CONTROLE DO CICLO CELULAR

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CONTROLE DO CICLO CELULAR
* Principais fases: fase S e a fase M (mais rápida). 
Fase de gap: intervalo para crescimento e monitoramento do meio interno e externo.
COMO ACONTECE O PROCESSO DE REGULAÇÃO?
Mitógeno ativado -> ativa rede de proteínas reguladoras do ciclo celular
- CICLINAS
• Sofrem um ciclo de síntese e degradação em cada ciclo celular.
• São sintetizadas somente em fases específicas, de acordo com a necessidade, e destruídas após a sua utilização.
4 classes (D ou G1; E ou G1/S; A ou S; B ou M).
- CDKs – proteínas quinases dependentes de ciclinas.
Estão presentes durante todo o ciclo celular, mas somente tem atividade de proteína quinase, quando ligadas às ciclinas e fosforiladas.
4 classes (4,6,2,1).
Concentração de ciclina é cíclico.
Concentração de CdK não altera.
1) Controladores positivos do ciclo celular: (mantém o ciclo) - protoncogenes
• Ativação por fosforilação
Não é sinônimo de ativação
Ativação do complexo Cdk-ciclina por fosforilação
Para ativar a CDK, ela precisa ser fosforilada pela CAK, o que acontece quando ela se liga na ciclina
CAK –> controladora positiva do ciclo
E2F: promove transcrição da próxima ciclina e continuação do ciclo
G1-Cdk e G1S-Cdk fosforilam proteínas Rb inativando-as, assim ela libera E2F e o ciclo continua produzindo as outras ciclina
Quanto mais E2F mais rápido se entra na fase S -> G1-Cdk ativa inicia ciclos de retroalimentação para garantir que a entrada do ciclo seja completa e irreversível (porque ao produzir G1/S Cdk, ela também produz E2F)
• Ativação (e continuidade) do ciclo via ubiquitinação - vias catalíticas
Proteína é marcada pela ubiquitina é destruída
- Poliubiquitinação via complexo SCF:
Ubiquitina proteínas CKI em G1 principalmente.
- Poliubiquitinação via complexo APC/C (anaphase promoting complex)
1) Favorece a progressão do ciclo celular da metáfase a anáfase.
Complexo APC/C aciona poliubiquitina -> separa securina da separasse -> ativa separasse -> faz separação das cromátides irmãs (degrada coenzimas) e ciclo continua
2) Degrada principalmente ciclina S e M. (impede o retorno do ciclo)
2) Controladores negativos do ciclo celular (Inibem os controladores positivos)
• CKIs (Inibidores de quinase dependente de Ciclina) - freios moleculares
Proteínas que interagem com CDKs ou complexos ciclina-CDK, bloqueando sua atividade.
Principalmente na regulação das atividades de G1/Cdk G1/S-Cdks e S-Cdks
- Específicas (ex: p15, p16, p18, p19): são seletivas sobre os complexos ciclinas D-CDK4 e ciclina D-CDK6, que atuam em G1 (G1-CDK)
- Inespecíficas (ex: p21, p27, p57): atuam sobre diversos tipos de complexos ciclina-CDK
Exemplo: 
• Fosforilação inibitória
Fosforilação em sítio específico inibe a ação do complexo.
Essas e outras proteínas reguladoras monitoram o ciclo celular:
•Iniciam e progridem o ciclo celular
•Impede o início de eventos subsequentes até que o anterior esteja concluído com sucesso.
•Detecta problemas dentro ou fora da célula, interrompendo a progressão do ciclo.
• Interfere no tempo de duração de cada fase do ciclo celular.
Mitógeno -> cascata de sinalização -> RAS -. G1-Cdk -> E2F e G1S-Cdk -> 
Dano ao DNA -> não ativa CAK -> não ativa S-Cdk -> ciclo para
1° checkpoint: problema externo ou com Mitógeno -> célula entra em G0; erro no DNA -> parada do ciclo e ativação do Cki, erro consertado = continuação do ciclo
G2: conferência do que aconteceu na fase S e checagem da duplicação do DNA
Replicação incorreta e M-Cdk ativada -> Cki até correção, se não houve conserto haverá apoptose
Fase M – metáfase: se houver erro no alinhamento dos cromossomos e ligação no centrômero -> APC/C não pode ser ativado e coenzimas não são degradadas -> correção ativa APC/C e separasse é ativa, com cromátides irmãs sendo separadas
Ciclina S e G1/S precisão ser degradadas pela APC/C