de ligarem-se avidamente a receptores 
específicos em fagócitos, resultando em uma internalização. 
A ligação do microrganismo à célula é seguida pela extensão da 
membrana plasmática do fagócito ao redor da partícula, e em seguida ela 
se fecha, e a partícula é internalizada em uma vesícula ligada à 
membrana, chamada de fagossoma. Os fagossomas se fundem aos 
lisossomas — local de armazenamento de enzimas —, formando os 
fagolisossomas. Enquanto o microrganismo está sendo ligado pelos 
receptores de fagócitos e ingerido, o fagócito recebe sinais de diversos 
receptores que ativam diversas enzimas no fagolisossomas, como a 
oxidase fagocitária — que converte o oxigênio molecular em ânion 
superóxido e radicais livres, num processo chamado surto oxidativo; 
onde os radicais livres são chamados de intermediários reativos do 
oxigênio (ROS), sendo tóxicos para os microrganismos ingeridos —, a 
óxido nítrico sintase induzida (iNOS) — que catalisa a conversão de 
arginina em óxido nítrico, que também é uma substância microbicida —,
e as proteases lisossômicas, que quebram as proteínas microbianas.
Além da exterminação intracelular, os neutrófilos podem liberar 
conteúdos microbicidas provenientes de grânulos no ambiente 
extracelular. Em resposta a patógenos e mediadores inflamatórios, os 
neutrófilos morrem, e nesse processo expelem seus conteúdos nucleares 
para formar redes de histonas (poderosas proteínas microbianas) e 
outros componentes, que são chamados de Redes Extracelulares de 
Neutrófilos (NET). Essas NET interceptam bactérias e fungos e os 
matam.
Em alguns casos, as enzimas e ROS liberados no espaço 
extracelular podem causar lesão nos tecidos, e por esse motivo que a 
inflamação — uma resposta de proteção do hospedeiro às infecções — 
pode causar lesão tecidual.
 Defesa antiviral
Essa defesa é um tipo especial de resposta que envolve interferons, 
células NK e outros mecanismos. O IFN tipo 1, que inclui formas de IFN-α e 
IFN-β)., são secretados por muitos tipos de células infectadas por vírus, assim 
como as células dendríticas plasmacitoides. Quando esse IFN tipo 1 é secretado 
de células dendríticas ou outras células infectadas e se ligam aos receptores IFN
em células não infectadas
adjacentes, são ativadas vias de
sinalização que inibem a
replicação viral e destroem
genomas virais.
Como dito
anteriormente, células
infectadas por vírus podem ser
destruídas por células NK, e o
IFN tipo 1 aumenta a
capacidade das células NK de
matar as células infectadas.
Além disso, parte da resposta
inata a infecções virais inclui
maior apoptose de células
infectadas, o que
consequentemente elimina o
reservatório de infecção.
Papel da imunidade inata na estimulação das respostas adquiridas
Além de suas funções de defesa, a resposta imunológica inata tem a importante 
função de alertar o sistema imunológico adquirido de que é necessária uma resposta 
imunológica eficaz. A ativação de linfócitos específicos requer dois sinais, onde o 
complexo antígeno + MHC é o sinal 1, e a resposta imune inata para microrganismos e 
células danificadas o sinal 2. Essa necessidade de um segundo sinal dependente dos 
patógenos evita que os linfócitos respondam a substâncias inofensivas e não 
infecciosas.
Os microrganismos estimulam as células dendríticas e os macrófagos a 
produzirem dois tipos de segundo sinal que são capazes de ativar o linfócito T. Em 
primeiro lugar, as células dendríticas aumentam sua expressão de moléculas de 
superfície chamadas de moléculas coestimulatórias, que se ligam nas células T virgens,
e juntamente com o reconhecimento dos antígenos ativam essas células. Em segundo 
lugar, as células dendríticas e os macrófagos secretam citocinas como a IL-12, IL-1 E IL-
6, que estimulam a diferenciação das células T virgens. Ou seja, esse segundo fator 
envolve a produção de moléculas coestimulatórias e de citocinas, que são produtos 
produzidos na presença de uma infecção.
No sangue, os patógenos ativam o sistema complemento pela via alternativa, e 
uma das proteínas produzidas durante a ativação é a C3d, que se liga de forma 
covalente ao microrganismo. Ao mesmo tempo que os linfócitos B reconhecem os 
antígenos microbianos através de seus receptores, eles reconhecem o C3d ligado ao 
patógeno por meio de outro receptor. Com isso, a combinação do reconhecimento das 
proteínas do complemento e do antígeno, inicia-se o processo de diferenciação das 
células secretoras de anticorpos.
Para concluir, vê-se que os segundos sinais não somente estimulam a imunidade
adquirida, mas também direcionam a natureza da resposta imunológica adquirida. 
Assim, diversos tipos de patógenos induzem tipos de respostas imunológicas inatas 
diferentes e consequentemente estimulam tipos de resposta imunológica adquirida 
mais adequadas para a situação.