Agentes carcinogênicos

Prévia do material em texto

Daniella	Machado		
TURMA	XXVI	
 
 
Morfofuncional IV: Módulo 3 
Agentes carcinogênicos – Proliferação Celular 
 
Carcinogênese 
Processo de múltiplas etapas. A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de 
agentes carcinogênicos (químicos, físicos ou biológicos) e da proliferação de clones pré-neoplásicos. 
 
Agentes Químicos 
As substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese podem 
ser classificadas em agentes de ação direta e indireta, que atuam sobre o DNA e causam 
mutações. Os genes mais afetados são RAS e TP53. 
Mecanismo: formação de ligações covalentes com o DNA – Adutos de DNA, 
aumentando a probabilidade de ocorrer erros durante a replicação. 
 
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos 
Combustão incompleta de diversos compostos que contém carbono (tabaco, 
carvão mineral, petroleo e defumados). Intercalam entre as bases do DNA, causando 
distorções na dupla fita do DNA facilitam ocorrência de inserções/deleções. 
Benzopireno: transversão G:T 
DMBA: Transição A:G ou C:T 
 
Aminas aromáticas 
Derivados da anilina (corantes). Relacionados a uroteliomas em indivíduos que trabalhavam na indústria 
de corantes. 
O citocromo P450 no fígado transformação B-aftilamina pela hidroxilação e depois ocorre conjugação com 
ácido glicurônico (tornando a inativa), depois tem a excreção, pelos rins, que por ação de uma glicuronidase urinária 
libera-se um composto B-hidroxilado que é oncogênico para o epitélio vesical. 
 
Alquilantes 
Propriedade de doar um grupo alquila a um substrato. Carcinógenos diretos de baixa potência. Leva a um 
erro na leitura pelo DNA polimerase e resulta em transição G:A. Podem causar mutações puntiformes no códon 
12 do gene RAS. 
 
Nitrosaminas 
Substâncias formadas nos organismos de nitritos e aminas ou amidas ingeridas com alimentos 
(conservantes – presunto, bacon e embutidos). Maior implicância no câncer gástrico, a nitrosação é favorecida em 
pH ácido (entre 2-4). Desaminação de ácidos nucleicos. A maioria das mutações ocorre na TP53. 
 
Aflotoxinas 
Produzidas por algumas cepas de Aspergillus flavus (milho e amendoim). Se tiver deficiência das enzimas 
epóxido hidrolase e/ou glutationa-S-transferase, o efeito mutagênico exacerbado favorece o aparecimento de 
hepatocarcinomas. 8,9-Epóxido é nucleofílico- liga-se a guanina e induz troca desta por uma timina no códon 249 
do gene TP53 – resulta na inativação da P53 
 
Azocompostos 
Derivados de azobenzeno – Tartrazina. São carcinogêneos indiretos, corantes usados na industrialização 
de produtos alimentícios. 
 
Asbesto 
Inalação prolongada provoca asbestose pulmonar. Causa mesotelioma (tumor de serosas) e câncer 
broncopulmonar. Exposição de trabalhadores durante a extração de amianto (fabricação de materiais de 
construção civil como telhas, coberturas) corrobora para essa carcinogenicidade. 
Agentes	carcinogênicos	–	Módulo	3	 	 	 	 	 	 	 	 					Daniella	 Machado	
Morfofuncional	–	4º	período	UniEVANGÉLICA																 	 	 	 	 															TURMA	XXVI	
 
 2 
Carcinógenos inorgânicos 
Arsênico: câncer de pele e de pulmão. 
Cromo: encontrado em cimentos – carcinoma de pele e pulmão. 
Níquel: papilomas, pólipos e câncer na mucosa nasal ou broncopulmonar. 
Ferro: câncer de pulmão. 
 
Agentes Físicos 
As radiações excitantes/ultravioletas podem provocar tumores em humanos e em animais. As radiações 
provocam mutações e são capazes de ativar oncogêneses (RAS principalmente) e/ou inativar genes supressores 
de tumor, podendo atuar sinergicamente com outros carcinógenos. 
 
Radiação ultravioleta (UV) 
Agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. Carcinoma de pele é ocasionado pela exposição 
luz solar por tempo prolongado. Indivíduos que trabalham ou ficam muito tempo expostos desenvolve: queratose 
actínica, CEC, CBC e melanomas. A suscetibilidade é inversamente 
proporcional à pigmentação cutânea. 
Formação de dímeros de pirimidinas T=T, C-C, T-C. Impedem a 
correta replicação e transcrição do DNA, mutações nos genes RAS e 
TP53. 
Lesões agudas: hipertermia, insolação e queimaduras. 
Lesões crônicas: raios UVB tem ação melanogênica, 
envelhecimento acelerado (tumores de pele). Raios UVA: degenerações em células da epiderme e alterações em 
DNA o que pode provocar queratose actínica e neoplasias malignas. 
CA não melanoma: exposição total cumulativa. Melanoma: intensa exposição intermitente. 
 
Radiação ionizante 
Eletromagnéticas: raios X e gama. Particuladas: alfa, beta, prótons e nêutrons. 
Evidências: Maior incidência de leucemia ou câncer cutâneo em radiologistas. Exposição excessiva a raios 
X na infância aumenta a incidência de leucemias e câncer de tireoide. Aumento da incidência de leucemias e 
tumores sólidos em sobreviventes das explosões atômicas de Hiroshima e Nagasaki. 
Efeito carcinogênico: translocações, quebras, mutações puntiformes e deleções. 
 
O poder mutagênico depende: 
Tipos de células-alvo: quanto maior a taxa de renovação celular e menor diferenciação, maior a 
suscetibilidade, como a medula óssea. 
Idade do indivíduo: fetos, recém-nascidos e crianças são mais vulneráveis, por terem baixa taxa de reparo. 
Eficiência nos mecanismos de reparo do DNA: mutações em RAD e BRCA torna indivíduo mais suscetível. 
Resposta imunitária e estado hormonal. 
 
Agentes Biológicos 
 
Vírus oncogênicos de RNA 
São retrovírus. O genoma do retrovírus possui 3 genes: GAG (proteínas do cerne do vírion), POL (transcriptase 
reversa) e ENV (glicoproteínas do capsídeo viral). 
v-ONC: são proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelos vírus ou são proto-
oncogenes que se integraram próximo a promotores virais, ocasionando a hiperexpressão gênica. 
A capacidade de transformar células relaciona-se com: 
1. Vírus carrega a v-ONC. 
2. Ao inserir o cDNA no DNA da célula hospedeira, o retrovírus ativa proto-oncogêneses, por meio da 
inserção de sequências promotoras ou mantedoras. 
3. Codificação de proteínas truncadas. 
4. O vírus induz transvariação de oncogenes por inserção 
de sequências que codificam proteínas capazes de ativar 
oncogenes distantes do sítio de integração do genoma 
viral. 
 
Agentes	carcinogênicos	–	Módulo	3	 	 	 	 	 	 	 	 					Daniella	 Machado	
Morfofuncional	–	4º	período	UniEVANGÉLICA																 	 	 	 	 															TURMA	XXVI	
 
 3 
HTLV-1 
Leucemia de células T em adultos (ATLL). Vírus é de transmissão 
parenteral, sexual e vertical. 
Gene TAX: Ativa genes associados a proliferação celular (IL-2, CSF-
GM, FOS, MYC) e promove a instabilidade genômica interferindo com 
funções de reparo do DNA e inibindo pontos de checagem. 
Gene REX: estimula a transcrição de genes envolvidos na 
proliferação de linfócitos T (IL-2), ativa ciclina D, favorecendo a instabilidade genômica. 
 
Vírus oncogênicos de DNA 
 
HPV 
Carcinoma do colo uterino (tipos 16 e 18). O genoma do HPV é integrado 
ao genoma da célula do hospedeiro. A integração bloqueia a expressão da 
sequência E2 do genoma viral, a qual é repressora das proteínas E6 e E7 do 
vírus. 
 
Vírus Epstein-Barr (EBV) 
Membro da família de herpes vírus amplamente distribuído na natureza. Infecta linfócitos B e na grande 
maioria dos casos a infecção é assintomática, podendo surgir mononuclease infecciosa. 
Age como mitógeno policlonal de células B (aumenta chances de mutações). 
Em alguns casos associa-se a neoplasia, como: linfoma de Hodgkin, carcinomas 
nasofaríngeos e linfoma de Burkitt. 
LPM-1: proteína de membrana latente 1, atuando na proliferação, ativando as vias 
Nf-kB e JAK-STAT. Ativa BCL-2 (impede a apoptose). 
EBNA-2: ativação da ciclina D, são antígenos nucleares. 
v-IL-10: evita que macrófagos e monócitos ativem as células T, contribuí para a 
ativação de EBV das células B. 
Linfoma de Burkitt: parece que o EBV não é diretamente oncogênico, mas ao agir 
como um mitógeno policlonal das células B, ele prepara o cenário para a aquisição da 
translocação (8,14) e de outras mutações que podem produzirum câncer. 
 
Vírus Hepatite B (HBV) e C (HBC) 
70-80% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo são causados por infecção com vírus da de 
hepatite B e C. O DNA do HBV integra-se ao genoma de hepatócitos causando instabilidade genômica. As 
proteínas virais induzem expressão de genes que favorecem imortalização 
de hepatócitos. Efeito oncogênico dominante: inflamação crônica mediada 
imunologicamente. Células imunes produzem EROs (genotóxicos e 
mutagênicas). Ativação de NF-KB em hepatócitos impede a apoptose. 
 
Helicobacter pylori 
Bactéria envolvida na gênese tanto de adenocarcinomas gástricos quanto dos linfomas gástricos. 
Ambiente inflamatório contém numerosas agentes genotóxicos (radicais livres), ocasionando proliferação 
gástrica reparadora (gastrite crônica, atrofia, metaplasia, displasia e câncer). 
Cepas associadas ao adenocarcinoma gástrico possuem genes de patogenicidade implicados na 
oncogênese, citotoxina A (Cag A), causando a estimulação desregulada de vias de fatores de crescimento. 
Linfomas gástricos (MALTOMA): possuem origem nas células B, proliferação policlonal de células B 
resultando em acúmulo de mutações. 
 
ACREDITA-SE que a infecção por H. pylori leve ao aparecimento de células T reativas que por sua vez 
estimulam a proliferação policlonal de células B que podem dar origem a um tumor de células B monoclonal 
(linfoma MALT) do estômago, como resultado do acúmulo de mutações. 
 
Quimioterapia: formação de adutos de DNA, com chances aumentadas de leucemia e linfomas (agente 
carcinogênico químico direto)