Carcinogênese e Agentes Causadores de Câncer

Prévia do material em texto

CARCINOgênese
MUTAÇÃO EM ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR -> TORNA CARCINOMA MALIGNO
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE:
✓ INICIAÇÃO → o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células; (dano ao DNA) -> irreversível (memória)
✓ PROMOÇÃO → a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado; (não apresenta dano ao DNA -> reversível) 
Agente promotor: substância irritante, algum hormônio
A promoção sozinha não gera metástase
✓ PROGRESSÃO → o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes de sua origem.
Maior aquisição de mutações -> maior agressividade
CANCERÍGENOS QUÍMICOS
CARCINÓGENO DIRETO: não precisa sofrer transformação enzimática. Ex: Agente alquilantes -> fornece alquila ao oxigênio-6 da guanina -> não reconhece DNA polimerase -> dano ao DNA -> neoplasias
CARCINÓGENO INDIRETO: precisa de transformação enzimática (citocromo P150) para ficar ativo, mas pode ser reparado.
CIP1A1:tende a apresentar risco maior de neoplasias de pulmão (mesmo comparado a indivíduo que fuma)
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS CARCINOGÊNICAS
• Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos: cânceres locais
Ex: Tabaco, gordura de carnes assadas, carne e peixe defumados
Formação de epóxidos ao ser metabolizados pela CIP> se ligam a moléculas de DNA e fazer iniciação
• Aminas aromáticas a corantes Azo:
β-naftilamina - hidroxilada no fígado e depois conjugada com o ác. Glicurônico – inativa glicuronidase urinária -> formando β-hidroxilado (que inicia célula)
• Aflatoxina B1, (Aspergillus flavus): mal acondicionamento de cereais
Hepatocarcinoma
Glutationa s-transferase e 8,9-hidroxilase -> geram acúmulo de 8,9- epóxido -> ligação de P53 -> gerando mutação de G:C – T:A - códon 249 – arginina para serina
• Nitrosaminas:
Compostos N- nitroso: desaminação de ácidos nucleicos do DNA
Ex: alimentos Embutidos
CARCINÓGENOS FÍSICOS – RADIAÇÃO:
• Raios UV: Melanoma
Risco: Oncogene - RAS eTP53 -> acúmulos de dímeros de timina/pirimidina -> Mecanismo de repara não é mais suficiente -> aumento de neoplasias
Acúmulo de linfócitos T supressores 
EX: Espinocelular, Basocelular, Melanoma
• Radiação ionizantes (X, γ, α, β, prótons e nêutrons):
Sobreviventes de Hiroshima e Chernobyl: Leucemias, CA de tireoide, cólon, mama e pulmão
Depende do tipo de célula (menos diferenciadas e com alta proliferação são mais suscetíveis a radiação), genes de reparo afetados
CANCERÍGENOS BIOLÓGICOS: Vírus e Bactérias
• HPV (Papilomavírus Humano): lesões de pele ou mucosa
Subtipo 16 e 18 (31, 33 e 35 também → alta incidência carcinoma invasivo
Subtipo 6 e 11 → lesões e verrugas
Tem-se estabelecido que esses carcinógenos relacionados a carcinoma se encontram integrados (DNA integrado com o do hospedeiro)
Áreas metaplásicas possuem células mais imaturas → suscetíveis as proteínas liberadas pelo vírus → alterações citológicas (com atipias) ocasionando as displasias (leve até carcinoma in situ) → desenvolvimento da neoplasia 
Proteínas oncogênicas → proteína E6 e E7 → excesso delas inativam os genes supressores tumorais
E6 vai inativar p53 (inativando-a) → induz a ativação da TERT (subunidade da telomerase, imortalização das células)
E7 se liga ao Rb e inativa-o → fator de transcrição E2F livre para proporcionar ativação e fosforilação da proteína. A E7 também inativa o inibidor de CDK (p21) → maior ativação de ciclinas (D e CDK4)
Agressões persistentes → lesões pré-cancerosas 
Metaplasia → Displasia → Neoplasia
Câncer do colo uterino, oral e da laringe
• Vírus de Epstein-Baar (EBV) - Linfoma de Burkit
Vírus tem uma pré-disposição de infectar Lyt B → se liga ao receptor CD21 (infectando). O indivíduo que não é imunocomprometido tende a combater a infecção, não tendo esse aumento para carcinogênese.
Contudo, em áreas endêmicas normalmente os indivíduos são imunossuprimidos ou há junto uma outra infecção → desenvolvimento da neoplasia
Com a infecção, o vírus libera inúmeras proteínas (LMB1, IBNA2 e a BIL10) → influenciando no processo de proliferação células.
A LMB1 (quando o sistema imunológico está falhado): (1) impede a apoptose aumentando a expressão de BCL2; (2) proporciona uma expressão de receptor CD40 → ligação dos Lyt T → aumentam a proliferação das células B; (3) ativa a via NF-Kβ → aumenta a sobrevivência dos Lyt B; (4) expressa a proteína EBNA 2 → induz a transativação de genes que proporcionam a sobrevivência dessas células (infectadas pelo vírus) → ativando os genes responsáveis pela proliferação celular; (5) expressa a VIU10 (citocina) → evita a ativação de macrófagos → células infectadas continuam a sobreviver
O vírus não é oncogênico, e sim mitogênico → prepara o cenário para translocação de MYC.
Em áreas não endêmicas: No linfoma ocorre a translocação, mas não há a presença do vírus nem de seus antígenos. Esses estão presentes em áreas endêmicas → pois nessas áreas há uma infecção pelo vírus, porém uma outra infecção concomitante (malária) → driblam o sistema imunológico → células infectadas sobrevivem → mais suscetíveis a translocação de MYC → aparecimento do Linfoma
• Vírus RNA oncogênicos
Infecção dos Lyt TCD4 pelo HTLV-I (vírus linfotrópico de células T humanas) → há a participação da proteína TAX → transativa genes de citocinas e seus receptores nas células T infectadas → estímulos que ativam proliferação das células.
Leucemia/ linfoma de células T
TAX interage com PI3K/ AKT → sobrevivência e crescimento celular → aumento de ciclinas D2 e inibe ICDK → progressão ciclo celular
Ativação da via de sinalização NF-KB → sobrevivência de dos linfócitos infectados
Aumento da instabilidade genômica → facilita a aquisição de mutações → inibindo o reparo
• Vírus da hepatite B: CA hepatocelular:
Infectados: risco 200x de um carcinoma hepatocelular → processo inflamatório crônico é responsável
Inflamação crônica → Necrose → Reparação (proliferação) → Carcinogênese
Células imunes ativadas produzem outras substâncias genotóxicas → ex. EROs/radicais livres → genotóxica e mutagênica. Ativação da via NF-KB dentro dos hepatócitos → células com danos não sofrem apoptose → hepatócitos em divisão incorrem em stress genotóxico e acumula mutações → carcinogênese do tumor hepático
Vírus da hepatite B tem um gene que induz a liberação de Gene HBx do HBV e proteína do núcleo do HCV → contribui para a carcinogênese proporcionando mais mutações → pois transativa genes que induzem a proliferação.
• Helicobacter pylori: 
O meio inflamatório contém numerosos agentes genotóxicos, como EROs. A sequência de alterações histopatológicas consiste no desenvolvimento inicial de inflamação crônica/gastrite → seguida por atrofia gástrica → metaplasia intestinal das células de revestimento → displasia → câncer. Sequência de eventos leva décadas para ocorrer e ocorre em somente 3% dos pacientes infectados.