GENÉTICA DO CÂNCER

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As células podem necessitar de dois tipos de sinais para 
proliferar, os quais são: 
1) Mitógeno – promove a ativação necessária para 
estimular o ciclo celular. 
2) Fator de crescimento - promove a ativação necessária 
para absorção de nutrientes e utilização; associados 
com o crescimento celular. 
 
Assim, para uma célula proliferar não se tem apenas uma 
progressão ao longo do ciclo celular, há a necessidade de 
processos anabólicos complexos para que a célula possa 
sintetizar macromoléculas essenciais para o seu 
crescimento. Ademais, nossas células são continuamente 
perdidas em decorrência de agressões ou consequências 
naturais, em que, de acordo com o tipo de agressão e 
repetição do mesmo, essas células procuram meios para 
sobreviver, ou seja, passam por processos adaptativos em 
busca disso. 
 
Câncer 
É uma doença genética causada por mutações em genes 
que controlam a multiplicação celular somática. 
• O câncer é tido como um processo microevolutivo em 
que: 
- Células de um organismo multicelular têm o compromisso 
de colaborar entre si 
- Cada uma deve atuar de forma socialmente responsável 
para o bem-estar do organismo (sacrifício) 
- Sinais extracelulares funcionam como controles sociais 
que ditam como as células devem atuar 
- Alterações que perturbem a harmonia são problemáticas 
para essa sociedade multicelular (afetando a homeostasia) 
- Mutações podem romper o controle social e dar vantagem 
seletiva a uma célula 
- Crescimento, divisão e sobrevivência mais vigorosos que 
as células vizinhas 
- Clone passa a prosperar à custa das células vizinhas, 
podendo destruir toda a sociedade 
- Esse comportamento compromete o conjunto celular 
- Ciclos repetitivos de mutação, competição e seleção 
natural podem evoluir para um câncer. 
 
EMBORA O CÂNCER SEJA UMA DOENÇA GENÉTICA, MUITOS 
DELES SÃO INFLUENCIADOS POR FATORES AMBIENTAIS E 
PELOS HÁBITOS DE VIDA DE CADA INDIVÍDUO. 
 
As alterações genéticas que levam ao câncer são ruins 
quando pensamos no indivíduo, mas para as células, estas 
possuem vantagens quando comparadas às demais. 
 
Caract. das células cancerígenas 
• Ignoram os controles normais de proliferação e 
colonizam outros tecidos (neoplasia maligna/metástase) 
• São geneticamente instáveis - possuem mutações 
somáticas em taxas anormais e altas. 
• Crescimento e multiplicação descontrolados 
• Resistência à apoptose 
 
Comunicação celular 
É por meio dela que as células, diante das suas diferentes 
funções, mantêm o organismo em sintonia. 
- Colaboração: é justamente essa comunicação para o 
melhor funcionamento do organismo. 
- Competição: ocorre nas células cancerígenas, visto que 
irão consumir todos os recursos daquele meio e crescer 
independente do espaço. 
 
Tumor x Câncer 
1) Tumor – aumento de volume observado numa parte 
qualquer do corpo. Quando o tumor se dá por aumento 
do número de células, chamamos de neoplasia (benigna 
– células localizadas; ou maligna – as células invadem 
outros tecidos). 
2) Câncer – é um tipo de neoplasia maligna. 
 
Metástase 
É a capacidade das células cancerígenas de invadir outros 
tecidos e áreas e aumentar o tumor, ou seja, é quando as 
células de um tumor avançado podem se separar do tumor 
primário e se deslocar para locais distantes no corpo, onde 
se implantam e desenvolvem novos tumores. 
- É considerada uma característica de tumores malignos. 
 
ETAPAS 
 
 
Formação do tumor 
1) Célula normal - crescimento e divisão regulados pelo 
equilíbrio entre sinais estimulatórios e inibitórios. Caso 
haja problema nesses mecanismos de controle ou a 
célula passe a proliferar (neoplasia) de forma 
desenfreada, ela perde a sensibilidade para identificar 
os mecanismos inibitórios. 
2) Célula do câncer - um ou mais sinais comprometidos, 
tendo taxa proliferativa muito alta e sem controle, 
perdendo o formato e limites regulares, formando uma 
massa distinta de células normais, ou seja, um tumor. 
TIPOS DE TUMORES 
• Benigno – crescimento anormal/lento, mas a célula 
ainda guarda características do seu tecido de origem, 
possuem limitações e margem precisas, podem formar 
cápsulas que impedem o processo metastático; não há 
rompimento da lâmina basal. Além disso, as células do 
tumor permanecem localizadas. 
• Maligno – possui crescimento anormal, rápido e 
invasivo. Não possui limites precisos, com capacidade 
destruidora, tendo células com displasia mais graves. 
Além disso, possui capacidade de colonizar outros 
tecidos (metástase) e há rompimento da lâmina basal. 
 
Ciclo celular 
Dentro do ciclo celular, para evitar erros durante a 
proliferação celular, o organismo conta com pontos de 
checagem. Esses pontos avaliam se existe presença de 
alteração do material genético para que o processo possa 
continuar. 
- Quando se fala de células cancerígenas, durante a 
proliferação, elas não passam por esses pontos de 
checagem (havendo uma perda do controle do ciclo 
celular), o que contribui para a formação da neoplasia. 
 
ENZIMAS QUE ATUAM NA CHECAGEM 
Ciclinas e cilases (cdks) que vão regular a passagem de um 
ponto do ciclo para outra. 
 
PONTOS DE CONTROLE 
• G1/S – a célula se compromete à entrada no ciclo celular 
e a duplicação do DNA e avalia se o ambiente está 
favorável. 
 
A PROTEÍNA RB É UMA GRANDE REGULADORA DA 
PROGRESSÃO DO CICLO CELULAR, ATUANDO INIBINDO O 
FATOR DE TRANCRIÇÃO E2F1, VISTO QUE A ATIVAÇÃO DE 
E2F1 RESULTA EM HISTERESE, OU SEJA, A CÉLULA NÃO 
RETORNA MAIS A G1. LOGO, A pRB É O PONTO CRUCIAL DE 
CONTROLE EM G1. 
 
• G2/M –analisa se o DNA está replicado para dar início à 
mitose. 
• M - verifica se todos os cromossomos estão ligados ao 
fuso para poder passar para a anáfase. 
 
Modelo de evolução clonal dos 
tumores 
• 1° mutação - quando uma célula normal/saudável 
recebe uma mutação. Sua capacidade é de proliferação 
mais rápida do que as outras. 
• 2° mutação - maior capacidade de se dividir muito mais 
rápido. 
• 3° mutação - além da célula ser capaz de crescer mais, 
ela sofre mudanças estruturais. 
• 4° mutação - quando a célula pode realizar o processo 
de metástase, além de poder crescer muito mais rápido 
que a célula inicial. 
Controle genético 
Normalmente, as células cumprem um ciclo em que se 
multiplicam, crescem, diferenciam-se e morrem, 
obedecendo a um controle genético e a um sistema 
complexo de sinais bioquímicos. Esse controle genético é 
exercido por 2 classes de genes específicos: 
1) Proto-oncogenes - são genes normais que atuam no 
funcionamento correto do ciclo celular. E, quando esses 
genes normais recebem uma mutação, se tornam 
oncogene, estando associado com a formação do 
câncer. Exemplo: E2F, ciclina, cdk. 
- Mutações em proto-oncogenes, são, em geral, dominantes. 
- Caracterizam-se pelo ganho de função em uma das cópias 
do gene crítico para o câncer e conduz a célula à 
malignidade. 
 
EM CASOS DE MUTAÇÕES EM GENES DE PROTO-ONCOGENES, 
APENAS UMA MUTAÇÃO EM UM DOS 2 ALELOS JÁ É 
SUFICIENTE PARA MUDAR O FENÓTIPO DO INDIVÍDUO. A 
PROTEÍNA IRÁ TRABALHAR MUITO MAIS EM CASOS DE 
MUTAÇÃO, OU SEJA, AUMENTANDO A FUNÇÃO DA PROTEÍNA 
OU AUMENTANDO A QUANTIDADE DAS PROTEÍNAS. 
 
A ativação de proto-oncogenes em oncogenes induz a 
formação do câncer. A conversão ocorre de três formas: 
através das mutações pontuais, altos níveis de 
amplificações gênicas e fusões de genes ou produtos 
gênicos. 
 
2) Gene supressor tumoral (GST) – qualquer gene 
associado com a parada do ciclo celular, inibindo o 
desenvolvimento de um tumor. Exemplo: pRB e p53. 
- Mutações em GST são, em geral, recessivas. 
- A função de ambos os alelos dos genes críticos para o 
câncer deve ser perdida para induzir a célula. (são 
mutações adquiridas, não herdadas). 
 
AMBOS OS ALELOS DOS GST DEVEM SOFRER MUTAÇÃO PARA 
O GST SOFRER A PERDA DE FUNÇÃO (NÃO PRECISA ESTAR EM 
HMOZIGOSE PARA HAVER A PERDA DE FUNÇÃO DO GENE), 
PROMOVENDO A TRANSFORMAÇÃO CELULAR, 
DESENVOLVENDO O CÂNCER.Genes supressores tumorais e a perda da heterozigosidade 
A perda da heterozigosidade são possibilidades que 
geralmente resultam em perda do status de heterozigoto. 
As possíveis maneiras de eliminação do gene Rb normal 
seriam por meio da deleção ou uma mutação pontual nos 2 
genes Rb. 
 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS E 
RETINOBLASTOMA: A HIPÓTESE DE 
KNUDSON 
Nessa hipótese, o câncer só se desenvolve se houver uma 
segunda mutação nas células somáticas e se essa mutação 
desativar a função do gene supressor tumoral. Assim, o 
desenvolvimento do câncer precisa de duas mutações com 
perda de função (inativadores), um em cada cópia do gene 
(observa isso no retinoblastoma). 
• Retinoblastoma - pode ser hereditário ou de forma 
esporádica. É um câncer que afeta as células da retina, 
sendo caracterizado por uma falha na pRb, no qual o 
gene não irá produzir mais essa proteína. 
- Hereditário/Familiar (mais comum): acomete os 2 olhos 
(bilateral). Nesse tipo, uma cópia defeituosa é herdada, 
precisando apenas de 1 mutação no alelo “normal” para o 
desenvolvimento desse tipo de retinoblastoma. 
- Esporádico (mais raro): acomete apenas 1 olho 
(unilateral). Nesse tipo, 2 mutações de perda de função são 
raras no curso normal da vida. 
 
NO CASO DE RETINOBLASTOMA, MUTAÇÕES EM AMBOS OS 
ALELOS DE UM ÚNICO GENE (RB) SÃO SUFICIENTES PARA O 
SURGIMENTO DO TUMOR. 
 
CÂNCER COLORRETAL 
Origina-se do epitélio que reveste o cólon e o reto, o qual 
passa por processo de renovação rapidamente. 
- A renovação depende de células-tronco localizadas em 
bolsas profundas do epitélio, chamadas de criptas 
intestinais. 
- Mutações que rompem os sinais que mantêm as células-
tronco, controlam a organização normal e renovação do 
epitélio, são responsáveis pelo processo de progressão 
tumoral. 
 
"Golpe da misericórdia" – perda da 
função de p53 
A p53 atua em vários níveis, a fim de garantir que células 
não transmitam seu DNA danificado, parando o ciclo celular 
para permitir que a célula tenha tempo para reparar o 
dano ao DNA. A p53 também ativa enzimas de reparo do 
DNA, e se o dano não puder ser corrigido, p53 desencadeia 
a morte celular programada (apoptose). 
Assim, quando há perda de função, as células continuam se 
proliferando, por não terem nenhum impedimento, 
ocasionando algo mais sério e invasivo. 
 
Vírus e infecções que contribuem para 
a proporção significativa de cânceres 
humanos 
• HPV e o câncer do colo do útero - os papilomas humanos 
infectam o epitélio cervical onde se mantém em uma 
fase latente na camada basal das células. 
- Nas camadas externas do epitélio, o vírus interfere na 
parada do ciclo celular para permitir a replicação do seu 
genoma (efeito ainda benigno, como as verrugas) 
- Em alguns casos, os genes virais se integram ao genoma 
da célula hospedeira, tornam-se ativos nas camadas basais 
e atuam como oncogenes.