Metástase

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Metástase
Características das neoplasias
Benignas
● Menor capacidade proliferativa
● Bem delimitada
● Não há necrose
● Proliferação de células maduras
idênticas ao tecido onde está
● Número de mitoses menor (figuras de
mitose ausente)
● Presença de cápsula
● Altamente diferenciado
○ Muito diferente do que era ela
no começo
● Recidiva menor
● Não há metástase
Malignas
● Maior capacidade proliferativa
● Mais infiltrativo
● Há necrose
● Atipia celular presente (células
diferentes)
● Número de mitoses maior
● Não há cápsula
● Grau de diferenciação celular variável
● Recidiva maior
● Há metástase (define a neoplasia
maligna)
As células malignas têm como característica
mais importante a capacidade de invadir
localmente, se disseminar, chegar a sítios
distantes e nele originar novos tumores
(metástase)
Alterações moleculares e o câncer
Marcas registradas do câncer
● Sinalização proliferativa sustentável
○ Não depende de fatores de
crescimento para ativar as vias
proliferativas
○ Adquire mutações em proto
oncogenes que faz com que
ela se prolifere sem sinais
proliferativos
○ Pode ser por ação autócrina,
expressando mais receptores,
ativando vias de sinalização de
ciclo celular
● Escape de supressores de
crescimento
○ Inibe o supressores tumorais
○ Adquire mutações
silenciadoras do supressores
● Capacidade de escape do sistema
imune
○ Quando a célula se torna
neoplásica, o MHC muda e
consegue ser reconhecido
pelo sistema imune
○ Dessa forma, a neoplasia muta
a proteína do MHC
● Resistência à apoptose
○ Mutação de proteínas
pró-apoptóticas e ganhos na
anti-apoptóticas
● Inflamação indutora de tumores
○ Células do estroma produzem
fatores que vão beneficiar a
proliferação e sobrevivência
dessas células (macrófagos,
fibroblastos, células
endoteliais)
○ Ambiente propício
● Desregulagem energética celular
○ Mais resistente a hipóxia
○ Metaboliza a glicose de forma
mais efetiva
○ Capacidade energética maior
● Instabilidade genômica
○ Mutação dos genes
reparadores
@biancasabbag_
○ Quanto mais se multiplicar,
mais mutações vai ganhar
○ Mutações podem ser em
genes que dão vantagem
proliferativa (somente elas vão
se estabelecer)
○ Heterogeneidade de DNA
○ Células com fenótipos
diferentes
○ Pode acabar tendo células que
serão resistentes aos
quimioterápicos
● Indução à angiogênese
○ Expressam ou estimulam as
células estromais a produzirem
fatores de crescimento
endotelial
● Ativação de invasão e metástase
○ Espalhar
Genes associados às neoplasias
As mutações acontecem nos seguintes
genes:
Oncogenes (proto oncogenes mutados)
Mutações que silenciam os genes
supressores de tumor
Mutações que silenciam genes de reparo de
DNA
Mutações em genes que regulam a
interação entre as células
● Essencial para desenvolver
metástases
● Produzem mais sinalizadores para
estimular as células estromais a
ajudarem, produzindo fibrose,
angiogênese ou regulando o sistema
imune
Quanto mais as células progridem, aumenta
as alterações genéticas, maior a
agressividade e menor a responsividade ao
tratamento
Progressão neoplásica
Conforme cresce, aumenta a chance de
gerar metástase
Maior a neoplasia = maior chance de
metástase
Exceção: melanoma é agressivo e não
segue essa regra, pois pode ser pequeno e
causa metástase
Célula com uma mutação pode progredir
para uma hiperplasia
Displasia há células atípicas (ainda há
chance de estacionar ou regredir)
● Comum em colo de útero (displasia
leve) - podem progredir para a fase
de promoção
No carcinoma in situ há uma quantidade
maior de mutações (já passou pela iniciação
e está na promoção)
● Células está se proliferando
● Ignorando células do sistema imune,
supressores de tumor
Câncer invasivo
● Rompimento de membrana basal e há
proliferação no tecido conjuntivo
(mesma massa tumoral)
Metástase
● Pode chegar a vasos sanguíneos para
causar metástases, por
desprendimento de células do tumor
primário que se depositam e se
proliferam. Gera uma segunda massa
neoplásica que não tem comunicação
com a primeira
A - normal
B - displasia (atipia celular)
C - alto grau de displasia (carcinoma in situ).
Muita proliferação. Delimitação entre epitélio
e tecido conjuntivo. Perda da característica
da célula
● Pode haver retirada dessa região
para tratamento
● Baixa margem de segurança
D - Rompem a membrana basal e se
prolifera no tecido conjuntivo
● Carcinoma microinvasivo - poucos
centímetros de tecido conjuntivo e há
pouca chance de chegar aos vasos
● Profundidade maior (carcinoma
invasivo): mais chances de chegar a
vasos sanguíneos
A neoplasia solta muitas células na
circulação até encontrar uma que tenha
uma mutação que propicie a deposição e
proliferação em algum tecido
Situs comuns de metástase: linfonodos,
pulmão e fígado
Mais fácil de invadir o sistema venoso - veia
porta - fígado - veia cava - pulmão
Se deposita no leito capilar seguinte
Metástase
Formação de um novo tumor a partir do
primeiro, mas sem continuidade entre os
dois
Depende de interações entre as células
malignas e componentes dos tecidos
normais (estroma)
As células malignas metastáticas tendem a
ter as mesmas características do tumor
primário
● Exemplo de câncer de mama que há
metástase em fígado: as células
metastáticas do fígado terão
características das células
neoplásicas da mama (tumor
primário)
Etapas de disseminação
1. Destacamento das células tumorais
Precisa ter a capacidade de se soltar
através da perda de suas junções
Há perda de genes que codificam junções
celulares
Diminuição de E-caderina
Proteína de adesão transmembrana ligada
ao citoesqueleto da célula, através da
beta-catenina
A beta-catenina é uma proteína que pode
migrar em direção ao núcleo, quando livres
na célula, para fazer fatores de transcrição
envolvidos na proliferação
Perda de proteínas da e-caderina aumenta a
quantidade de beta-catenina livre,
aumentando a proliferação celular
Beta-catenina em excesso é degradada por
um complexo de destruição (APC)
No câncer de intestino há mutação do gene
APC (perda ou silenciamento), aumentando
a quantidade de beta-catenina
APC é um supressor tumoral
E-caderina - mutação de ganho de função
(oncogene)
2. Deslocamento através da MEC
Produz enzimas proteolíticas -
metaloproteinases
Degrada matriz extracelular para que ela
consiga passar por ela
Tanto a célula neoplásica quando células
estromais irão produzir essas
metaloproteinases
Célula livre no tecido conjuntivo com um
ambiente propício para ela se deslocar. Esse
mecanismo é feito através de integrinas nas
membrana que se ligam aos filamentos de
colágeno
A quebra das fibras colágenas liberam
muitos ligantes para a integrina
Além da ligação da integrina, a célula
neoplásica estimula células do estroma a
produzirem quimiotáticos, que induzem o
movimento amebóide por pseudópodes
Degradação da MEC pode estimular a
secreção de fatores de crescimento
Transição epitelial-mesenquimal:
Perde as características de epitélio (perde
junções intracelulares) e ganha
características que a fazem migrar e invadir
tecidos (normalmente em metástases de
células individualizadas)
● Começam a produzir actina de
músculo liso e vimentina (marcador)
○ Maior capacidade de invasão e
migração
● Ganha um formato mais fusiforme
○ Reorganização de
citoesqueleto
● Perde e-caderina
● Perde adesão
● Perde a capacidade estacionária
● Induz resistência a apoptose
● É um estado dinâmico reversível
3. Invasão vascular
As células neoplásicas são atraídas por
quimiocinas produzidas por células
endoteliais
Através da membrana basal degradada dos
vasos sanguíneos a célula consegue ir para
o vaso
As células tumorais afastam as células
endoteliais e permitem a entrada para a luz
do vaso
Ocorre normalmente em capilares e vênulas,
devido a parede mais fina
Possibilidade de sucesso na promoção da
metástase
Na biópsia, pode haver células neoplásicas
dentro do vaso (há chances de ter
metástase)
4. Sobrevivência na circulação
Presença de estresse mecânico
Precisa sobreviver a força de cisalhamento e
ao choque
Precisa sobreviver aos leucócitoscirculantes
(sistema imune na circulação)
● Resposta imune inata e adaptativa
Uma única célula provavelmente não vence
todas essas forças, portanto o número de
células que conseguem entrar na corrente
sanguínea é maior do que aquelas que
conseguem originar metástases
Se aderem a plaquetas assim que entram na
circulação - ativam as plaquetas e se ligam
às células neoplásicas
Plaquetas em volta dela a protegem da força
de cisalhamento e dos leucócitos (aumenta
a sobrevivência)
5. Adesão e saída do endotélio
A saída depende de fatores quimiotáticos
produzidos no órgão de destino
Se liga em integrinas e selectinas no
endotélio, fazem o rolamento e extravasam
para a MEC
Diminui a velocidade e afrouxam o espaço
entre as células endoteliais
A células endoteliais precisam estar ativas
(expressando selectinas)
6. Sobrevivência e proliferação
Acontece após a célula encontrar um nicho
adequado para proliferar e formar novos
vasos sanguíneos
Depende do fenótipo que ela adquiriu
A própria célula tumoral secreta fatores que
estimulam o órgão a produzir fatores de
crescimento, quimiocinas e citocinas para
formação da nova colônia
São necessárias propriedades para permitir
interação entre as células e criação de um
ambiente propício para proliferação
Instalação de células tumorais
● Localização anatômica
● Drenagem vascular do tumor primário
● Tropismo para tecidos específicos
Hipótese da “semente e do solo”
Demonstra que a metástase não é um
fenômeno aleatória
Precisam encontrar um solo preparado para
a implantação e desenvolvimento (nicho
pré-metastático)
As células tumorais conseguem estimular
tecidos a distância para otimizar o
crescimento delas
Sítio primário produz sinalizadores que vão
até o tecido secundário que irão se
depositar
Maior angiogênese e maior secreção de
e-selectina
Explica como os tumores fazem metástases
em locais que não são comuns
É raro haver metástase em músculo
esquelético, baço e coração (são mais
resistentes ao estímulo enviado pelas
células tumorais)
Fatores que deixam o nicho propício para
receber metástase: VEGF, TNF-alfa e
TGF-beta
Genética molecular do desenvolvimento de
metástases
Fenômeno tardio: antes acreditava-se que a
metástase se tratava exclusivamente de um
fenômeno tardio, que ocorre após um longo
período de desenvolvimento, proliferação e
aprimoramento da sua capacidade
infiltrativa, ou seja, demora para adquirir
essas mutações que conferem capacidade
de gerar metástase
- Ex: câncer de próstata
- Nesse tipo as metástases terão
características do local de origem
Fenômeno inicial: logo no início da
proliferação celular neoplásica, estas já
adquirem capacidade de migração para
outros tecidos
- As células metastáticas têm
características diferentes do sítio de
origem
- Ex: melanoma
Os tumores se manifestam de maneiras
diferentes:
O câncer de mama possui uma
tumorigênese lenta, com um longo período
entre carcinoma in situ e carcinoma invasor
As células neoplásicas atingem rapidamente
a corrente sanguínea e permanece
quiescente em diferentes órgãos (ex:
medula óssea)
Já a tumorigênese do câncer pulmonar é
rápida
Não há lesões precursoras, possui
disseminação rápida e colonização em sítios
metastáticos (ossos, pulmão e cérebro) em
poucos meses
Morfologia
Macroscopia
● Nódulos múltiplos
● Bem delimitados
● Tamanhos diversos
O nódulo metastático pode ter
características de tumor benigno
Metástase de melanoma
● Tem característica de produzir
melan-A (marcador que sabe que o
tumor irá expressar)
● Pode ser feito imunohistoquímica
*tão indiferenciada que não tem mais a capacidade
de produzir melanina
Microscópica
● Mesmo aspecto
● Mais indiferenciado e atípico
*Imunohistoquímica melan-A
Vias de disseminação
● Linfática
○ Principal via de disseminação
de carcinomas
● Hematogênica
○ Sarcomas
● Semeadura nas cavidades corpóreas
○ Comum no peritônio
○ Pleura e pericárdio
○ Câncer de pulmão - destrói
tecido pulmonar - destrói
pleura - cai na cavidade pleural
- cai no líquido pleural - se
deposita em outro tecido
Disseminação linfática
Acontece no linfonodo sentinela (primeiro
linfonodo que recebe a drenagem linfática
da região)
CA mama - linfonodos axilares
➔ Começa um acometimento em série,
por isso é retirado a cadeia de
linfonodos da região
Comprometimento da cadeia: metástase
Algumas vezes, as metástases podem saltar
do primeiro linfonodo
Linfonodos ficam aumentados de volume e
confluentes, formando massas volumosas
Biópsia do linfonodo sentinela: injeta um
corante que se liga às células neoplásicas
no tumor primário, impregnando o linfonodo
afetado
Disseminação hematogênica
Segue o fluxo venoso
Pulmão e fígado são mais acometidos
Tumores tributários do sistema porta dão
metástases no fígado
Pulmões recebem todo o sangue do sistema
de veias cavas
*Aspecto em moeda no pulmão
Implante em cavidades corpóreas
Mais comum na cavidade peritoneal
Câncer de ovário joga muitas células para o
peritônio
Causa grande reação inflamatória - ascite
Referência
Filho, Geraldo B. Bogliolo - Patologia.
Disponível em: Minha Biblioteca, (10th
edição). Grupo GEN, 2021.