Doença de Parkinson

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1 - Diferenciar o Parkinson da Síndrome Parkinsoniana.
Parkinson = acomete a via extrapiramidal (modulação e coordenação do movimento). Falha
progressiva da produção de dopamina pela substância negra do mesencéfalo.
Síndrome Parkinsoniana ou Parkinsonismo = lesão que comprometa a substância negra do
mesencéfalo. exemplo: AVC, encefalite, toxinas, trauma, tumores, medicamentos,
hidrocefalite. A lesão não evolui.
2 - Entender a doença de parkinson:
a) epidemiologia
A DP é um transtorno neurodegenerativo de caráter progressivo que acomete
preferencialmente indivíduos após os 50 anos de idade. É uma doença com envolvimento
predominantemente motor e, em alguns casos, pode levar a uma incapacidade física
significativa. Tanto homens quanto mulheres são acometidos, embora, em muitas séries,
haja uma tendência aos homens terem ligeiro predomínio (cerca de 1,3 a 1,5 homem para
cada mulher acometida).
Alguns estudos epidemiológicos tendem a considerar a prevalência nos países
industrializados do hemisfério norte um pouco maior que a de regiões menos
desenvolvidas. Por outro lado, estudos mostram que a prevalência da doença é um pouco
maior em indivíduos que habitaram regiões rurais na primeira metade da vida e que foram
expostos a pesticidas e consumiram água de poço. Habitar próximo a usinas de fundição de
aço ou a indústrias químicas pode aumentar o risco de desenvolver a doença. Alguns
estudos epidemiológicos apontam uma menor prevalência da doença em indivíduos
fumantes e com consumo elevado de cafeína. Ainda assim, as causas da DP permanecem
indefinidas.
b) etiologia e fatores de risco
A DP possui origem desconhecida, entretanto alguns estudos indicam que ela pode ser
ocasionada por um conjunto de fatores. Dentre eles, pode-se citar o, resultado de uma
combinação da predisposição genética com a exposição a fatores tóxicos ambientais.
Os fatores de risco mais significativos para o desenvolvimento de doença de Parkinson são:
a hereditariedade, a idade avançada, o género masculino e a exposição a pesticidas.
Existem fatores que reduzem a probabilidade de vir a desenvolver doença de Parkinson.
Dentre estes, distingue-se o tabagismo, o consumo de cafeína, a atividade física e os níveis
de urato. A cafeína, antagonista dos receptores de adenosina, tem um efeito neuroprotetor
provavelmente mediado pelo bloqueio dos receptores de adenosina 𝐴2.
A atividade física e níveis de urato têm sido muito estudados. O urato (ácido úrico) é o
produto final do metabolismo das purinas, com propriedades antioxidantes quando em
concentrações elevadas. A atividade física tem potencial neuroprotetor, aumenta os níveis
de urato e a expressão de fatores neurotróficos. Estes fatores melhoram a sobrevivência
dos neurónios dopaminérgicos que, consequentemente, prosperam a regulação
dopaminérgica.
c) fisiopatologia
A doença de Parkinson é classicamente causada pela deterioração dos neurónios
dopaminérgicos a nível ventrolateral, na SNpc que contém neurônios que se projetam para
o núcleo dorsal do corpo estriado formando a via nigroestriatal que controla os movimentos.
A degeneração desta via leva à descida dos níveis de dopamina no corpo estriado levando
às manifestações clínicas típicas da doença. Quando estes sintomas são notados o
paciente já perdeu 60% dos neurónios dopaminérgicos da SNpc e o nível de dopamina no
corpo estriado desceu cerca de 80%. A degeneração dos neurônios que liberam dopamina
causa um desequilíbrio entre neurotransmissores excitatórios (acetilcolina) e inibitórios
(dopamina) na zona em questão. A causa da degeneração não está totalmente esclarecida.
Estudos apontam que a causa da morte neuronal é multifatorial, havendo envolvimento de
vias dopaminérgicas e não dopaminérgicas, assim como envolvimento de células não
neuronais (astrócitos e microglia). Pode dizer-se também que a doença de Parkinson pode
ser provocada por mecanismos celulares intrínsecos ou não intrínsecos. Quando se fala de
mecanismos celulares intrínsecos falamos, maioritariamente, de disfunção mitocondrial que
leva à produção de espécies reativas de oxigénio (ROS). Estes radicais estão implicados
nos processos de envelhecimento e no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. O
stress oxidativo mitocondrial verificado pode ser causado por uma baixa expressão do
PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α). Este fator
proporciona o transporte de elétrons mitocondriais e suprime as ROS. A baixa expressão do
PGC-1α está relacionada com uma mutação no gene parkin (PARK2), estando esta
associada a parkinsonismo precoce. O stress oxidativo verificado na SNpc está também
relacionado com o aumento dos níveis de cálcio citosólico. O aumento citosólico de cálcio
leva à geração de ROS e superóxido que contribuem para o aumento do stress oxidativo
culminando na morte neuronal.
Os mecanismos celulares não intrínsecos contemplam maioritariamente interações
celulares, envolvendo as proteínas α-sinucleína e a neuroinflamação. Verifica-se a
acumulação e agregação de proteínas α-sinucleína, conhecidas como corpos de Lewy no
sistema nervoso central, autônomo e periférico. A agregação destas proteínas é o grande
traço característico da doença de Parkinson. As proteínas α-sinucleína formam pequenos
aglomerados que desencadeiam numerosos processos celulares que levam à toxicidade
neuronal. O processo inicia-se pela aglomeração de monómeros, numa estrutura
tridimensional não adequada, levando à formação de oligômeros em folha β, que formam
fibrilas, e culminam na formação de corpos de Lewy. Estas fibrilas têm a capacidade de
entrar, por endocitose, nos neurónios vizinhos e promover, já nestes, o recrutamento de
mais proteínas α-sinucleína, gerando, deste modo, cada vez mais agregados insolúveis.
Esta transmissão explica a distribuição anatómica axial dos corpos de Lewy no doente,
havendo afeção de zonas interconectadas pela projeção de neurónios cerebrais. A célula
neuronal vai assim perdendo funções por diversas razões. De entre estas distingue-se
também o fato da neurite provocada pelos corpos de Lewy interferir com a homeostase
celular e haver a depleção de enzimas citoplasmáticas, como a tirosina hidroxilase e colina
acetiltransferase, que contribuem para a neuromodulação e boa função cerebral. A
quantidade destes corpos de Lewy tem correlação direta com características não motoras.
Para além dos agregados de proteínas α-sinucleína, existem ainda agregados de outros
compostos como agregados de placas β–amilóides. O sistema imunitário inato tem também
um papel neste processo fazendo a secreção de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres
de oxigénio, que levam ao aumento da inflamação e do stress oxidativo nos neurónios da
SNpc. Esta resposta inflamatória permite a libertação dos agregados de proteína
α-sinucleína pelos neurónios e a endocitose por astrócitos e células da microglia,
comprometendo assim, a função destes organismos. Por último, o sistema imunitário
adaptativo através das células T CD4+, por um mecanismo ainda não completamente
esclarecido, favorecem a neurodegeneração.
Uma das formas mais frequentes de parkinsonismo genético é a da mutação do PARK2,
cuja proteína foi chamada de parkina. A mutação do gene da parkina tem o caráter
autossômico recessivo, já foi descrita em diversas regiões do planeta, ocorre em pacientes
com DP de início antes dos 40 anos, a evolução da doença geralmente é lenta, discinesias
e distonias são frequentes e há uma boa resposta a dose baixa de levodopa. Já o PARK8 é
a principal causa genética de DP, e tem transmissão autossômica dominante. Pacientes
com mutações no LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) PARK8 têm quadro clínico e idade
de início semelhante a DP esporádica. Os genes PARK2 e PARK8 têm sido descritos na
população brasileira.
d) manifestações clínicas
Os pacientes com DP têm dois grupos de sintomatologia: as manifestações motoras e as
não motoras. Classicamente, a sintomatologia motora é a mais frequentemente associada à
DP, mas os sintomas não motores são comunse muitos precedem o início das
manifestações motoras em alguns anos. Constipação intestinal, depressão, transtorno
comportamental do sono REM e redução da capacidade olfativa (hipo ou anosmia) são
exemplos de sintomas não motores iniciais da DP. Com o quadro da DP já estabelecido, é
comum perceber acentuada seborreia na face e nos cabelos. Alguns pacientes têm
pronunciada sudorese ou hipotensão postural nas fases avançadas da doença, em
decorrência de sua tristeza. Transtornos cognitivos, como distúrbios visuoespaciais, de
atenção e função executiva, são comuns mesmo nas fases iniciais da doença. Com 5 ou
mais anos de evolução da doença, há substancial aumento no risco de desenvolvimento de
um quadro demencial propriamente dito. Nessa fase, são comuns problemas com memória
operacional e de fixação, prejuízo das funções executivas, aparecimento de distúrbios do
comportamento, alucinações e delírios. A demência pode acometer até 50% dos pacientes
com mais de 10 anos de doença.
As manifestações motoras clássicas da DP são tremor de repouso, rigidez muscular,
bradicinesia e modificações de postura e equilíbrio, que são os sinais cardinais de
parkinsonismo. A bradicinesia é um sinal imprescindível para o diagnóstico de DP; já o
comprometimento dos reflexos posturais não deve ser encontrado nas fases iniciais. Alguns
pacientes têm predomínio de tremor (forma tremulante), outros têm mais comprometimento
axial rígido acinético. A apresentação clínica é muito variável, e não há consenso neste tipo
de classificação. Na maioria das vezes, os sintomas começam de modo unilateral e, com o
tempo, adicionam-se manifestações contralaterais. Durante toda a evolução, porém, a
assimetria costuma ser frequente na doença.
O tremor de repouso pode acometer qualquer dos quatro membros e o mento, mas
raramente pode afetar as pregas vocais e o segmento cefálico. No tremor de repouso nas
mãos, os dedos ficam semifletidos, com os polegares e os indicadores se tocando (tremor
em “contar de moedas”). Identifica-se o tremor de repouso quando o posicionamento do
membro ou especificamente da mão está em uma postura relaxada, não contraída. Quando
se inicia um movimento com o membro, o tremor tende a diminuir ou mesmo desaparecer
por alguns momentos. Com a manutenção da postura, o tremor reaparece gradualmente
com a mesma amplitude (tremor reemergente). A amplitude pode variar, portanto, de acordo
com o estado de relaxamento muscular e o estresse emocional (quanto mais estressado,
maior a amplitude). Nas fases iniciais, o tremor costuma aparecer de modo intermitente e,
quando se tem dúvida de sua existência, uma boa manobra para fazer aflorá-lo nas mãos é
solicitar que o paciente posicione as mãos de uma maneira completamente relaxada sobre
as pernas e faça cálculos mentais ou contagem regressiva de 20 a 0. A marcha também
funciona como manobra de distração que permite visualizar melhor o tremor de repouso das
mãos. A frequência do tremor pode variar de 4 a 6 ciclos/s. Alguns pacientes não
manifestam o tremor de repouso clássico, mas podem apresentar tremor postural e de ação
fino nas mãos (de pequena amplitude), com frequência mais alta (6 a 12 ciclos/s). Esse tipo
de tremor responde muito pouco ao tratamento com as drogas antiparkinsonianas.
A rigidez muscular pode ser percebida ao manipular as articulações de modo passivo. A
resistência à manipulação é percebida tanto na flexão quanto na extensão do membro e
está associada ao clássico sinal da roda denteada. Há casos em que existe dúvida sobre a
presença da rigidez. Nessa situação, solicita-se que o paciente execute o mesmo
movimento com o membro contralateral. Essa manobra é conhecida como manobra da
coativação e é útil para detectar a rigidez parkinsoniana, pois a rigidez que poderia estar
ausente aparece de forma inequívoca, com a manobra de coativação, na articulação
manipulada.
A acinesia ou bradicinesia é caracterizada por uma lentidão ou dificuldade para executar os
movimentos. Há uma redução de todos os movimentos automáticos, como o balançar
passivo dos braços durante a marcha e a redução da mímica facial ao falar ou se expressar
com a linguagem corpórea. A redução do automatismo da deglutição acarreta acúmulo de
saliva, que pode escorrer pelo canto da boca. Os movimentos nas extremidades tornam-se
lentos e com a amplitude reduzida, especialmente quando o paciente executa movimentos
em sequência ou repetidos. Um modo de fazer aflorar a acinesia é solicitar que o paciente
faça movimentos sucessivos, como abrir e cerrar o punho, tocar o indicador contra o
polegar (finger-tap) e executar movimentos de pronação e supinação das mãos ou de bater
o calcanhar contra o chão. Nessa manobra, percebe-se que, no membro afetado, os
movimentos podem ter uma pequena latência para iniciar, além de uma redução
progressiva da amplitude do movimento; também podem ocorrer pausas. Além disso,
percebe-se velocidade lenta de execução.
O envolvimento da postura e do equilíbrio é uma manifestação mais tardia da DP, que,
quando presente, está associado a um maior comprometimento da qualidade de vida. O
paciente tende a permanecer encurvado para frente, com os braços semifletidos na altura
da cintura. Há uma perda da capacidade do paciente em se reequilibrar. Pequenos desvios
da posição ereta podem levar o paciente ao chão com facilidade. Um modo de testar o
comprometimento do equilíbrio é posicionar-se atrás do paciente e pedir que ele junte os
pés. Em seguida, avisa-se que o paciente será desestabilizado por um puxão na altura dos
ombros para trás e pede-se que ele não permita o deslocamento do corpo (teste de
retropulsão ou pull test). Os pacientes mais gravemente acometidos tendem a cair, se não
forem amparados pelo médico posicionado atrás deles. Comprometimento mais leve faz o
paciente deslocar o corpo com três passadas para trás, mas sem chegar a cair. Quando o
paciente dá até dois passos para trás, o teste de retropulsão é considerado normal.
A marcha típica do parkinsoniano é caracterizada por passadas curtas, arrastando os pés
no chão e com uma leve tendência de o paciente se projetar para a frente. Alguns pacientes
aceleram o passo (deslocando o eixo de gravidade para a frente) e a marcha assume uma
característica chamada festinação. Alguns pacientes, especialmente aqueles em fase mais
avançada, podem apresentar os chamados bloqueios motores ou congelamentos
(freezings). Os pés tendem a permanecer aderidos ao solo, sem que o paciente consiga se
deslocar. Os bloqueios motores ocorrem mais frequentemente nas situações em que o
paciente tem de passar por lugares estreitos ou quando estão ansiosos para se deslocarem
com mais rapidez.
O envolvimento da musculatura orofaríngea é mais tardio e, quando ocorre, causa um
grande comprometimento da qualidade de vida. A capacidade de se comunicar reduz
substancialmente, já que a voz diminui de volume e a articulação das palavras torna-se
imprecisa. Jatos de palavras e dificuldade para pronunciá-las, semelhante à gagueira,
podem ocorrer em casos mais graves. A disfagia também ocorre nos casos mais avançados
e, em situações extremas, pode requerer uso de via alternativa de dieta, como sonda
nasoenteral ou gastrostomia.
e) diagnóstico (avaliação clínica, escalas, exame neurológico, testes, exames
laboratoriais e de imagem)
O diagnóstico da doença é muito complexo. A fim de melhorar o entendimento,
estabeleceram-se três grupos de critérios: critério necessário para o diagnóstico, critério
negativo (excludente) e critério de suporte positivo para diagnóstico (neste são
necessários pelo menos três). Não existem exames específicos que o comprovem, sendo
assim, o diagnóstico é feito principalmente pela clínica, ficando claro quando os sintomas se
tornam evidentes ou quando o paciente apresenta melhora ao uso de Levodopa, sendo
razoavelmente um indicativo seguro.
Atualmente, os critérios do Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido
são os mais utilizados para o diagnóstico. Com base nestes critérios, o paciente terá
diagnósticode DP se apresentar lentidão dos movimentos (bradicinesia), 1 critério
necessário e pelo menos 3 critérios de suporte positivo. Segundo o Banco de Cérebros da
Sociedade de Parkinson do Reino Unido, os critérios podem ser divididos nos 3 grupos
apresentados a seguir.
• Critérios necessários para diagnóstico de DP:
− bradicinesia (e pelo menos um dos seguintes sintomas abaixo)
− rigidez muscular
− tremor de repouso (4-6 Hz) avaliado clinicamente
− instabilidade postural não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares ou
proprioceptivos
• Critérios negativos (excludentes) para DP
− história de AVC de repetição
− história de trauma craniano grave
− história definida de encefalite
− crises oculogíricas
− tratamento prévio com neurolépticos
− remissão espontânea dos sintomas
− quadro clínico estritamente unilateral após 3 anos
− paralisia supranuclear do olhar
− sinais cerebelares
− sinais autonômicos precoces
− demência precoce
− liberação piramidal com sinal de Babinski
− presença de tumor cerebral ou hidrocefalia comunicante
− resposta negativa a altas doses de levodopa
− exposição a metilfeniltetraperidínio
• Critérios de suporte positivo para o diagnóstico de DP (3 ou mais são necessários para o
diagnóstico)
− início unilateral
− presença de tremor de repouso
− doença progressiva
− persistência da assimetria dos sintomas
− boa resposta a levodopa
− presença de discinesias induzidas por levodopa
− resposta a levodopa por 5 anos ou mais
− evolução clínica de 10 anos ou mais
Os exames de tomografia computadorizada (TC) e de ressonância magnética (RM) do
crânio, como dito, não são necessários para o diagnóstico, mas auxiliam quando há
suspeita de formas de parkinsonismo vascular, secundário a traumatismo craniano,
hidrocefalia e tumor cerebral. A RM de crânio de alta resolução, 3T, em sequências com
maior sensibilidade a neuromelanina, tem permitindo identificar o nigrossomo-1 (que não é
visível na DP e em outras doenças degenerativas parkinsonianas, em virtude da
degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra) com elevada acurácia
(96%) e diferenciar síndromes parkinsonianas degenerativas de outros diagnósticos, como
tremor essencial e parkinsonismo medicamentoso.
Outro exame complementar que pode ser usado para auxiliar no diagnóstico diferencial é a
pesquisa de hiperecogenicidade da substância negra (encontrada na DP) com Doppler
transcraniano. Apesar de ser um método sensível, este achado pode ser encontrado em até
10% de pacientes normais, em torno de 16% de pacientes com tremor essencial e ainda em
outras síndromes parkinsonianas.
A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) e a Tomografia Computadorizada por
Emissão de Fóton Único (SPECT) podem ser utilizadas na investigação da DP. O
PET tem como método a medição do metabolismo da dopamina no corpo estriado
do paciente. Já o SPECT utiliza um marcador, que é sensível para transportadores
da dopamina. Entretanto, são métodos que requerem um tempo hábil de exame, com
elevado custo e são pouco disponíveis no nosso meio.
f) diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial da DP deve ser feito de duas formas. Primeiro, o diagnóstico
diferencial com a síndrome parkinsoniana e, depois, com as outras formas de
parkinsonismo.
O diagnóstico da síndrome parkinsoniana ou parkinsonismo se dá pela presença de dois ou
mais dos 4 sinais cardinais: tremor de repouso, rigidez muscular, acinesia e alterações de
equilíbrio e postura. Existem situações cujo quadro clínico é confundido com essa tétrade
de sintomas. Pode-se citar o tremor essencial, que pode assumir um caráter de tremor em
repouso concomitante ao clássico tremor cinético e de postura. Entre outros exemplos de
quadros que se confundem, podem-se citar as ataxias cerebelares, a hidrocefalia de
pressão normal, os distúrbios de marcha do idoso e o hipotireoidismo.
As outras situações clínicas importantes para o diagnóstico diferencial são aquelas em cujo
quadro há a presença de parkinsonismo. Destas, pode-se dizer que as duas mais
frequentes são o parkinsonismo induzido por drogas e toda a série de doenças que fazem
parte do espectro do parkinsonismo atípico. No parkinsonismo medicamentoso, não há
dificuldade em suspeitá-lo quando o paciente faz uso das drogas antipsicóticas clássicas,
como o haloperidol e os derivados fenotiazínicos (clorpromazina, flufenazina,
levomepromazina). Entretanto, o papel das drogas na produção do parkinsonismo passa
despercebido quando o paciente é exposto à flunarizina e à cinarizina, drogas usadas para
vertigem, ou a antieméticos, como a metoclopramida e a bromoprida.
Depressão: A depressão pode estar acompanhada de uma face um tanto inexpressiva, voz
pouco modulada e redução da atividade voluntária; portanto, pode simular um
parkinsonismo.
Tremor essencial (familiar benigno): Idade de início precoce, história familiar de tremor,
relação do tremor com a atividade, efeito benéfico do álcool sobre o tremor e ausência de
outros sinais neurológicos distinguem este distúrbio do parkinsonismo. Além disso, o tremor
essencial comumente afeta a cabeça (causando um aceno ou balançar da cabeça); o
parkinsonismo costuma afetar mais a mandíbula que a cabeça, bilateralmente.
Doença difusa com corpúsculos de Lewy: Este distúrbio ocorre especialmente em pacientes
com idades entre 60 e 80 anos, sendo clinicamente marcado pela combinação de uma
síndrome neurocomportamental rapidamente progressiva de demência, alucinações e
características motoras extrapiramidais da doença de Parkinson.
Doença de Wilson: idade precoce no início do quadro e a presença de anéis de
Kayser-Fleischer devem distinguir a doença de Wilson, bem como as anormalidades nos
níveis séricos e urinários de cobre e ceruloplasmina.
Doença de Huntington: A doença de Huntington ocasionalmente pode ser confundida com o
parkinsonismo, quando se apresenta com rigidez e acinesia, mas uma história familiar de
doença de Huntington ou uma demência concomitante, quando presente, deve sugerir o
diagnóstico correto, que pode ser confirmado por estudos genéticos específicos.
g) tratamento (levodopa)
MEDICAMENTOSO:
Levodopa: A levodopa é um pró-fármaco da dopamina que é convertido nesta pelas DOPA
descarboxilases. Para que uma quantidade superior de fármaco chegue ao seu alvo
(cérebro), a levodopa é sempre combinada com um inibidor das descarboxilases
(benserazida/carbidopa) para permitir uma maior entrada de levodopa no sistema nervoso
central (SNC) e minimizar os efeitos adversos da ação direta da dopamina sobre os
receptores periféricos (hipotensão postural, náuseas e vômitos). De entre os efeitos
adversos da administração de levodopa distinguem-se sobretudo as complicações motoras.
Estas complicações correlacionam-se com fatores de risco como a idade jovem, duração da
doença e a dose de levodopa. Doentes jovens são mais propensos a desenvolver
discinesias precocemente num tratamento com levodopa. Tendo em conta o que foi referido
anteriormente, a dose de levodopa deve ser mantida ao nível mais baixo possível para que
a probabilidade de desenvolvimento de complicações motoras seja reduzida. As flutuações
motoras experimentadas pelos doentes estão ligadas ao baixo tempo de semivida da
levodopa oral (60-90 min).
Nas fases iniciais da DP, a utilização de preparados comerciais de levodopa é muito
bem-sucedida, na maioria das vezes. O uso de 2 a 4 doses diárias de levodopa permite um
efeito homogêneo e estável durante 24 horas. A razão para isso é o fato de que, nas fases
iniciais, ainda existe uma reserva de neurônios dopaminérgicos sobreviventes. Nessa fase,
portanto, com a entrada da levodopa no cérebro, parte é convertida em dopamina dentro do
neurônio e estocada em vesículas para ser utilizada posteriormente, enquanto a outra parte
é convertida em dopamina e utilizada imediatamente no terminal sináptico. Com o passar do
tempo, a reserva de neurônios dopaminérgicos vai escasseando, a maior parte da levodopa
passa a ser convertida em dopamina fora do neurônio dopaminérgico e o tempo de efeitopassa a ser quase o mesmo de sua meia-vida (90 minutos). Essa é uma das razões para a
ocorrência de uma das complicações mais frequentes do tratamento da DP, o encurtamento
do tempo de efeito (wearing-off).
Deve-se ser usado quando o paciente já não responde aos fármacos de preservação
da Levodopa ou em pacientes acima de 70 anos que apresentam alguma disfunção
cognitiva, pois é mais eficaz e tem risco menor de causar efeitos adversos psiquiátricos.
Agonistas da dopamina: Os agonistas da dopamina são fármacos sintéticos que vão atuar
diretamente nos receptores pós-sinápticos da dopamina do corpo estriado aumentando a
atividade do sistema dopaminérgico e, consequentemente, aumentam a eficácia da
terapêutica com levodopa. Rotigotina, ropinirol e pramipexol. Os agonistas da dopamina são
eficazes na doença de Parkinson recente e prolongada. Estes têm a vantagem de melhorar
uma possível depressão diagnosticada no doente e adiarem as discinesias. Contudo, têm
algumas desvantagens quando comparados com a levodopa, como por exemplo: serem
menos efetivos e menos tolerados, especialmente em idosos. De um modo geral, os
agonistas da dopamina podem aumentar o risco de desenvolvimento de alucinações,
sonolência, edema dos membros inferiores, náuseas e tonturas. Apesar disso, o tratamento
com agonistas da dopamina é recomendado aos doentes mais jovens.
Anticolinérgicos: Pensa-se que o desequilíbrio entre neurotransmissores acetilcolina e
dopamina no corpo estriado possa ser uma das causas dos sintomas da doença de
Parkinson. No sentido de reduzir os níveis de acetilcolina, de modo a equilibrá-los com a
dopamina, surgiram os anticolinérgicos. Os anticolinérgicos são antagonistas não seletivos
dos receptores muscarínicos da acetilcolina e foram os primeiros fármacos a surgir para o
tratamento da doença de Parkinson. Dentro desta classe podemos distinguir: triexifenidila e
biperideno. Estes fármacos, em monoterapia, são eficazes na melhoria da função motora,
sendo particularmente usados no tratamento sintomático de doentes jovens com doença de
Parkinson recente e tremor severo. De entre os efeitos secundários podemos distinguir:
xerostomia, xeroftalmia e disfunção urinária, especialmente nos idosos.
Inibidores da MAO-B: As MAOs são enzimas mitocondriais que se apresentam em duas
isoformas a MAO-A e a MAO-B, sendo que a MAO-B é a principal responsável pela
metabolização da dopamina no cérebro humano. Selegilina e rasagilina são fármacos
caracterizados como inibidores irreversíveis e seletivos da MAO-B, reduzindo o catabolismo
da dopamina e aumentando a sua concentração a nível sináptico. Tanto a selegilina como a
rasagilina e os seus metabolitos demonstram efeito anti-apoptótico. Ambas levam ao
aumento das moléculas BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e GDNF (glial cell
line-derived neurotrophic factor), fatores neurotróficos críticos para o crescimento,
sobrevivência e diferenciação dos neurônios, e ativam mecanismos anti-apoptóticos
adicionais. Em relação à selegilina é importante referir que apresenta alguns efeitos
adversos, sendo o principal a sua metabolização em anfetamina e metanfetamina, o que
causa insônia, ansiedade e excitação, entre outros efeitos.
Inibidores da COMT: Estes fármacos (entacapona e tolcapona) são inibidores da catecol
O-metiltransferase (COMT) e reduzem o metabolismo de dopamina, aumentando o seu
tempo de semivida e prolongando a sua ação. A COMT é uma enzima citoplasmática
responsável pelo catabolismo da dopamina nos neurônios não-dopaminérgicos e nas
células da glia. A monoterapia nestes fármacos não é aplicável, sendo sempre
administrados em combinação com a levodopa. A tolcapona é um potente e seletivo inibidor
das COMT com efeitos centrais e periféricos, no entanto, pode provocar um aumento das
enzimas hepáticas levando a hepatotoxicidade. Por esta razão, a tolcapona só deve ser
usada depois da tentativa de tratamento com entacapona.
Amantadina: é um antagonista dos receptores de glutamato NMDA (N-metil-Daspartame). O
bloqueio da atividade glutamatérgica é associado à melhoria geral dos sintomas da doença
de Parkinson e, especificamente, à redução das discinesias provocadas pelo tratamento
com levodopa. A amantadina pode ser usada na doença de Parkinson recente ou
prolongada, porém não deve ser a primeira escolha do clínico. O tratamento com
amantadina é mais benéfico quando realizado em concomitância com levodopa. Efeitos
secundários da terapêutica incluem: tonturas, ansiedade, insônia, vômitos, edema,
cefaleias, pesadelos, ataxia, confusão/agitação, obstipação/diarreia, anorexia e xerostomia.
Na escolha da medicação para iniciar o tratamento de DP, consideram-se alguns aspectos
importantes: a idade do paciente, o grau de prejuízo funcional, se o paciente ainda trabalha
e o grau de dependência econômica da família em relação ao paciente, comorbidades e
perfil de efeitos colaterais de cada tratamento.
Nos pacientes mais jovens (com menos de 60 ou 70 anos de idade), pode-se até postergar
por algum tempo o início da levodopa, dependendo do grau de comprometimento motor. Se
a incapacidade do paciente é significativa ou se ele está em vida profissional ativa, a
levodopa é a droga de escolha mesmo nas fases iniciais da doença. Além disso, se o
paciente é mais velho (acima de 70 anos de idade) ou já tem um grau de comprometimento
cognitivo, também se opta por levodopa de início, mesmo que não exista prejuízo funcional
significativo. Isso se deve à melhor tolerabilidade da levodopa em relação a todos os outros
antiparkinsonianos, ao menor risco de efeitos adversos neuropsiquiátricos (como delírios,
alucinações), que pacientes idosos estão mais vulneráveis e ao fato de a expectativa de
vida ser menor. Com a progressão da doença, de um modo geral, tende-se a combinar a
levodopa com outros antiparkinsonianos no sentido de se evitar doses muito altas da
primeira. Na fase inicial, não se deve ultrapassar 300 ou 400 mg/dia de levodopa, sob o
risco de aparecerem flutuações motoras e discinesia muito precocemente. O tratamento
inicial com levodopa deve ser realizado com pequenas doses e de forma fracionada.
Quando não há indicação de levodopa como tratamento inicial (pacientes jovens com
quadro sutil), pode se tentar: IMAO (rasagilina, preferencialmente); agonistas
dopaminérgicos (pramipexol ou rotigotina). Em locais onde estas medicações não estejam
disponíveis, excepcionalmente, pode-se começar o tratamento com anticolinérgicos ou
amantadina em pacientes jovens.
Na fase avançada, individualiza-se a estratégia de acordo com o tipo de complicação. No
encurtamento do efeito (wearing-off) ou com discinesias, tende-se, em uma primeira etapa,
a fracionar o número de tomadas da levodopa, passando-se, por exemplo, de 1 comprimido
3 vezes/dia para meio comprimido 6 vezes/dia. Em uma segunda etapa, adiciona-se ICOMT
ou pramipexol ao tratamento. Nas discinesias, a adição de amantadina ao tratamento
promove melhora significativa do quadro, especialmente se o paciente tem discinesias de
período on.
NÃO MEDICAMENTOSO:
Medidas dietéticas, visando a melhorar a absorção e a entrada da levodopa no SNC, podem
ajudar uma parte dos pacientes. Recomenda-se que os pacientes tomem os comprimidos
da levodopa longe das refeições, especialmente das de alto conteúdo proteico, uma vez
que os aminoácidos competem com a levodopa pelos receptores celulares do intestino e da
barreira hematoencefálica.
A fisioterapia e a fonoterapia podem ser indicadas em qualquer fase da doença, sempre em
combinação com o tratamento medicamentoso. Tem-se priorizado a fisioterapia nos
pacientes com queixas de postura, equilíbrio e marcha, pois são sintomas mais resistentes
ao tratamento farmacológico. A fonoterapia é fundamental nos pacientes com problemas na
deglutição e na comunicação, haja vista as graves disartrofonia e disfagia que alguns
parkinsonianos manifestam. O exercício físico deve ser estimulado desde as fases iniciais
da doença e parece ter benefício. A fisioterapia deve visar capacitar e adequar o
pacientepara desafios impostos pela doença, principalmente nas tarefas corriqueiras
do dia a dia, como levantar da cama, apoiar-se ao corrimão para caminhar de forma
segura, subir e descer escadas, até mesmo o autocuidado durante o banho ou as
atividades diárias. Dentre a gama de exercícios que existem, as principais
modalidades incluem: treinamento na esteira com suspensão parcial do peso, treino de
equilíbrio e resistência de alta intensidade, exercícios que incluem sinalização auditiva,
vocal, feedback tátil e musicoterapia. Portanto, além de benefícios físicos, existem
também fisiológicos, dentre eles: melhora da capacidade cardiorrespiratória, melhor controle
dos esfíncteres, aumento da capacidade respiratória e melhor metabolização das
drogas utilizadas no tratamento.
CIRÚRGICO:
O tratamento cirúrgico de escolha é a estimulação cerebral profunda (deep brain stimulation
– DBS), mas, em situações excepcionais, podem ser feitas cirurgias ablativas (talamotomia
e palidotomia). Atualmente, a cirurgia ablativa está restrita a pacientes com dificuldade de
acesso a centros que oferecem o tratamento com DBS, visto que esses procedimentos têm
maior risco de complicação quando são realizados bilateralmente e não permitem um
controle tão satisfatório dos sintomas, como a estimulação cerebral profunda. Estimulação
cerebral profunda (ECP) atua recuperando o equilíbrio fisiológico nos núcleos da base
sem a necessidade de restabelecer os níveis de dopamina, sendo métodos mais
seguros. A ECP consiste na implantação cirúrgica de um eletrodo, que pode ser uni ou
bilateral. O implante de DBS no núcleo subtalâmico ou globo pálido estão indicados para
pacientes com DP há mais 4 anos, que estejam com esquema farmacológico otimizado e,
ainda assim, permanecem com flutuações e discinesias incapacitantes, que não
apresentem depressão grave ou demência. Uma boa resposta a levodopa é necessária, e é
um preditor de bom desfecho cirúrgico. Ela é avaliada pelo teste de desafio da levodopa, no
qual a escala do UPDRS motor é aplicada em off e em on, e deve mostrar uma melhora de
pelo menos 30%. O tremor de repouso refratário e a intolerância ao tratamento
medicamentoso também são uma indicação cirúrgica. O custo elevado do procedimento
tem inibido a popularização da DBS no Brasil. Os possíveis efeitos adversos que podem
resultar do processo cirúrgico incluem a hemorragia cerebral (condição rara), uma
provável infecção associada a um corpo estranho, distúrbio da fala, distonia e
rompimento dos fios. Nos pacientes mais jovens, esses efeitos estão mais relacionados
com disfunção cognitiva, disartria, depressão (tentativas de suicídio) e controle parcial
das flutuações e das discinesias.
OBS: Sabe-se que os receptores canabinóides (receptor canabinóide 1 e 2 ou CB1 e
CB2) e compostos endocanabinóides (N-aracdonoil etanolamina ou anandamida, e
2-aracdonoil glicerol ou 2-AG) podem ser encontrados em grandes quantidades nas áreas
cerebrais envolvidas no processamento e execução de movimentos corporais, como por
exemplo, os gânglios da base. Durante a evolução da doença, o sistema endocanabinóide
passa por modificações, incluindo a redução no número de receptores CB1, nas
fases iniciais, e aumento dos receptores CB1, CB2 e endocanabinóide nas fases
intermediárias e avançadas da DP. Com isso, existe a possibilidade do uso
terapêutico dos fitocanabinóides (delta-9-tetraidrocanabinol, THC, canabidiol, CBD) no
tratamento de sintomas motores e não motores desta patologia. Entretanto, ainda não
foi totalmente esclarecido o mecanismo de ação sobre o efeito antiparkinsoniano.
h) prognóstico
A DP é uma doença de caráter progressivo e, até o momento, incurável. Em geral,
pacientes têm uma melhor resposta ao tratamento por 4 a 5 anos e depois começam as
complicações (flutuações motoras e discinesias). Nessa segunda fase, há um declínio
significativo na qualidade de vida, mas a maioria dos pacientes consegue manter sua
independência no dia a dia. A partir de 10 anos de doença, o risco de demência e de
declínio motor aumenta muito, o que torna o paciente parcial ou totalmente dependente de
um cuidador. O risco de morte no paciente com DP é cerca de 1,5 vez maior que um idoso
sem a doença na mesma faixa etária. Não há, até o momento, nenhuma forma conhecida
de prevenção da DP.