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APG S10P2 | Maria Emilia Celani Lopez Síndrome Nefrotica Definição A síndrome nefrótica é patognomônica de doença glomerular. É uma síndrome clínica caracterizada por proteinúria, hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e lipiduria. Os pacientes nefróticos apresentar função renal preservada, mas também insuficiência renal progressiva sobreposta à síndrome nefrótica prolongada. Independentemente do risco de insuficiência renal progressiva, a síndrome nefrótica tem efeitos metabólicos que influenciam o estado geral de saúde do paciente. Felizmente, alguns episódios de síndrome nefrótica são autolimitados, e alguns pacientes respondem completamente ao tratamento específico (p. ex., corticosteroides na DLM). No entanto, para a maioria, pode ser uma condição crônica ou recidivante. Nem todos os pacientes com proteinúria acima de 3,5 g/24 h apresentam uma síndrome nefrótica completa; alguns têm uma concentração sérica de albumina normal e não apresentam edema. Essa diferença presumivelmente reflete a resposta do metabolismo proteico; alguns pacientes apresentam um aumento na síntese de albumina em resposta à proteinúria intensa, podendo até normalizar a albumina sérica. Etiologia Hipoalbuminemia A hipoalbuminemia é principalmente a consequência de perdas urinárias de albumina. O fígado responde aumentando a síntese de albumina, mas este mecanismo compensatório parece estar atenuado na síndrome nefrótica. O resultado final é a redução ainda maior da albumina. Faixas brancas nas unhas (linhas de Muehrcke) são um sinal clínico característico de hipoalbuminemia. O aumento da síntese proteica em resposta à proteinúria não é seletivo; como resultado, as proteínas que não são perdidas na urina podem, na verdade, ter concentração plasmática aumentada. Isso é determinado principalmente pelo peso molecular; moléculas grandes não são perdidas na urina e irão aumentar no plasma, ao passo que as proteínas menores, embora sintetizadas em excesso, serão perdidas na urina e reduzidas no plasma. Essas variações nas proteínas plasmáticas são clinicamente importantes em duas condições: hipercoagulabilidade e hiperlipidemia. Edema Pelo menos dois mecanismos principais estão envolvidos na formação do edema nefrótico, underfill e overfill. No primeiro mecanismo, mais comum em crianças com DLM, o edema parece resultar da albumina sérica baixa, produzindo uma diminuição da pressão oncótica no plasma, levando a um aumento da transudação de fluido dos leitos capilares para o espaço extracelular conforme as leis de Starling. A consequente redução do volume sanguíneo circulante (underfill) produz um estímulo secundário do sistema renina-angiotensina (SRA), resultando em retenção de sódio no túbulo distal induzida pela aldosterona. Essa tentativa de compensação da hipovolemia agrava o edema, pois a baixa pressão oncótica altera o equilíbrio de forças através das paredes capilares favorecendo a pressão hidrostática, levando mais fluido para o espaço intersticial, em vez de mantê-lo no compartimento vascular. Muitos pacientes nefróticos, entretanto, parecem ter um defeito primário na habilidade do néfron distal em excretar sódio, possivelmente relacionada com a ativação do canal epitelial de sódio (CENa) por enzimas proteolíticas que entram no lúmen tubular em grandes proteinúrias. Como resultado, ocorre aumento no volume sanguíneo; supressão da renina, angiotensina, vasopressina; e maior tendência à hipertensão do que hipotensão. O rim também é relativamente resistente às ações do peptídeo natriurético atrial. Um aumento do volume sanguíneo (overfill), associado à baixa pressão oncótica do plasma, leva à transudação de fluido para o espaço extracelular e a edema. O mecanismo para o defeito na excreção de sódio permanece desconhecido, embora haja a suspeita de que leucócitos inflamatórios no interstício, condição encontrada em muitas doenças glomerulares, podem prejudicar a excreção de sódio através da produção de angiotensina II e oxidantes (oxidantes inativadores do óxido nítrico local, que é natriurético). Consequências Metabólicas da Síndrome Nefrótica Balanço Nitrogenado Negativo A proteinúria maciça leva a um importante balanço nitrogenado negativo, normalmente medido na prática clínica pela albumina sérica. A síndrome nefrótica é uma doença debilitante, mas o grau de perda de massa muscular é mascarado pelo edema e não é totalmente aparente até que o paciente se encontre em um estado livre de edema. · A perda de 10% a 20% de massa corporal magra pode ocorrer. O metabolismo de albumina é mais elevado em resposta ao catabolismo tubular das proteínas filtradas, do que à perda de proteínas urinárias. O aumento na ingestão proteica não melhora o metabolismo da albumina, porque a resposta hemodinâmica para o aumento da ingestão é o aumento da pressão glomerular, elevando as perdas proteicas urinárias. Uma dieta baixa em proteína, por sua vez, irá reduzir a proteinúria, mas também reduzirá a síntese de albumina e, em longo prazo, pode aumentar o risco de um balanço nitrogenado negativo. Hipercoagulabilidade Várias proteínas da cascata de coagulação apresentam níveis alterados na síndrome nefrótica e, além disso, a agregação plaquetária é aumentada. O efeito final é um estado de hipercoagulabilidade intensificado pela imobilidade, por infecções coincidentes e pela hemoconcentração caso o paciente tenha um volume plasmático reduzido. Não somente o tromboembolismo venoso é comum em qualquer sítio, mas a trombose arterial espontânea também pode ocorrer. A trombose arterial pode ocorrer em adultos no contexto de ateroma, levando a eventos coronários e cerebrovasculares em particular, como também em crianças nefróticas, nas quais a trombose espontânea das principais artérias dos membros é uma complicação rara mas temida. Por razões inexplicáveis, o risco parece particularmente maior naqueles com nefropatia membranosa. Os níveis individuais de proteínas da coagulação não são úteis em avaliar o risco de tromboembolismo, e em geral a albumina sérica é utilizada como um marcador substituto. Eventos tromboembólicos aumentam significativamente se a concentração de albumina sérica diminuir para menos de 2 g/dL. A hipoproteinemia e a disproteinemia produzem um aumento significativo na taxa de sedimentação eritrocitária, e o VHS não serve mais como um marcador de resposta de fase aguda em pacientes nefróticos. A trombose da veia renal é uma importante complicação da síndrome nefrótica. Embora uma vez considerada possível, a trombose da veia renal não é mais aventada como causadora da síndrome nefrótica. Os sintomas de trombose aguda podem incluir dor no flanco e hematúria; raramente ocorre injúria renal aguda (IRA) se a trombose for bilateral. No entanto, a trombose frequentemente se desenvolve de maneira insidiosa, com sinais e sintomas mínimos devido ao suprimento sanguíneo colateral. A embolia pulmonar é uma importante complicação. Hiperlipidemia e Lipidúria A hiperlipidemia é um achado tão frequente em pacientes com proteinúria maciça que é considerada parte integrante da síndrome nefrótica. Estigmas clínicos da hiperlipidemia, tais como xantelasmas, podem ter um início rápido. Concentrações séricas de colesterol podem estar acima de 500 mg/dL (13 mmol/L), entretanto os níveis de triglicérides séricos são muito variáveis. O perfil lipídico na síndrome nefrótica é conhecido por ser altamente aterogênico em outras populações. Muitos pacientes portadores de síndrome nefrótica por mais de 5 a 10 anos desenvolverão fatores de risco cardiovasculares adicionais, incluindo hipertensão e uremia. No entanto, hoje aceita-se o fato de que os pacientes nefróticos têm um risco de morte por doença coronariana cinco vezes maior, exceto aqueles com DLM, presumivelmente, porque o estado nefrótico é transitório antes da remissão com tratamento com corticosteroide e o paciente não fica sujeito à hiperlipidemia prolongada. Vários mecanismos são responsáveis pelas anormalidades lipídicas na síndrome nefrótica. Estes incluem o aumentoda síntese hepática de lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e a lipoproteína secundária à hipoalbuminemia; defeitos periféricos na atividade da lipase lipoprotéica resultam em aumento de VLDL e perdas urinárias de lipoproteína de alta densidade (HDL). A lipidúria, o quinto componente da pêntade da síndrome nefrótica, manifesta-se pela presença de acúmulos refratários de lipídios em debris celulares e cilindros (corpos gordurosos ovais e cilindros gordurosos). No entanto, a lipidúria parece ser resultante da proteinúria e não das anormalidades nos lipídios plasmáticos. Outros Efeitos Metabólicos da Síndrome Nefrótica A proteína ligante da vitamina D é perdida na urina, resultando em redução dos níveis plasmáticos de 25hidroxivitamina D, mas a vitamina D plasmática livre é geralmente normal, sendo que a osteomalácia ou o hiperparatireoidismo grave não são comuns na síndrome nefrótica sem lesão renal. A globulina ligadora da tireoide é perdida na urina, e a tiroxina total circulante é reduzida; porém, a tiroxina livre e o hormônio tireoidiano estão normais, e não há alterações clínicas no estado tireoidiano. Pacientes ocasionais têm sido descritos com deficiências de cobre, ferro ou zinco causadas pela perda de proteínas de ligação na urina. A ligação às drogas pode ser alterada pela diminuição da albumina no soro. Apesar de a maioria das drogas não necessitar de modificações na dose, uma importante exceção é o clofibrato, o qual, em doses normais, produz uma miopatia grave em pacientes nefróticos. A redução da ligação proteica também pode reduzir a dose necessária da varfarina (Coumadin®) para alcançar a anticoagulação adequada ou a dose de furosemida necessária para alcançar adequada perda de líquidos (discussão adiante). Infecção Pacientes nefróticos estão sujeitos a infecções bacterianas. Antes de os corticoides mostrarem-se eficazes na síndrome nefrótica da infância, a sepse foi a causa mais comum de morte e permanece sendo um grande problema nos países em desenvolvimento. Peritonite primária, em especial aquela causada por pneumococo, é particularmente característica das crianças nefróticas. É menos comum com o avançar da idade; com 20 anos, a maioria dos adultos possui anticorpos contra os antígenos capsulares do pneumococos. A peritonite causada tanto por estreptococos beta-hemolíticos quanto por organismos Gram-negativos pode ocorrer, mas a peritonite estafilocócica não é relatada. Celulite, especialmente em áreas de edema importante, também é comum, causada com mais frequência pelo estreptococo beta-hemolítico. · O aumento no risco de infecção tem várias explicações. Grandes coleções líquidas são sítios para crescimento bacteriano; a pele nefrótica é frágil, criando portas de entrada; e o edema pode diluir os fatores imunes humorais locais. · A perda de IgG e do fator B do complemento (da via alternativa) na urina prejudica a habilidade de eliminar organismos encapsulados como os pneumococos. · O zinco e a transferrina são perdidos na urina, e ambos são necessários para a função linfocitária normal. · A função fagocitária dos neutrófilos é prejudicada em pacientes com síndrome nefrótica, e várias formas de disfunção de células T são descritas in vitro, embora o seu significado clínico seja incerto. Alterações Agudas e Crônicas na Função Renal Injúria Renal Aguda Pacientes com síndrome nefrótica têm risco de desenvolver IRA,17 através de mecanismos variados; Estes incluem depleção de volume ou sepse, resultando em IRA pré-renal ou necrose tubular aguda; transformação da doença de base, tal como o desenvolvimento de nefrite crescêntica em um paciente com nefropatia membranosa; desenvolvimento de trombose de veia renal bilateral; predisposição aumentada para o desenvolvimento de IRA por AINEs ou inibidores da ECA ou BRAs; e risco aumentado de nefrite intersticial alérgica secundária a drogas, incluindo as diuréticas. Igualmente, alguns pacientes podem desenvolver IRA por edema intrarrenal com compressão dos túbulos e, tratando-se de pacientes nefróticos com azotemia pré-renal, iniciar diurese com infusão de albumina combinada a diuréticos de alça. Doença Renal Crônica Com exceção da DLM, a maioria das causas de síndrome nefrótica estão associadas a algum risco de desenvolvimento de insuficiência renal progressiva. Em relação a isso, um dos maiores fatores de risco para a progressão é o grau de proteinúria. A progressão é incomum se existir proteinúria sustentada inferior a 2 g/dia. O risco aumenta em proporção com a severidade da proteinúria, com alto risco de progressão quando a excreção proteica for maior que 5 g/dia. Esse risco pode se dever ao fato de que a proteinúria identifica os pacientes com lesão glomerular grave, embora evidências clínicas e experimentais também sugiram que a própria proteinúria deve ser tóxica, especialmente para o tubulointerstício. Em modelos experimentais, medidas para reduzir a proteinúria (p. ex., inibidores da ECA) também previnem doença tubulointersticial e falência renal progressiva. FUNÇÕES DAS PROTEÍNAS As proteínas determinam a forma e a estrutura das células e coordenam quase todos os processos vitais. Função ESTRUTURAL Algumas proteínas constituem estruturas celulares: • certas glicoproteínas fazem parte das membranas celulares e atuam como receptores ou facilitam o transporte de substâncias. • as histonas, fazem parte dos cromossomos, auxiliando espacialmente o enrolamento do DNA (genes). Outras proteínas conferem elasticidade e resistência a órgãos e tecidos: • o colágeno do tecido conjuntivo fibroso. • a elastina do tecido conjuntivo elástico. • a queratina da epiderme. As aranhas e os bicho-da-seda produzem fibroína para fabricar as teias de aranha e os casulos de seda, respectivamente. Função reguladora do metabolismo ou função HORMONAL Alguns hormônios são de natureza protéica: • a insulina e o glucagon regulam os níveis de glicose no sangue. • hormônios secretados pela hipófise como o hormônio de crescimento. • a calcitonina regula o metabolismo do cálcio. Função de REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA Algumas proteínas regulam a expressão de certos genes, como os fatores de transcrição e de tradução, e outras regulam a divisão celular, como a ciclina. Função de DEFESA As imunoglobulinas atuam como anticorpos frente a possíveis antígenos. • A trombina e o fibrinogênio contribuem para a formação de coágulos sangüíneos para evitar hemorragias. • As mucinas possuem efeito germicida e protegem as mucosas. • Algumas toxinas bacterianas, como a toxina botulínica (produzida por Clostridium botulinum, causadora do botulismo) ou venenos de cobra, são proteínas produzidas com o objetivo de defesa Função de TRANSPORTE A hemoglobina transporta oxigênio no sangue dos vertebrados. • A hemocianina transporta oxigênio no sangue dos invertebrados. • A mioglobina transporta oxigênio nos músculos. • As lipoproteínas transportam lipídios no sangue. • Os citocromos transportam elétrons. Função CONTRÁTIL A actina e a miosina constituem as miofibrilas responsáveis pela contração muscular. • A dineína está relacionada com o movimento de cílios e flagelos. Função de RESERVA A ovoalbumina da clara de ovo, a gliadina do grão de trigo e a hordeína da cevada, constituem a reserva de aminoácidos para o desenvolvimento do embrião. • A lactoalbumina do leite é fonte de aminoácidos para mamíferos. Função ENZIMÁTICA As proteínas com função enzimática são as mais numerosas e especializadas. Atuam como catalisadores biológicos das reações químicas do metabolismo celular. • enzimas diversas
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