Oncogênese Viral

Prévia do material em texto

Oncogênese Viral 
Referências Bibliográficas: 
Brasileiro-Filho G. Bogliolo – Patologia. 8ª edição. Rio de 
Janeiro: Guanabara-Koogan, 2012. 
KUMAR, V. et al. Robbins patologia básica.9ª Edição. 
VÍRUS RNA ONCOGÊNICOS 
Apenas 1 retrovírus; 
HTLV-1: vírus linfotrópico de células T humanas; 
Leucemias e linfomas de células T; 
Tropismo por células T CD4+; 
Leucemia → após cerca de 20-50 anos; 4% dos 
infectados; 
Infecção via relação, amamentação, sangue; 
O genoma não possui um oncogene viral específico; 
Região pX – Com genes TAX → proteína capaz de 
transformação celular; 
Interação com fatores de transcrição NF-kB 
transativa a expressão de genes que codificam 
citocinas; 
Cascatas pró-mitóticas; 
Reprime genes de controle do ciclo celular – 
CDKN2A/p16 e TP53; 
VÍRUS DNA ONCOGÊNICOS 
• HPV; 
• EBV; 
• KSHV; 
• HBV; 
Dois modos de infecção: 
1- A célula infectada permite transcrição de 
genes precoces e tardios e duplicação do 
DNA → LISE CELULAR; 
Caso não seja destruído → sequência → célula 
permissiva; 
PAPILOMAVÍRUS HUMANO - HPV 
Tropismo por células do epitélio escamoso da pele e 
mucosas; 
Lesões mais frequentes: verrugas cutâneas, 
papiloma de laringe, condiloma acuminado e 
tumores anogenitais; 
Lesões displásicas e malignas de colo uterino; 
NIC I – displasias de baixo grau; 
HPV tipo 6 e 11; 
NIC – III → carcinoma in situ e invasor; 
16, 18, 31, 33, 35, 51; 
Forma benigna: vírus na forma epissomal; 
Carcinomas: aderido ao genoma; 
Potencial benigno: 
1, 2, 4, 7 → papilomas escamosos (verrugas); 
HPV-6 e HPV-11 
Potencial maligno: 
Tipo 16 e 18; 
Cânceres – carcinoma de cel. Escamosa da cérvice e 
anogenital; 
20% de orofaríngeos; 
POTENCIAL ONCOGÊNICO 
Produto de dois genes virais – E6 e E7; 
Interação com proteínas reguladoras de crescimento 
moduladas por proto-oncogenes e genes 
supressores; 
Proteína viral E2 é bloqueada, ela é supressora de E6 
e E7, ou seja, os índices de E6 e E7 vão aumentar; 
Processo de formação da neoplasia: 
PROTEÍNA E7 
E7 liga com Rb – proteína do retinoblastoma; 
 Inibição de Rb – que não regula o ciclo mais; 
Obs.: E7 de alto risco tem mais afinidade; 
E7 vai inativar as CDK1s – CDKN1A/p21 e CDK1NB/p27 
A pE7 inativa p21 (responsável pelo complexo 
CDK4/ciclinas) → gera ativação do ciclo celular 
PROTEÍNA E6 
E6 liga-se à p53 (responsável pela apoptose – agora 
bloqueada); 
Obs.: E6 de alto risco tem mais afinidade; 
E6 e E7 podem se ligar às proteínas da família RAD → 
dificultando mecanismos de reparo de DNA; 
Lesões benignas: HPV permanece na forma 
epissomal não integrada; 
Cânceres: HPV integra ao genoma; 
Essa interação interrompe o DNA viral e gera 
superexpressão de oncoproteínas E6 e E7; 
Infecções por HPV de alto risco: 
• Perda de genes supressores; 
• Ativação de ciclinas; 
• Inibição de apoptose; 
• Combate a senescência; 
Cotransfecção por gene RAS – transformação 
maligna total; 
 
EPSTEIN-BARR 
Infecta linfócitos B com receptores CD21 para o vírus; 
Linfoma de Burkitt; de células B, células T, carcinomas 
gástricos, linfomas de NK, até sarcomas; 
Linfoma de burkitt: 
• África; 
• Neoplasia da infância mais comum na região; 
Receptor de complemento CD21 em células B para 
infectá-las → proliferação de células B policlonais e 
linhagens celulares linfoblastoides B; 
Oncogene: LMP1 – que promove proliferação de 
células B pela ativação de vias de sinalização de 
moléculas de superfície CD40 
Utiliza via de ativação das células B para promover a 
expansão em pool; 
Proteína: EBNA2 – transativa genes (ciclina D e scr de 
proto-oncogenes); 
Aumenta expressão gênica 
Genoma do EBV 
Presença de citocina vitral – vIL-10 → impede 
macrófagos e monócitos que ativem células T e 
matem as células infectadas; 
Sistema imune saudável: proliferação de células b 
policlonais é controlada; paciente permanece 
assintomático ou episódios de mononucleose 
infecciosa; 
Imunossuprimidos: proliferação contínua - células B; 
produção de linfoblastoides, com expressão de LMP-
1 reconhecidas por T cells 
Expressão de LMP1 – controladas pelo sistema 
imune; 
• Não estão presentes no linfoma de Burkitt; 
• Nesse caso as células de linfoma emergem com 
translocações que ativam o oncogene MYC; 
LMP-1 é expresso nos carcinomas e células B → 
ativação da via NF-kB; 
Indução de fatores pró-angiogênicos, como VEGD, 
FGF-2, MMP-9, COX-2 → oncogênese 
Nas infecções pode ocorrer translocação de 8q-14q+ 
e ativa c-MYC 
Infecções concomitantes, como malária, induzem 
proliferação de linfócitos B