Mecanismos gerais da inflamação

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Mecanismos gerais da inflamação: mecanismos vasculares, celulares e mediaçãoDEFINIÇÃO
- A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados. Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores.
- Embora, na linguagem comum de médicos e leigos, a inflamação sugira uma reação nociva, trata-se de uma resposta protetora essencial à sobrevivência.
- Função: Destina-se a livrar o organismo tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex., microrganismos, toxinas) quanto das respectivas consequências (p. ex., células e tecidos necróticos).
- Os mediadores de defesa incluem leucócitos fagócitos, anticorpos e proteínas do complemento. 
- Normalmente, a maioria circula pelo sangue, de onde podem ser rapidamente recrutados para qualquer lugar do corpo; algumas das células também residem nos tecidos. O processo de inflamação envia essas células e proteínas aos tecidos lesados ou necróticos, bem como aos invasores estranhos, como microrganismos, e ativa as células e moléculas recrutadas, que, então, funcionam de modo a eliminar as substâncias indesejadas ou nocivas.
- Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas, feridas poderiam nunca cicatrizar e os tecidos lesados permaneceriam com feridas permanentemente infectadas.
- Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício.
- Inflamação pode ser causada por grande número de estímulos, infecciosos ou não. Agressões variadas, exógenas (físicas, químicas ou biológicas) ou endógenas (estresse metabólico), constituem os chamados agentes inflamatórios.
- A inflamação é um processo regulado: algumas moléculas induzem mediadores pró-inflamatórios, enquanto outras estimulam mediadores responsáveis por limitar e terminar o processo (mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução). Como os efeitos lesivos de uma inflamação dependem do balanço entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, o conhecimento deles é essencial para a introdução de medicamentos mais eficazes para tratar as doenças de natureza inflamatória.
- Os sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor e dor e alterações funcionais. A caracterização do processo por seus sinais cardinais baseou-se apenas em inflamações agudas em órgãos passíveis de visualização a olho nu (pele, cavidade bucal, garganta etc.).
- A reação inflamatória envolve uma série de eventos que se iniciam com o reconhecimento da agressão (o agente inflamatório), seguido da liberação de mediadores inflamatórios, que induzem modificações na microcirculação para a saída de plasma e de leucócitos dos vasos e estímulos para reparar os danos produzidos. A reação inflamatória representa um fenômeno ao mesmo tempo defensivo e reparador, sendo indissociáveis esses dois efeitos.
- Além das células anti-inflamatórias, os componentes da imunidade inata incluem outras células, como, por exemplo, as células natural killer, células dendríticas e células epiteliais, além de fatores solúveis, como as proteínas do sistema complemento. Juntos, esses componentes da imunidade inata agem como a primeira barreira contra a infecção. Também têm a função de eliminar células danificadas e corpos estranhos.ETAPAS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA
1. O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras.
2. Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado.
3. Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora.
4. A reação é controlada e concluída.
5. A reação é controlada e concluída.PROPRIEDADES DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
- Componentes da resposta anti-inflamatória. Os maiores participantes da reação inflamatória nos tecidos são os vasos sanguíneos e leucócitos. Os vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo sanguíneo e, ao aumentar sua permeabilidade, permitem que proteínas circulatórias selecionadas entrem no local da infecção ou do tecido lesado. As características do endotélio vascular também se alteram de tal forma que, inicialmente, os leucócitos chegam a parar, migrando, em seguida, para os tecidos. Os leucócitos, uma vez recrutados, são ativados e adquirem a habilidade de ingerir e destruir os microrganismos e as células mortas, bem como corpos estranhos e outros materiais indesejados nos tecidos.
- Consequências nocivas da inflamação. As reações anti-inflamatórias de proteção contra infecções são, em geral, acompanhadas por lesão tecidual local e seus sinais e sintomas associados (p. ex., dor e perda funcional). Tipicamente, contudo, essas consequências nocivas são autolimitadas e se resolvem à medida que a inflamação vai se reduzindo, deixando pouco ou nenhum dano. Em contraste, há muitas doenças em que a reação inflamatória é mal direcionada (p. ex., contra os próprios tecidos nas doenças autoimunes), ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas (p. ex., em alergias), ou é inadequadamente controlada. Em casos tais, a reação inflamatória normalmente protetora se torna a causa da doença, e o dano que produz é a característica dominante.
- Inflamação local e sistêmica. Boa parte desta discussão sobre inflamação foca na reação tecidual, que é uma resposta local a uma infecção ou a um dano localizado. Embora até mesmo essas reações locais possam ter manifestações sistêmicas (p. ex., febre no quadro de faringite bacteriana ou viral), a reação é confinada principalmente ao local de infecção ou dano. Em situações raras, como, por exemplo, algumas infecções bacterianas disseminadas, a reação inflamatória é sistêmica e causa anormalidades patológicas generalizadas. A essa reação, dá-se o nome de sepse, que é uma forma de síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
- Mediadores da inflamação. As reações vasculares e celulares da inflamação são deflagradas por fatores solúveis que são produzidos por várias células ou derivados de proteínas plasmáticas e são geradas ou ativadas em resposta aos estímulos inflamatórios. Microrganismos, células necróticas (qualquer que seja a causa da morte celular) e até mesmo a hipóxia podem estimular a produção de mediadores inflamatórios e, então, provocar inflamação. Esses mediadores iniciam e amplificam a resposta inflamatória, determinando seu padrão, severidade e manifestações clínicas e patológicas.
- Inflamação crônica e aguda. A rápida resposta inicial a infecções e ao dano tecidual é chamada de inflamação aguda. A inflamação aguda é rápida no início (tipicamente, leva minutos) e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias. Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos (também chamados de leucócitos polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda atinge o objetivo desejado de eliminar os agressores, a reação é reduzida, mas, se a resposta não for suficiente para remover o estímulo, pode progredir para uma fase prolongada chamada de inflamação crônica. O processo inflamatório crônico é de longa duração e está associado a maior destruição tecidual, presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos e deposição de tecido conjuntivo. A inflamação aguda é um dos tipos de reação de defesa do hospedeiro conhecido como imunidade inata, enquanto a inflamação crônica é mais proeminente nas reações de imunidade adaptativa.
- Término da inflamação e início do reparo tecidual. A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve porque os mediadores são esgotados e dissipados e os leucócitos têm vida curta nos tecidos. Além disso, os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar a resposta e evitar que causedano excessivo ao hospedeiro. Uma vez que a inflamação tenha atingido seu objetivo de eliminar os agentes agressores, também ativa o processo de reparo tecidual. O reparo consiste em uma série de eventos que restauram o tecido danificado. Nesse processo, o tecido lesado é substituído pela regeneração das células sobreviventes e o preenchimento de defeitos residuais por tecido conjuntivo (cicatrização).CAUSAS DA INFLAMAÇÃO
- Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e toxinas microbianas estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação. 
- A necrose dos tecidos propicia a inflamação, independentemente da causa da morte celular, que pode incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto do miocárdio), trauma e lesões físicas e químicas (p. ex., lesão térmica, como ocorre em queimaduras ou congelamento; irradiação; exposição a algumas substâncias químicas ambientais). Sabe-se que várias moléculas liberadas das células necróticas causam inflamação; 
- Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) podem deflagrar inflamação porque causam lesão tecidual traumática ou transportam microrganismos. Até mesmo algumas substâncias endógenas podem ser consideradas potencialmente nocivas se grandes quantidades forem depositadas nos tecidos; tais substâncias incluem cristais de urato (na doença da gota), cristais de colesterol (na aterosclerose) e lipídios (na síndrome metabólica associada à obesidade).
- Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema imune, normalmente protetor, causa dano nos próprios tecidos do indivíduo. As respostas imunes lesivas são direcionadas contra antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou são reações excessivas contra substâncias, como em alergias, ou contra microrganismos do ambiente. A inflamação é a principal causa de lesão tecidual nessas doenças. Devido ao fato de os estímulos para as respostas inflamatórias (p. ex., antígenos próprios e ambientais) não poderem ser eliminados, as reações autoimunes e alérgicas tendem a ser persistentes e dificultar a cura, sendo frequentemente associadas à inflamação crônica, além de serem causas importantes de morbidade e mortalidade. A inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema imune.RECONHECIMENTO DE MICROORGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS
- Agressões são reconhecidas por meio de moléculas trazidas com o agente agressor ou geradas por ação deste em componentes do organismo. As moléculas existentes em patógenos que podem ser reconhecidas pelo organismo recebem o nome genérico de PAMP (pathogen associated molecular pattern), enquanto as resultantes de alterações em moléculas do organismo ou de estresse metabólico por agressões diversas são denominadas DAMP (damage associated molecular pattern). O conjunto de PAMP e DAMP é denominado alarminas, moléculas de alarme ou moléculas sinalizadoras de agressão. DAMP e PAMP são reconhecidos em receptores celulares (PRR, receptores reconhecedores de padrão molecular), que podem estar na membrana citoplasmática (TLR), em endossomos (TLR) ou no citosol (NOD). Microrganismos, células mortas e dano tecidual de qualquer origem são as principais fontes de alarminas.
- As alarminas (PAMP ou DAMP) atuam em vários receptores celulares, cuja ligação libera mediadores inflamatórios, que podem ser tanto pró-inflamatórios como anti-inflamatórios. Se a agressão gera mediadores anti-inflamatórios, a inflamação é suprimida logo no início (o organismo fica mais suscetível aos efeitos da agressão).
- Alguns mediadores inflamatórios são mais universais. Frente a estímulos mecânicos ou térmicos, mastócitos liberam histamina, enquanto terminações nervosas liberam substância P e CGRP. Se a agressão causa hemorragia, há coagulação do sangue e geração de outros mediadores (plasmina e fragmentos de fibrina estimulam a síntese de cininas e de componentes do complemento). Células epiteliais ou mesenquimais respondem às alarminas com a produção de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-18). Os primeiros leucócitos exsudados passam a produzir mais citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos que amplificam o processo. À medida que a inflamação progride, são liberados mediadores anti-inflamatórios, a maioria produzida também por leucócitos.
- As células do exsudato são as fontes mais importantes de mediadores pró- e anti-inflamatórios. Leucócitos exsudados interagem uns com os outros e com células epiteliais e endoteliais na produção de mediadores (síntese transcelular). Neutrófilos e macrófagos, por exemplo, interagem com plaquetas e células endoteliais ou epiteliais para produzir lipoxinas e resolvinas, mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução.
- Em resumo: (1) o fenômeno irritativo inicia a liberação de mediadores inflamatórios; (2) a inflamação se inicia e progride porque os mediadores pró-inflamatórios sobrepujam os mediadores anti-inflamatórios; (3) os leucócitos exsudados são as principais fontes de mediadores de progressão e de resolução da inflamação; (4) predominância de mediadores anti-inflamatórios é importante na resolução do processo; (5) alguns mediadores de resolução participam também no processo de reparo.
• Receptores celulares para microrganismos. Fagócitos, células dendríticas (células em epitélios e em todos os tecidos cuja função é capturar microrganismos) e muitas outras células expressam receptores que detectam a presença de patógenos infecciosos. A melhor definição desses receptores pertence à família dos receptores Toll-like (TLRs). Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas e endossomos, por isso são capazes de detectar microrganismos extracelulares e ingeridos. Outros sensores microbianos estão presentes no citoplasma das células. Os TLRs reconhecem “motivos” comuns a muitos microrganismos, muitas vezes chamados padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs). O reconhecimento dos microrganismos por meio desses receptores estimula a produção e a expressão de uma série de proteínas secretadas e de membrana. Essas proteínas incluem citocinas que induzem inflamação, citocinas antivirais (interferons) e citocinas e proteínas de membrana que promovem a ativação de linfócitos e respostas imunes ainda mais potentes. 
• Sensores de lesões celulares. Todas as células apresentam receptores citosólicos que reconhecem moléculas que são liberadas ou alteradas em consequência do dano celular e, portanto, são adequadamente denominados padrões moleculares associados aos danos (damage-associated molecular patterns – DAMPs). Essas moléculas incluem o ácido úrico (um produto da degradação do DNA), o ATP (liberado por mitocôndrias danificadas), redução das concentrações intracelulares de K+ (que reflete a perda de íons devido à lesão da membrana plasmática), o DNA (quando é liberado para o citoplasma e não sequestrado no núcleo, como deveria acontecer normalmente) e muitos outros. Os receptores ativam um complexo citosólico multiproteico denominado inflamassomo, que induz a produção da citocina interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos e, portanto, induz inflamação.
• Proteínas circulantes. Várias proteínas plasmáticas reconhecem microrganismos e apresentam a função de destruir microrganismos transmitidos pelo sangue e estimular a inflamação em locais de infecção no tecido. O sistema complemento reage contra microrganismos e produz mediadores de inflamação. Uma proteína circulante chamada lectina ligante de manose reconhece os açúcares microbianos e promove a ingestão deles e a ativação do sistema complemento. Outras proteínas chamadas colectinas também se ligam aos microrganismos e promovem sua fagocitose.RECEPTORES DE MEMBRANA
- RECEPTORES CELULARES E PROTEÍNAS CIRCULATÓRIAS = MICRORGANISMOS E PRODUTOS DE DANO CELULAR
- A principal via intracelular induzida pela ativação de receptores por pamps ou damps é a via do NFkB, um fator de transcrição que resulta na ativação de genes pró-inflamatórios.- Receptores TLR (em inglês, toll-like receptors) formam uma família de 10 membros (TLR1 a TLR10). Os TLR localizam-se na membrana citoplasmática (TLR 1, 2, 4, 6 e 10) ou em vesículas intracitoplasmáticas (TLR 3, 7, 8, 9). Quando ativados pelo agonista, os TLR recrutam proteínas de adaptação; a partir daí, são ativados vários fatores de transcrição, dos quais os mais importantes são o NFkB (nuclear transcription fator k) e o IRF (interferon regulatory fator). O NFkB ativa genes pró-inflamatórios e de sobrevivência. O IRF ativa genes que codificam os interferons alfa e beta (interferons do grupo 1, envolvidos no combate a vírus e a outros patógenos) e genes pró-inflamatórios e de sobrevivência. 
- Imagem ilustra: Ativação e atuação do NFkB nas células. Sem estímulo apropriado, o NFkB fica normalmente inibido por um inibidor natural (IkB). Por ativação de TLR (toll-like receptor), por PAMP ou DAMP, ou de receptores de fatores de crescimento ou de citocinas, o IKK fosforila o IkB, que é, então, degradado em proteassomos. Livre no citosol, o NFkB dirige-se ao núcleo e ativa genes pró-inflamatórios e de sobrevivência. Receptores TLR também ativam fatores de transcrição (IRF) para genes de interferons alfa e beta.
MECANISMOS DE DEFESA
- Dois mecanismos básicos de defesa: barreiras mecânicas e químicas e resposta imunitária.
- INESPECIFÍCA: produz respostas semelhantes para diferentes agressores.
- RECONHECIMENTO DE AGRESSÕES:
=> Receptores que reconhecem PAMPs e DAMPs.
=> Receptores que reconhecem células próprias. 
- COMPONENTES CELULARES:
=> Células circulantes: NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS, MONÓCITOS, LINFÓCITOS, NK E CÉLULAS DENDRÍTICAS.
=> Células imunitárias residentes em tecidos: MACRÓFAGOS E MASTÓCITOS.
=> Células teciduais: EPITELIAIS, ENDOTELIAIS, FIBROBLASTOS, CÉLULAS DA GLIA, OSTEÓCITOS, CONDRÓCITOS, MUSCULARES E TERMINAÇÕES NERVOSAS.
- COMPONETES HUMORAIS:
- O plasma contém sistemas proteolíticos que reagem em cascata e produzem efeitos próprios ou geram peptídeos que atuam em células fagocitárias ou na regulação da microcirculação. Entre esses sistemas, denominados sistemas proteolíticos de contato porque são ativados pelo contato com superfícies eletronegativas, os mais importantes são o da coagulação sanguínea, o da fibrinólise, o do complemento e o gerador de cininas.
Sistemas proteolíticos:
➢ Coagulação sanguínea
➢ Sistema de fibrinólise
➢ Sistema complementoSISTEMA COMPLEMENTO
- O sistema complemento é um conjunto de proenzimas que se ativam em cascata, formando sobre a célula onde o sistema foi ativado um complexo macromolecular que resulta em morte da mesma (citólise mediada pelo complemento). 
- Para controle do sistema, existem proteínas inativadoras que impedem a ação indiscriminada do complemento. As proteínas que fazem parte do sistema complemento têm nomenclatura complexa: algumas são numeradas em ordem de sua descoberta (C1, C2, ..., C9), outras são referenciadas por nomes indicativos de seus efeitos (fator B, fator D, properdina); os inibidores recebem nomes diversos, dependendo da sua localização (C1INH, C4bp, MCP etc.).
- Durante sua ativação, são gerados outros produtos que atuam em mastócitos, atraem e ativam fagócitos e têm atividade opsonizadora.
- O complemento pode ser ativado de três maneiras: 
(1) via clássica, ativada por complexos Ag-Ac; 
(2) via alternativa, desencadeada por ativação do C3 na superfície de patógenos; 
(3) via de lectinas. A via alternativa e a ativação pela via das lectinas constituem importante papel do sistema complemento como mecanismo imediato de defesa contra agentes infecciosos.
- Vias de ativação do complemento: As 3 vias de ativação convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva o componente C3 em C3a e C3b. Ac = anticorpo; Ag = antígeno; C1-INH = inibidor de C1; MAC = complexo de ataque à membrana; MASP = protease serina associada a MBL; MBL = lectina ligante de manose. A barra superior indica a ativação.
Os componentes da via clássica costumam ser rotulados com um C e um número (p. ex., C1, C3), com base na ordem em que essas proteínas foram identificadas. Já na via alternativa, os componentes são geralmente classificados por letras (p. ex., fator B, fator D) ou por nome (p. ex., properdina).
- A ativação da via clássica é dependente de anticorpos, ocorrendo quando C1 interage com complexos antígeno-IgM ou agregados antígeno-IgG. Essa via é regulada pelo inibidor de C1 (C1-INH). Angioedema hereditário decorre de uma deficiência genética de C1-INH.
- Ativação do complemento pela via de lectinas. Inicia-se pela ligação de uma lectina do plasma denominada MBP (mannose binding protein) a resíduos de manose existentes na superfície de microrganismos. A MBP liga-se à proteína MASP (MBP associated protease), e o complexo formado adquire a propriedade de ativar o C4 e C2 e gera uma C3 convertase que atua como na via clássica.
- A ativação da via alternativa ocorre quando componentes da superfície celular de microrganismos (p. ex., paredes celulares de leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano [endotoxina]) ou até immunoglobulina (p. ex., fator nefrótico e IgA agregada) quebram pequenas quantidades do componente C3. Essa via é regulada por properdina, fator H e fator acelerador de degradação (CD55).
- As 3 vias de ativação convergem para uma via comum final quando a C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. A clivagem de C3 pode resultar na formação de MAC, o componente citotóxico do sistema complemento. O MAC causa lise de células estranhas.
✓ Via clássica é iniciada com a participação dos anticorpos à imunidade adaptativa humoral.
✓ Via da lectina vai reconhecer estruturas dos patógenos (PAMPs).
✓Via alternativa que é uma via ativada quando a resposta inflamatória já começou, está havendo a maior permeabilidade dos vasos e as proteínas do sistema complemento também aproveitam essa passagem e fazer o “reforço”.
- As três vias de ativação do complemento diferem na forma como são iniciadas, entretanto compartilham a parte final do processo e executam as mesmas funções efetoras, ou seja, TODAS LEVAM AO MAC (complexo de ataque a membrana).
- A ativação do complemento resulta em: 
(1) lise da célula ou do microrganismo; 
(2) liberação de mediadores inflamatórios;
- Vários produtos do complemento aumentam a permeabilidade vascular, atraem e ativam leucócitos para o local em que o complemento é ativado e estimulam a fagocitose (ação pró-inflamatória). C2a é vasodilatador e aumenta a permeabilidade vascular; C3a, C4a e C5a liberam histamina e outros produtos de mastócitos (daí serem denominados anafilatoxinas), além de exercerem efeito quimiotático para neutrófilos e macrófagos, especialmente o C5a. Os produtos de ativação que se ligam à membrana, sobretudo C4b e C3b, são opsonizadores, facilitando a fagocitose.
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
- Mediadores inflamatórios são as moléculas envolvidas no início e na evolução de uma inflamação. 
=> Mediadores pró-inflamatórios: atuam na indução do processo. 
=> Mediadores anti-inflamatórios: participam na sua inibição e resolução.
CITOCINAS
Citocinas são proteínas que regulam a resposta imunitária, tanto inata como adaptativa. São características gerais das citocinas: 
(1) podem ser produzidas por qualquer célula em resposta a uma agressão, fazendo parte da resposta inata e imediata a agressões; 
(2) são secretadas por um período curto e em quantidade limitada; 
(3) há grande redundância em suas fontes e em seus efeitos: uma mesma citocina pode ser produzida por células distintas, tendo citocinas diferentes o mesmo efeito; 
(4) muitas têm efeito pleiotrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes; 
(5) muitas vezes uma citocina influencia a síntese de outra, inibindo-a ou estimulando-a; 
(6) podem ter ação sinérgica ou antagônica; 
(7) todas as citocinas atuam em receptores celulares, podendo um mesmo receptor ligar-se a citocinas diferentes; 
(8) seus efeitos manifestam-se geralmente após indução gênica, com síntese de mRNA (efeitos não imediatos) após ligação com o receptor. 
- Algumas,como a IL-18 e a IL-1β, existem pré-formadas e são liberadas após proteólise imediatamente após uma agressão.
- Algumas citocinas favorecem a inflamação, sendo denominadas citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-18, mais universais na resposta inata, e IL-17 e IFN-γ, mais envolvidas na resposta adaptativa; 
- Outras reduzem a resposta e são chamadas citocinas anti-inflamatórias, como IL-10, TGF-β e IL-4. 
- PROTEÍNAS QUE REGULAM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA E IMUNITÁRIA “HORMÔNIOS DO SISTEMA IMUNE”.
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) E INTERLEUCINA-1 (IL-1)
QUIMIOCINAS
- Peptídeos de baixo peso molecular que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas.
- As quimiocinas atuam não só em leucócitos como também na embriogênese (migração ediferenciação de células), na carcinogênese (quimiotaxia e diferenciação de célulascancerosas) e na angiogênese (regulação).
- Podem ser induzíveis (inflamatórias) ou constitutivas (homeostáticas):
=> Induzíveis (inflamatórias) = regulam o tráfego, ativação e diferenciação de leucócitos;
=> Homeostáticas = migração de células para órgãos imunitários;
MEDIADORES LIPÍDICOS
- Fosfolipídeos e esfingomielina são as principais fontes de mediadores lipídicos.
-As enzimas-chave para a síntese desses mediadores são fosfolipases e esfingomielinases, situadas na membrana plasmática.
- Fosfolipases (A, C, D) hidrolisam fosfolipídeos da membrana e liberam ácido araquidônico, que origina: 
(1) prostaglandinas; 
(2) leucotrienos; 
(3) lipoxinas; 
(4) precursores do fator ativador de plaquetas.
- Esfingomielinases liberam ceramida e fosforilcolina.
- Leucotrienos originam-se da ação de lipo-oxigenases (LO) sobre o ácido araquidônico. Leucotrienos são quimiotáticos potentes, aumentam a permeabilidade vascular, causam vasodilatação e contraem a musculatura lis a do intestino e dos brônquios.
- Síntese desses mediadores acontece através da ação de enzimas-chave nos fosfolipídeos da membrana plasmática.
- PROSTAGLANDINAS: EFEITOS LOCAIS E NA PATOGÊNESE DA DOR.
- PRINCIPAIS PROSTAGLANDINAS:
1. PGE2: VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE
2. PGD2: PRODUZIDA POR MASTÓCITOS QUIMIOATRAENTE PARA NEUTRÓFILOS
3. PGF2α: CONTRAÇÃO MÚSCULO LISO
4. PGI2: (prostaciclina) VASODILATADOR, INIBIDOR DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA, POTENCIALIZADOR DO AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
5. TXA2: (tromboxano A2) AGREGADOR PLAQUETÁRIO E VASOCONSTRICTOR
- LEUCOTRIENOS: PRODUZIDOS POR LEUCÓCITOS E MASTÓCITOS. ENVOLVIDOS NO RECRUTAMENTO DE NEUTRÓFILOS, AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR E BRONCOESPASMOS.
- LIPOXINAS: SUPRESSORES DA INFLAMAÇÃO. INIBIÇÃO DA QUIMIOTAXIA E ADESÃO DE NEUTRÓFILOS NO ENDOTÉLIO
AMINAS VASOATIVAS
- Assim chamada devido ações importantes nos vasos sanguíneos
- Moléculas pré-formadas nas células = primeiros mediadores liberados
- HISTAMINA E SEROTONINA são as principais aminas com papel na reação inflamatória. 
- Histamina é encontrada sobretudo em mastócitos e, em menor quantidade, em plaquetas e basófilos.
- A liberação de histamina se dá por agentes físicos (p. ex., frio, calor, traumatismos), pela ligação de anticorpos IgE na superfície celular (reações alérgicas; ver Capítulo 11), por componentes do complemento (C3a e C5a, anafilatoxinas), por neuropeptídeos (p. ex., substância P) ou por citocinas (p. ex., IL-1). 
- Histamina causa dilatação arterial e aumenta a permeabilidade vascular, sendo o principal mediador da resposta inflamatória imediata.
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA 
- Derivado de fosfolipídeos, antigamente era considerado apenas um fator que causava agregação plaquetária
- PLAQUETAS, BASÓFILOS, MASTÓCITOS, NEUTRÓFILOS, MACRÓFAGOS E CÉLULAS ENDOTELIAIS podem elaborar PAF na forma secretada ou ligada a células.
- VASOCONSTRIÇÃO E BRONCOCONSTRIÇÃO E EM BAIXAS CONCENTRAÇÕES VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE.
PRODUTOS DA COAGULAÇÃO
- Inflamação e coagulação são processos conectados.
- Aumento na permeabilidade e mudanças no endotélio aumentam a probabilidade de coagulação anormal.
CININAS
- Diretamente associado ao sistema de coagulação.
- Fator Hageman é ativado por endotoxinas e ativa a calicreína (protease) que cliva o cininogênio em bradicinina.
Bradicinina: aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e dor.
EFEITOS SISTÊMICOS
- CONSEQUÊNCIA DA AÇÃO DOS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
- FEBRE:
- AUMENTO DAS PROTEÍNAS CITOPLÁSMATICAS
- CONSEQUÊNCIAS DA AÇÃO DOS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
REAÇÕES VASCULARES
1. MUDANÇA NO FLUXO E CALIBRE CELULAR.
VASODILATAÇÃO: MANIFESTAÇÃO INICIAL CAUSADA PELA ALÃO DE HISTAMINA, PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E PAF.
Resulta em AUMENTO DO FLUXO E HIPEREMIA – CALOR e ERTITEMA (RUBOR).
Calibre aumentando – DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE DO SANGUE
2. AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
O AUMENTO DA PERMEABILIDADE COMEÇA LOGO APÓS VASODILATAÇÃO E RESULTA NO ESCAPE DE EXSUDATO PROTEICO para o tecido – EDEMA
3. RESPOSTAS DOS VASOS LINFÁTICOS
SISTEMA LINFÁTICO
Transporte de líquido extravascular de volta para circulação sanguínea.
Filtram pequena quantidade de líquido que exsuda dos capilares.
REAÇÕES CELULARES
1. RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 
LEUCÓCITOS SÃO RECRUTADOS do sangue para os LOCAIS DE INFECÇÃO
Ligação a moléculas de adesão em células endoteliais
Participação de AGENTES QUIMIOTÁTICOS
Quando o FLUXO LAMINAR está NORMAL, ELEMENTOS MAIORES circulam mais no centro do vaso. 
Quando há INFLAMAÇÃO, o aumento do calibre faz que com que a velocidade da circulação seja reduzida, logo os leucócitos ficam ainda mais próximos da parede do vaso e essa aproximação se chama de MARGINALIZAÇÃO, pois passam a circular na margem do vaso sanguíneo, o que por sua vez, favorece o RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS.
2. RECONHECIMENTO DE MICROORGANISMOS
3. FAGOCITOSE