Carcinogênese mutagênese e angiogênese

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TUTORIA 3 – Carcinogênese, mutagênese, angiogênese, fatores genéticos relacionados e células afetadas.
· Introdução
Cerca de 1/5 da espécie humana morrerá de câncer. Céls cancerosas violam as regras mais básicas de comportamento celular pelas quais os organismos multicelulares são construídos e mantidos, e exploram todos os tipos de oportunidade para fazê-lo – os princípios da biologia celular – em especial sinalização celular – ciclo e crescimento celular, morte celular programada e controle da arquitetura dos tecidos. 
· O CÂNCER COMO UM PROCESSO MICROEVOLUTIVO
Todas céls das linhagens somáticas estão determinadas a morte: não deixam descendentes e sua existência é dedicada a manter céls germinativas (com chance de sobrevivência). Graças a essa autoimolação em benefício das céls germinativas, as céls somáticas contribuem para a propagação das cópias de seus próprios genes. 
As céls colaboraram entre si. Para coordenar esse comportamento, as céls enviam, recebem e interpretam um conjunto sofisticado de sinais extracelulares que servem como controles sociais. Alterações moleculares que perturbam essa harmonia são problemáticas para a sociedade multicelular. No humano com mais de 1014 céls, bilhões de céls sofrem mutações que rompem o controle social. Uma mutação pode dar certa vantagem seletiva a uma cél, possibilitando que ela cresça e se divida um pouco mais vigorosamente e sobreviva mais facilmente que suas vizinhas, vindo a se tornar a fundadora de um clone mutante que passe a crescer fora do contexto.
Ciclos repetidos de mutação, competição e seleção natural, funcionando dentro de uma população de céls somáticas, podem evoluir para uma situação ruim. Esses são os ingredientes básicos do câncer: 1 clone individual mutado passa a prosperar à custa das céls vizinhas. Por fim – à medida que o clone cresce, evolui e se dissemina – ele pode destruir toda a sociedade celular. 
· As células cancerosas ignoram os controles normais de proliferação e colonizam outros tecidos
Céls cancerosas são definidas por duas propriedades hereditárias: (1) reproduzem-se desobedecendo limites normais da divisão e (2) invadem e colonizam regiões normalmente destinadas a outras céls. Uma cél anormal que cresce (aumenta de massa) e prolifera (divide-se) fora de controle dará origem a um tumor, ou neoplasia. Contudo, enquanto as céls neoplásicas ainda não se tornaram invasivas, diz-se que o tumor é benigno. Para a maioria dessas neoplasias, remover ou destruir a massa local permite a cura completa. Um tumor é câncer verdadeiro se for maligno, ou seja, quando suas céls tiverem adquirido a capacidade de invadir tecidos adjacentes. A invasividade é uma característica essencial das céls cancerosas e permite à cél maligna se desprender do tecido, penetrar na corrente sanguínea ou nos vasos linfáticos e formar tumores secundários – metástases.
Quanto se dissemina, mais difícil é erradicá-lo. Metástases que costumam causar a morte. Carcinomas chegam a 80% dos casos, talvez porque, em adultos, a maior taxa de proliferação celular ocorra no epitélio. Ademais, tecidos epiteliais estão mais expostos a diversas formas de danos físicos e químicos que favorecem o desenvolvimento do câncer. Sarcomas: derivados do TC ou de céls musculares. Os cânceres que não se enquadram em nessas duas amplas categorias incluem as várias leucemias e linfomas, derivados de leucócitos ou de seus precursores (céls hematopoiéticas), assim como os cânceres derivados de céls do SN.
Maioria dos cânceres tem características que refletem sua origem. EX: as céls de um carcinoma de célula basal, derivadas das células-tronco que originam os queratinócitos, em geral continuam a sintetizar os filamentos intermediários da citoqueratina, ao passo que as céls de um melanoma, derivadas das células pigmentosas da pele, geralmente continuam a produzir grânulos de pigmento. Os cânceres originados de tipos celulares distintos costumam ser doenças muito diferentes. Os carcinomas de célula basal, por ex, são localmente invasivos e raras vezes formam metástases, enquanto os melanomas podem tornar-se muito mais malignos e costumam produzir metástases. Os carcinomas de cél basal são prontamente curados por cirurgia ou irradiação local, enquanto os melanomas malignos com metástases em geral são fatais.
· Muitos cânceres originam-se de uma única célula anormal
Mesmo após produzir metástase, as origens de um câncer podem ser traçadas até um único tumor primário existente em um órgão específico. Supõe-se que o tumor primário seja derivado da divisão celular de uma única célula que inicialmente sofreu alguma alteração hereditária. Subsequentemente, mudanças adicionais se acumulam em alguns dos descendentes da célula, determinando crescimento e divisão de maneira aberrante e muitas vezes permitindo que tais cés sobrevivam à morte das vizinhas. No momento em que é detectado pela primeira vez, o câncer humano típico já terá se desenvolvido durante muitos anos e já terá bilhões de céls. 
Os tumores costumam possuir uma variedade de outros tipos celulares; por ex, fibroblastos estarão presentes no TC dando suporte ao carcinoma, junto com céls inflamatórias e céls endoteliais vasculares. Uma forma de provar a origem clonal é por meio da análise molecular dos cromossomos das células tumorais. Em quase todos os pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), os glóbulos brancos leucêmicos podem ser distinguidos dos glóbulos normais devido a uma anomalia cromossômica específica: o cromossomo Filadélfia, criado por uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22. Quando o DNA de um sítio de translocação é clonado e sequenciado, verifica-se que o sítio de quebra e de religação dos fragmentos translocados é idêntico em todas as células leucêmicas de um paciente, apenas diferindo levemente entre um paciente e outro. Isso é o esperado em uma situação na qual cada caso de leucemia origina-se de um único acidente tenha ocorrido em apenas uma cél. 
· As células cancerosas possuem mutações somáticas
Se uma cél anormal origina um tumor, ela transmite anormalidade à sua progênie; a aberração é herdável. O desenvolvimento de um clone de céls cancerosas depende de modificações genéticas. Céls tumorais possuem mutações somáticas – compartilham uma ou mais anormalidades detectáveis em suas sequências de DNA que as distinguem das céls normais vizinhas ao tumor, como na LMC. (Chamadas de somáticas, porque ocorrem no soma, ou céls do corpo, e não na linhagem germinativa). Cânceres também são gerados por mudanças epigenéticas – mudanças herdáveis e persistentes na expressão gênica que resultam de modificações na estrutura da cromatina sem alteração na sequência de DNA. Mas, mutações somáticas que alteram a sequência de DNA parecem ser características fundamentais e universais, sendo o câncer uma doença genética. Fatores que causam modificações genéticas tendem a gerar câncer. Assim, a carcinogênese pode estar relacionada com a mutagênese (produção de alterações na sequência de DNA). Essa relação é bastante clara no caso de duas classes de agentes externos: (1) carcinógenos químicos (que costumam causar uma alteração simples localizada na sequência de nucleotídeos) e (2) radiação: raios X (que causam quebras cromossômicas e translocações), ou luz ultravioleta (UV) (que causa alterações específicas nas bases do DNA).
Herdeiros de defeito genético em um dos diversos mecanismos de reparo ao DNA, fazendo suas céls acumularem mutações em uma taxa elevada, tem maior risco de desenvolver câncer. Aquelas com a doença xeroderma pigmentoso (ex) têm defeitos nos sistemas celulares de reparo de danos ao DNA induzidos por luz UV e estão sujeitas a uma incidência de câncer de pele.
· Unica mutação não é suficiente para transformar cél normal em cél cancerosa
Mesmo em ambiente isento de agentes mutagênicos, ocorrem mutações espontâneas devido às limitações intrínsecas da fidelidade da replicação e do reparo ao DNA. Entre as céls mutantes produzidas, estima-se que um grande nº delas tenha mutaçõesdeletérias em genes que regulam o crescimento e divisão; fazem céls desobedecerem às restrições normais à proliferação celular. Se uma mutação em um único gene fosse suficiente para transformar uma cél saudável em uma cél cancerosa, não seríamos organismos viáveis. O desenvolvimento de um câncer em geral necessita que um nº significativo de acidentes genéticos e epigenéticos raros e independentes ocorram em uma linhagem que provém de uma única célula. Uma evidência vem de estudos epidemiológicos sobre a incidência de câncer em função da idade. Se o responsável pelo câncer fosse uma única mutação que ocorresse com a probabilidade de uma vez por ano, a chance de desenvolver câncer em um determinado ano não dependeria da idade da pessoa. No caso de muitos tipos, incidência aumenta gradativamente com a idade, o que corresponde ao esperado para o caso de o câncer ser causado pelo acúmulo progressivo e aleatório de um grande número de mutações em determinada linhagem celular. 
· Os cânceres se desenvolvem gradualmente pelo aumento de células aberrantes
No caso dos cânceres com causa externa identificada, a doença em geral não é aparente até que tenha transcorrido um longo tempo após a exposição ao agente causal. A incidência do câncer de pulmão não inicia seu crescimento gradativo antes de décadas de tabagismo intenso. Assim como a incidência de leucemias em Hiroshima e Nagasaki não apresentou crescimento acentuado até que se passassem cerca de cinco anos das explosões das bombas atômicas. Operários industriais expostos a carcinógenos químicos por apenas um período de tempo limitado não costumam desenvolver cânceres característicos de suas atividades a menos que tenham se passado 10, 20 anos. 
Durante a longa incubação, as potenciais céls cancerosas sofrem sucessão de mudanças, e o mesmo se aplica a cânceres nos quais a lesão genética inicial não tem correlação direta com causa externa. Conceito que postula que o desenvolvimento de um câncer requer um acúmulo gradual de mutações em um número de genes diferentes ajuda a explicar o fenômeno da progressão tumoral – um distúrbio inicial pouco grave no comportamento celular evolui para um câncer com todas as suas consequências. Ex: LMC começa como um distúrbio caracterizado pela superprodução não letal de leucócitos e continua ao longo dos anos antes de mudar para uma doença que progride mais rapidamente e, de modo geral, termina em óbito dentro de poucos meses. Na fase crônica precoce, as céls leucêmicas no corpo são identificadas principalmente pela presença de uma translocação cromossômica (o cromossomo Filadélfia), mas existem outras alterações genéticas ou epigenéticas menos visíveis. Na fase aguda subsequente, as céls que apresentam translocações e também outras aberrações cromossômicas suplantam o sistema hematopoiético. Isso mostra que céls do clone mutante inicial foram submetidas a novas mutações que as tornaram ainda mais proliferativas, de modo que elas superam em número as céls sanguíneas normais e suas antecessoras que possuíam a translocação cromossômica primária. 
Carcinomas e outros tumores sólidos progridem de forma similar.
· A progressão dos tumores envolve sucessivos ciclos de mutação hereditária aleatória e de seleção natural
Evidências indicam que os cânceres em geral se desenvolvem por um processo no qual uma população inicial de céls levemente anormais – descendentes de uma cél ancestral com uma única mutação – evolui de mal a pior em ciclos sucessivos de mutação seguidos de seleção natural. O tumor torna-se mais adaptado, inicia seu crescimento e cresce vigorosamente à medida que surgem mais mutações vantajosas às céls. A evolução do tumor envolve um elemento importante de aleatoriedade e pode levar muitos anos (Pode ser o motivo pelo qual a maioria morre antes que haja tempo para que algum tumor possa se desenvolver. 
Em cada estágio da progressão, uma determinada cél individual adquire mais mutação ou mudança epigenética que lhe confere vantagem seletiva em relação às outras, tornando-a mais apta a progredir no ambiente que, dentro do tumor, pode ser inóspito, com baixos níveis de O2, escassez de nutrientes e barreiras naturais ao crescimento antepostas pelo tecido normal adjacente. Quanto maior o nº de céls tumorais, maiores as chances de que pelo menos uma delas sofra uma mudança que lhe favoreça em relação às outras. Assim, à medida que o tumor cresce, a progressão acelera e as descendentes das céls mais bem adaptadas continuam a se dividir, produzindo clones dominantes na lesão em desenvolvimento. Um tipo de especiação costuma ocorrer: a linhagem de céls originais do câncer pode se diversificar para gerar diversos clones celulares geneticamente diferentes. Esses clones podem coexistir na mesma massa tumoral; ou eles podem migrar e colonizar ambientes separados adequados às suas características individuais, onde se estabelecem, desenvolvem-se e progridem como um processo independente de metástase. O aumento da diversidade genética em relação à progressão do câncer é um dos principais fatores que tornam tão difícil a cura dessa doença.
Figura 20-9 Evolução clonal. Desenvolvimento tumoral a partir de ciclos repetitivos de mutação e proliferação, originando um clone de céls cancerosas malignas. Em cada etapa, apenas uma única cél sofre alguma mutação que potencializa a proliferação celular ou diminui a morte celular, de modo que sua progênie torna-se o clone dominante no tumor. A proliferação desse clone acelera a ocorrência da próxima etapa da evolução do tumor pelo aumento no tamanho da população de céls que podem sofrer uma nova mutação. A etapa final é a invasão através da membrana basal, etapa inicial da metástase. Na realidade, existem mais etapas do que as mostradas e uma combinação de mudanças genéticas e epigenéticas está envolvida. Uma das não representadas aqui é o fato de que vários subclones competidores se transformarão em um tumor.
· Céls cancerosas são geneticamente instáveis
Maioria das céls cancerosas acumulam alterações genéticas em uma taxa anormalmente rápida: diz-se que as células são geneticamente instáveis. A extensão dessa instabilidade e suas origens moleculares diferem de um câncer para outro e de paciente para paciente. Céls de muutos cânceres mostram conjuntos de cromossomos altamente anormais, com duplicações, deleções e translocações. Céls mantidas em cultura, esses padrões de erros podem ser vistos evoluindo rapidamente e de forma aleatória. Em particular, céls cancerosas podem conter uma grande quantidade de heterocromatina (sugere que mudanças epigenéticas da estrutura da cromatina também podem contribuir para o fenótipo de céls cancerosas). Instabilidade genética observada pode surgir de defeitos na capacidade de reparar o DNA lesado ou corrigir erros de replicação de vários tipos. Essas alterações levam a mudanças na sequência de DNA e geram rearranjos no DNA como translocações e duplicações. Defeitos na segregação de cromossomos durante a mitose também são comuns e proporcionam outras fontes possíveis de instabilidade cromossômica e mudanças no cariótipo. Qualquer coisa que eleve a probabilidade de mudanças aleatórias na função herdável dos genes de uma geração de céls para a próxima – e que não seja muito deletério – tem chances de acelerar a evolução de um clone de céls para malignidade, permitindo que essa propriedade seja selecionada durante a progressão tumoral.
· As células cancerosas apresentam um controle de crescimento alterado
Estímulo para o desenvolvimento de um câncer precisa vir de alguma vantagem seletiva por parte das céls mutantes. Mutação ou mudança epigenética pode conferir vantagens aumentando a taxa de proliferação ou permitindo que céls continuem a proliferar quando as normais parariam. Essas céls tumorais são anormais em sua forma, motilidade, resposta a fator de crescimento em meio de cultura e no modo como reagem ao contato com a superfície onde estão aderidas e entre si. Céls normais não se dividirão a menos que se encontrem aderidas à superfície; céls alteradasse dividirão mesmo se mantidas em suspensão. As céls normais se tornam inibidas quanto ao movimento e a divisão quando a cultura atinge a confluência (quando as céls mantêm contato com outra); as céls alteradas continuam se movendo e se dividindo mesmo após a confluência, formando camadas na placa de cultura. Essas céls não precisam mais de todos os sinais positivos do ambiente que as cerca como as céls normais. O comportamento em cultura dá um indício de como as céls cancerosas podem se comportar de forma inadequada inseridas em um tecido. Mas, as céls cancerosas no corpo mostram outras peculiaridades que as distinguem normais.
· As células cancerosas possuem o metabolismo de açúcar alterado
Com O2 suficiente, as céls normais de um tecido adulto em geral oxidarão quase todo o carbono da glicose que ele ingeriu em CO2, que é eliminado do corpo como um produto final. Tumor em crescimento necessita de nutrientes em abundância. Assim, a maioria dos tumores possui um metabolismo mais parecido com o de um embrião em crescimento do que de um tecido normal adulto. As céls tumorais consomem glicose avidamente, importando-a do sangue a uma taxa que pode chegar a ser cem vezes maior do que a das células normais vizinhas. Apenas pequena fração dessa glicose é utilizada para a produção de ATP por fosforilação oxidativa. Em vez disso, uma grande quantidade de lactato é produzida, e muitos dos átomos de carbono remanescentes da glicose são desviados para serem utilizados na síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos necessários ao crescimento tumoral.
Essa tendência que as céls tumorais têm de desviar a ênfase da fosforilação oxidativa, mesmo quando o oxigênio é abundante, ao mesmo tempo em que consomem elevadas quantidades de glicose, resulta na promoção do crescimento dessas céls. Essa grande absorção de glicose que permite os tumores serem identificado seletivamente em exames do corpo inteiro, promovendo uma forma de monitorar a progressão do câncer e a resposta ao tratamento.
· As células cancerosas possuem uma capacidade anormal de sobreviver ao estresse e ao dano ao DNA
Para sobreviver, céls cancerosas necessitam de mutações adicionais para evitar ou bloquear defesas contra o comportamento celular incorreto. Sabe-se que céls cancerosas possuem mutações que levam à cél a um estado anormal, em que processos metabólicos podem estar desequilibrados e componentes celulares produzidos em proporções incorretas. Esse estado, mecanismos homeostáticos celulares são inadequados para lidar com a perturbação imposta, é referido como estado de estresse celular. Quebras cromossômicas e outras formas de dano ao DNA são comumente observadas durante o desenvolvimento do câncer, refletindo a instabilidade genética que as céls cancerosas possuem. Assim, para sobreviver e se dividir de forma ilimitada, uma cél cancerosa deve acumular mutações que desarmem os mecanismos de defesa normais que induziriam a cél que está em estado de estresse à morte. Embora as células cancerosas tendam a evitar a apoptose, isso não significa que elas raramente morram. Pelo contrário, no interior de um tumor sólido, a morte celular ocorre em grande escala – as condições de sobrevivência são difíceis, com uma grande competição entre as céls por O2 e nutrientes. Muitas morrem mais por necrose do que por apoptose. O tumor continua crescendo porque a taxa de geração de novas céls é maior que a taxa de morte; essa margem
costuma ser pequena. Por isso, o tempo que um tumor leva para dobrar de tamanho é maior que o tempo do ciclo celular das células tumorais.
· As células cancerosas humanas escapam do limite interno de proliferação celular
Muitas células humanas normais param de se dividir permanentemente após certo nº de ciclos (p. ex., 25 a 50 para fibroblastos). Esse mecanismo de contagem de divisão celular é denominado senescência celular replicativa e costuma depender do encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos, um processo que acaba mudando sua estrutura. Replicação do DNA telomérico durante a fase S depende da enzima telomerase – mantém sequência telomérica especial que promove a formação de estruturas de quepe proteicas para proteger as extremidades dos cromossomos. Uma vez que muitas céls humanas proliferativas (células-tronco são exceção) têm deficiência de telomerase, seus telômeros diminuem a cada divisão, e seus quepes protetores deterioram, gerando sinal de dano ao DNA. Por fim, a extremidade cromossômica alterada pode desencadear uma parada permanente do ciclo celular, provocando a morte de uma cél normal. As céls cancerosas humanas evitam a senescência celular replicativa de duas maneiras. Elas podem manter a atividade de telomerase conforme proliferam e, assim, seus telômeros não diminuem ou ficam desprotegidos; ou elas podem desenvolver um mecanismo alternativo baseado na recombinação homóloga (chamado de ALT) para alongar as extremidades de seus cromossomos. Resultado: cél cancerosa continua a proliferar sob condições em que células normais não cresceriam.
· O microambiente tumoral influencia o desenvolvimento do câncer
Céls cancerosas em tumor são portadoras de mutações perigosas e costumam ser anormais; céls no tumor, especialmente aquelas de suporte do TC, ou estroma, não são espectadores passivos. O desenvolvimento de um tumor baseia-se em uma comunicação entre céls tumorais e o estroma, assim como o desenvolvimento normal de órgãos epiteliais necessita da comunicação entre céls epiteliais e céls mesenquimais. Estroma fornece estrutura para o tumor. Ele é composto de TC normal contendo fibroblastos e leucócitos inflamatórios, assim como céls endoteliais que formam vasos sanguíneos e linfáticos associadas a pericitos e células musculares lisas. Com a progressão do carcinoma, céls cancerosas induzem modificações no estroma pela secreção de proteínas de sinalização que alteram o comportamento
das células do estroma e também enzimas proteolíticas que modificam a matriz extracelular. As céls estrômicas, por sua vez, secretam proteínas de sinalização que estimulam o crescimento das céls cancerosas e sua divisão, assim como proteases que remodelam a MEC. Dessa forma, o tumor e seu estroma se desenvolvem juntos e o tumor se torna dependente das céls do seu estroma. Experimentos utilizando camundongos indicam que o crescimento de alguns carcinomas transplantados depende dos fibroblastos associados ao tumor, e não dos fibroblastos normais. Essa necessidade ambiental ajuda a nos proteger do câncer.
· As células cancerosas devem sobreviver e proliferar em um ambiente inóspito
Céls cancerosas precisam migrar e se multiplicar para novos locais no corpo com o intuito de nos matar (metástase). Esse é o aspecto mais letal do câncer – e o menos compreendido – responsável por 90% das mortes. A partir da disseminação, o câncer se torna quase impossível de erradicar, tanto por cirurgia como por radioterapia local. A metástase também é um processo de muitas etapas: primeiro, as céls devem desprender-se do tumor primário, invadir o tecido local e os vasos, mover-se ao longo da circulação, deixar os vasos e, então, estabelecer uma nova colônia em locais distantes. Cada evento é complexo, e muitos dos mecanismos moleculares envolvidos não estão bem esclarecidos. Para uma cél cancerosa tornar-se perigosa, ela deve se livrar dos freios que controlam a célula normal mantendo-a no seu local e não permitindo que invada tecidos vizinhos. A invasividade certamente
requer a ruptura dos mecanismos de adesão que em geral conservam as céls unidas. Para os carcinomas, essa mudança se assemelha à transição epitelial-mesenquimal (EMT) que ocorre em alguns T epiteliais durante o desenvolvimento normal. A próxima etapa na metástase, o estabelecimento de colônias em órgãos distantes, inicia-se com a entrada de céls tumorais na circulação: as céls cancerosas invasivas devem penetrar a parede dos vasos sanguíneos e linfáticos. Os vasos linfáticos são maiores e têm paredes mais fracas do que os vasos sanguíneos, permitindo queas céls cancerosas entrem em pequenos aglomerados; esses aglomerados podem ficar presos nos linfonodos, dando origem a metástases nos linfonodos. Ao contrário, as céls cancerosas que entram na corrente sanguínea parecem estar sozinhas. De todas as céls que entram no sistema linfático ou na corrente sanguínea, apenas uma pequena fração consegue atingir seu objetivo final, alojar-se em um novo local, sobreviver, proliferar e tornar-se fundadora de metástases. A etapa final da colonização aparenta ser a mais difícil: as céls que migraram podem não sobreviver no ambiente estranho; ou elas podem se desenvolver ali por um curto espaço de tempo enquanto formam uma pequena colônia – micrometástase –, que depois morre. Uma micrometástase não detectada permanecerá latente por muitos anos, para então revelar a sua presença mediante um grande crescimento, formando um tumor secundário bem distante do tumor primário que já havia sido retirado.
· Diversas propriedades contribuem para o crescimento canceroso
Para produzir um câncer, a cél deve adquirir um conjunto de propriedades anormais à medida que se desenvolve. Diferentes cânceres requerem diferentes combinações dessas propriedades. Mesmo assim, todos os tipos de câncer compartilham algumas características comuns. Essas propriedades definidas são comumente combinadas com outras características que ajudam as céls tumorais a surgirem e se desenvolverem. Em geral, uma lista de características-chave das céls cancerosas compreende as seguintes:
1. Elas crescem (biossintetizam) quando não deveriam, principalmente por uma mudança no metabolismo de fosforilação oxidativa para glicólise aeróbica.
2. Elas entram em divisão celular quando não deveriam.
3. Elas escapam dos tecidos aos quais pertencem (são invasivas) e sobrevivem e proliferam em sítios estranhos (formam metástase).
4. Elas apresentam respostas anormais ao estresse, permitindo que sobrevivam e continuem se dividindo em condições de estresse que iriam bloquear ou matar céls normais, e elas são menos propensas à morte por apoptose.
5. Elas são genética e epigeneticamente instáveis.
6. Elas escapam da senescência celular replicativa, seja pela produção de telomerase ou pela aquisição de outros modos de estabilizar seus telômeros.
· GENES CRÍTICOS PARA O CÂNCER: COMO SÃO ENCONTRADOS E O QUE FAZEM
Um câncer típico depende de uma gama de mutações e mudanças epigenéticas – normalmente há um conjunto um pouco diferente para cada paciente. Além disso, uma cél cancerosa irá conter também um grande número de mutações somáticas que são subprodutos acidentais – chamadas de passageiras em vez de condutoras – de sua instabilidade genética, e pode ser difícil distinguir essas mudanças insignificantes daquelas que têm um papel real na causa da doença. Ao longo dos últimos 40 anos muitos dos genes que são repetidamente alterados em cânceres humanos foram identificados. Chamaremos tais genes de genes críticos para o câncer, isto é, todos os genes cujas alterações contribuem para gerar ou desenvolver um câncer ao longo da tumorigênese.
· A identificação de mutações cancerosas para ganho e perda de função precisou de métodos diferentes
Genes críticos para o câncer são agrupados em duas classes mais abrangentes segundo o risco de o câncer decorrer de uma atividade muito aumentada ou diminuída do produto do gene. Os genes da primeira classe, nos quais uma mutação que causa aumento de função leva a um câncer, são denominados proto-oncogenes; os seus mutantes,
as formas hiperativas, são denominados oncogenes. Os genes da segunda categoria, nos quais as mutações que levam à perda de função podem contribuir para o câncer, são denominados genes supressores de tumores. Em ambos os casos, a mutação pode levar diretamente ao câncer (mediante proliferação celular quando ela não deveria ocorrer) ou indiretamente – gerando instabilidade genética ou epigenética, por exemplo, e levando ao aceleramento da ocorrência de outras mudanças inerentes que estimulam o crescimento tumoral de forma direta. Esses genes cujas alterações resultam em instabilidade genômica representam uma subclasse de genes críticos para o câncer, que são chamados, algumas vezes, de genes de manutenção genômica. Mutações em oncogenes e genes supressores de tumores podem ter efeitos semelhantes na promoção do desenvolvimento do câncer; a superprodução de um sinal para proliferação, por exemplo, pode resultar de ambos os tipos de mutação. Assim, do ponto de vista da cél cancerosa, oncogenes e os supressores de tumor – e as mutações que os afetam – são dois lados da mesma moeda. As mutações em uma única cópia de um proto-oncogene que o transformam em um oncogene podem ter um efeito dominante em promover o crescimento celular. Assim, podemos identificar o oncogene pelo seu efeito quando é adicionado – por transfecção do DNA, por exemplo, ou por infecção com um vetor viral – ao
genoma de uma célula-teste. Por outro lado, no caso do gene supressor de tumor, os alelos causadores de câncer produzidos pela alteração em geral são recessivos: com frequência (mas nem sempre), ambas as cópias do gene normal devem ser removidas ou inativadas na cél diploide somática antes que um efeito seja observado. Isso exige uma abordagem experimental diferente, cujo foco é descobrir o que está faltando na célula cancerosa.
· Os retrovírus podem agir como vetores de oncogenes que alteram o comportamento celular
Uma das primeiras viroses animais correlacionadas com o câncer foi descoberta há mais de 100 anos em galinhas, quando o agente infeccioso que causa tumores de TC, ou sarcomas, foi caracterizado como um vírus – o vírus do sarcoma de Rous. Como todos os outros vírus de RNA tumorais descobertos desde então, ele é classificado como um retrovírus. 
Quando infecta uma cél, o seu genoma de RNA é transcrito no DNA por um processo de transcrição reversa, e o DNA é inserido no genoma celular, onde pode persistir e ser transmitido para gerações celulares subsequentes. Alguma coisa no DNA inserido pelo vírus do sarcoma de Rous torna as células hospedeiras cancerosas. Revelou-se que se tratava de uma porção de DNA desnecessário para a sobrevivência ou reprodução do vírus; em vez disso, era um gene chamado v-Src. O v-Src era similar, mas não idêntico, ao gene – c-Src – que foi descoberto no genoma normal de vertebrados. O c-Src, evidentemente, tinha sido adquirido de forma
acidental pelo retrovírus a partir do genoma de uma célula hospedeira previamente infectada e que tinha sofrido mutações no processo para se tornar um oncogene (v-Src).
 
· Diferentes buscas por oncogenes convergem para o mesmo gene – Ras
A adição de um único oncogene pode, às vezes, ser suficiente para produzir um efeito drástico. Quando o DNA foi extraído das células tumorais humanas, quebrado em fragmentos e introduzido em células em cultura, observou-se a formação de colônias de células com proliferação anormal na placa de cultura. Essas células apresentaram um fenótipo transformado, crescendo mais do que as células não modificadas e agrupando-se em camadas. Cada colônia era um clone originado de uma única célula
que havia incorporado o fragmento de DNA que gerava o comportamento canceroso. Esse fragmento, que carregava marcadores de sua origem humana, pôde ser isolado das células de camundongo transformadas em cultura. Uma vez isolado e sequenciado, ele foi reconhecido: era uma versão humana de um gene já conhecido de estudos com retrovírus que causava tumores em ratos – um oncogene denominado v-Ras. O novo oncogene era claramente proveniente de uma mutação de um gene humano normal, um gene de uma pequena família de proto-oncogenes chamada Ras. A implicação de que os cânceres são causados por mutações em um número limitado dos genes críticos para o câncer transformou completamente nosso entendimento da biologia molecular do câncer. As proteínas Ras normais são GTPases monoméricas que ajudam a transmitir sinais dos receptores de superfície celular para o interior da célula. Os oncogenes Ras isolados de tumores humanoscontêm mutações pontuais que criam uma hiperatividade nas proteínas Ras que não podem ser desligadas mesmo pela hidrólise do GTP ligado em GDP. Devido à hiperatividade da proteína, o efeito é dominante – isto é, apenas uma cópia das duas existentes do gene precisa ser alterada para o efeito ser produzido. Em quase 30% de todos os cânceres humanos, um ou mais dos três membros da família Ras humana está mutado. Os genes Ras estão entre os mais importantes de todos os genes críticos para o câncer.
· Os genes mutados no câncer podem se tornar hiperativos de várias maneiras
1) Uma pequena alteração da sequência de DNA, como uma mutação pontual ou uma deleção, pode produzir uma proteína hiperativa quando ocorre dentro de uma sequência codificadora ou levar à superprodução da proteína quando ocorre dentro de uma sequência reguladora do gene. (2) Os eventos da amplificação gênica, como os que podem ser causados por erros na replicação do DNA, podem produzir cópias extras do gene, e isso pode levar à superprodução da proteína. (3) Um rearranjo cromossômico – envolvendo a quebra e a junção das hélices do DNA – pode alterar a região codificadora da proteína, resultando em uma proteína de fusão hiperativa, ou alterar a região controladora do gene de modo que a proteína normal seja superproduzida. EX: o receptor para a proteína sinalizadora extracelular fator de crescimento epidérmico (EGF) pode ser ativado por uma deleção que remove parte de seu domínio extracelular, gerando sua ativação mesmo na ausência do EGF. Mutações dessa espécie são encontradas frequentemente no tipo mais comum de tumor cerebral, chamado de glioblastoma. Outro exemplo, a proteína Myc, que age no núcleo para estimular o crescimento e a divisão celular, costuma contribuir para o câncer por ser superproduzida em sua forma normal. Em alguns casos, o gene é amplificado – isto é, erros na replicação do DNA levam à criação de um grande número de cópias do gene em uma única célula. Além disso, uma mutação pontual pode estabilizar a proteína, que, em geral, recicla-se rapidamente. É comum que a superprodução pareça ocorrer devido a uma alteração em um elemento regulador que age no gene. Por exemplo, uma translocação cromossômica pode de maneira inapropriada trazer sequências reguladoras poderosas próximo da sequência codificadora da proteína Myc e, assim, produzir de forma incomum uma grande quantidade de RNA mensageiro (mRNA) Myc. Assim, no linfoma de Burkitt, uma translocação traz o gene Myc sob o controle de uma sequência que em geral dirige a expressão de genes de anticorpos em linfócitos B. Como resultado, as células B mutantes tendem a proliferar excessivamente e formar um tumor.
· ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes através de 2 formas: - mudanças na estrutura do gene, resultando na síntese de oncoproteínas (produtos genéticos anormais) tendo função aberrante. - mudanças na regulação da expressão do gene, resultando um aumento ou produção inadequada de proteínas promotoras de crescimento estruturalmente normais. 
Mutação em ponto - o oncogene ras é o melhor exemplo de mutação em ponto e está associado a um grande número de tumores humanos. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon, endométrio e tireóide e 30% dos adenocarcinomas pulmonares e leucemias mielóides apresentam este tipo de alteração. 
Translocação cromossômica - o rearranjo do material genético por translocação cromossômica usualmente resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. O melhor exemplo de translocação provocando tumor ocorre no linfoma de Burkitt e resulta no movimento do seguimento contendo c-myc do cromossomo 8 para o cromossomo 14q na banda 32. 
Amplificação gênica - a ativação do proto-oncogene associada com aumento da expressão de seus produtos pode resultar da reduplicação do DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais. O caso mais interessante de amplificação envolve N-myc em neuroblastoma e c-erb B2 em câncer de mama. Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante várias etapas do ciclo celular. 
Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e proteínas reguladoras nucleares. 
Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam proteínas que inibem a divisão celular. O primeiro gene supressor de tumor descrito foi o Rb o qual está localizado no cromossomo 13q14 e está associado ao desenvolvimento do retinoblastoma, que afeta aproximadamente 1 em 20.000 crianças. O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente relacionado aos cânceres humanos. Alterações nestes genes são encontradas em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon, em 30 a 50% dos cânceres de mama e em 50% dos cânceres de pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutação no p53 tem sido encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurogênicos. Os mecanismos pelos quais os genes supressores de tumor inibem a divisão celular são pouco conhecidos. Entretanto, evidências sugerem que os sinais que inibem a divisão celular originam-se fora da célula e utilizam-se de receptores de membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas nucleares para realizarem seus efeitos, como ocorre nos oncogenes.
· CARCINOGÊNESE
Caracteriza-se por mutações genéticas herdadas ou adquiridas pela ação de agentes ambientais, químicos, hormonais, radioativos e virais (COTRAN 2000). carcinogênese compreende quatros estádios: a iniciação que se caracteriza pela exposição das células aos carcinógenos com conseqüente mutação e formação de clones celulares atípicos e a promoção, que se caracteriza pela multiplicação desses clones celulares. Nessa fase, a supressão do contato com os carcinógenos pode interromper o processo. A progressão e a conversão maligna das células compõem respectivamente o terceiro e o quarto estádios da carcinogênese. Neles, as células transformadas apresentam autonomia para proliferar e, pela perda da coesão e obtenção da mobilidade, tornam-se invasivas. Os principais alvos da alteração genética são os proto-oncogenes, os genes supressores tumorais e os genes que controlam a morte celular programada ou apoptose. No ciclo normal, quando a célula recebe sinais promotores para seu crescimento, a síntese de ciclinas D e E é estimulada na fase G1. A progressão das células da fase S para a fase G2 é facilitada pelo controle da ciclina A ligada a CDK2 e CDK1. O papel exato da ciclina A não é conhecido, mas evidências sugerem que ela seja indispensável para a replicação do DNA. No início da fase G2 predomina a ciclina B que, ao formar complexos com CDK1, auxilia a passagem da célula para a fase M e fosforila proteínas necessárias para a mitose. As mutações que descontrolam a atividade das ciclinas e das CDK favorecem a proliferação celular. Dentre os genes supressores tumorais, estão aqueles que regulam a transcrição nuclear e o ciclo celular (Rb, p53, BRCA-1, BRCA-2), os genes que regulam a transdução de sinais (NF-1, APC) e os receptores da superfície celular (receptor do TGF-b e caderinas). A pRb, produto do gene Rb, é uma fosfoproteína nuclear expressa em todos os tipos celulares, que em sua forma ativa, inibe a progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular. O gene p53, denominado guardião do genoma, produz uma proteína que controla a replicação do DNA, a proliferação celular e a apoptose. Nas células com DNA alterado, a proteína p53 acumula-se no núcleo e liga-se ao DNA evitando sua replicação. Essa parada no crescimento celular na fase G1 permite à célula restaurar seu genoma. Entretanto, danos irreversíveis requerem a eliminação das células acometidas. Os genes BRCA-1 e BRCA-2 são supressores tumorais. A função desses genes não é totalmente conhecida, mas acredita-se que estejam envolvidos no controle da transcrição. Mutações nessesgenes predispõem ao desenvolvimento do câncer de mama, ovário, próstata, cólon, pâncreas e de laringe. Os produtos dos genes NF-1 e do gene APC também são supressores tumorais. A proteína APC localiza-se no citoplasma e degrada a β-catenina, proteína que pode penetrar no núcleo e ativar a transcrição dos genes promotores do crescimento. Assim, mutações no gene APC estimulam a proliferação celular. A neurofibromina, produto do gene NF-1 regula a transdução de sinais pela proteína ras e ativa a GTPase, enzima que facilita a conversão da proteína ras ativa em ras inativa. Com a mutação ou perda do gene NF-1, a proteína ras é mantida no seu estado ativo, estimulando também a proliferação celular. Vários tipos de moléculas expressas na superfície celular podem controlar o crescimento e o comportamento da célula, tais como os receptores do TGF-β que regulam a transcrição dos genes inibidores do crescimento e as proteínas que regulam a adesão celular representadas pelas caderinas. Existe correlação positiva entre a agressividade do câncer, evidenciada pela menor sobrevida do paciente, e mutações nos gene CDH1 que codifica as caderinas. Os genes que impedem (Bcl 2, Bcl-XL) ou induzem (Bax, Bad) à morte celular programada também são importantes na carcinogênese. O primeiro gene inibidor da apoptose descrito foi o bcl-2. A inibição da apoptose pelo bcl-2 pode ocorrer em qualquer estádio do ciclo celular, porém os mecanismos envolvidos ainda não foram totalmente elucidados. Postula-se que o bcl-2 aumente o tempo de sobrevida das células, favorecendo a atuação de outros oncogenes sobre elas. 
· Carcinogênese hormonal 
Ainda há controvérsias sobre a gênese das neoplasias hormônio-dependentes. Postula-se que na carcinogênese hormonal, diferente daquela induzida por vírus ou agentes químicos, a proliferação celular não necessita de um agente iniciador específico. Os hormônios induzem proliferação celular com consequentes mutações genéticas que darão origem à célula neoplásica. No entanto, para alguns autores, a participação dos hormônios na carcinogênese se restringe à proliferação das células já transformadas por outros carcinógenos. Os genes específicos envolvidos na progressão das neoplasias hormônio-dependentes permanecem desconhecidos, contudo, acredita-se que os oncogenes, os genes supressores tumorais e os genes do reparo do DNA estejam envolvidos na carcinogênese hormonal, principalmente naquela induzida pelos esteróides sexuais.
· Neoplasias hormônio-dependentes 
Dentre as neoplasias hormônio-dependentes destacam-se as neoplasias da mama, útero (endométrio e musculatura lisa), ovário, testículo, próstata, tireóide e o osteossarcoma. Essas neoplasias compartilham do mesmo mecanismo de carcinogênese, mas sob a ação de hormônios específicos. O estrógeno, a prolactina, a progesterona, os andrógenos e até os hormônios tireoidianos estão envolvidos na carcinogênese mamária. O risco de desenvolvimento do câncer de mama é essencialmente determinado pela intensidade e duração da exposição do epitélio mamário à ação conjunta da prolactina e do estrógeno. Aparentemente a prolactina facilita a ação mitótica do estrógeno, aumentando o número de seus receptores. Mas a possibilidade da prolactina estimular a atividade mitótica das células do epitélio mamário não pode ser afastada. O estrógeno promove o crescimento celular por estimular a liberação do fator de crescimento tumoral alfa e do fator de crescimento semelhante à insulina e por inibir o fator de crescimento tumoral β. Estudos indicam que alguns fatores como a menarca precoce, menopausa tardia, obesidade, idade avançada à primeira gestação, reposição hormonal e a utilização de contraceptivos orais predispõem ao câncer de mama na mulher. 
· Oncogênese física 
A energia radiante, solar e ionizante, é o mais importante carcinógeno físico. Cânceres de mama, ossos e do intestino são menos suscetíveis à carcinogênese por este tipo de radiação. O mecanismo da carcinogênese pela radiação reside na sua capacidade de induzir mutações. Essas mutações podem resultar de algum efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produção de radicais livres a partir da água ou do oxigênio. As radiações na forma de partículas (como partículas alfa e nêutrons) são mais carcinogênicas do que a retenção eletromagnética (raios X, raios gama). Raios ultravioleta (RUV) A radiação ultravioleta natural, proveniente do sol, pode causar câncer de pele. Há que se considerar dois tipos de RUV: os RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280-320 nm). Os RUV-B são carcinogênicos e sua ocorrência tem aumentado muito com a destruição da camada de ozônio. Por sua vez, os RUV-A não sofrem influência da camada de ozônio e causam câncer de pele em quem se expõe a doses altas e por um longo período de tempo. Dois mecanismos podem estar envolvidos na indução do câncer por raios ultravioleta: lesão do ADN pela formação de dímeros de pirimidina e imunossupressão. 
· Radiação ionizante 
As radiações eletromagnéticas e na forma de partículas são todas carcinogênicas e a sua ação perniciosa é evidenciada em várias circunstâncias: Os mineiros que trabalham com elementos radioativos apresentam risco aumentado de câncer de pulmão. A incidência de certas formas de leucemia esteve e está acentuadamente aumentada em sobreviventes das bombas atômicas lançadas sobre o Japão e do acidente atômico ocorrido em Chernobyl. 
· Oncogênese química 
A oncogênese química é um processo sequencial, dividido em duas fases – a iniciação e a promoção. A primeira etapa (iniciação) consiste de um fator iniciador ou carcinogênico que causa dano ou mutação celular. A mutação dos ácidos nucléicos é o fenômeno central da etapa de iniciação da carcinogênese. As células “iniciadas” permanecem latentes até que sobre elas atuem agentes promotores. A segunda etapa (promoção) estimula o crescimento da célula que sofreu mutação, e pode acontecer a qualquer momento, após a transformação celular inicial. Os fatores de promoção podem ser agentes químicos (p. ex. asbesto), processo inflamatório, hormônios, fatores que atuam no crescimento celular normal. É importante destacar que o agente promotor não tem ação mutagênica nem carcinogênica e que, para conseguir efeito biológico, deve persistir no ambiente. Isto significa que seus efeitos revertem-se, caso a exposição a ele seja suspensa, sendo esta a grande diferença existente, entre ele e o agente carcinogênico, decisiva para as ações preventivas do câncer. Muitos dos agentes carcinogênicos químicos encontram-se no meio ambiente humano e relacionam-se a hábitos sociais, alimentares ou ocupacionais. Nos processos de iniciação e promoção, a célula ainda pode encontrar-se sob a ação dos fatores de inibição do crescimento, e o resultado final dependerá do balanço obtido entre estes fatores e a intensidade das alterações provocadas na células pela ação dos agentes iniciadores e promotores. 
· Oncogênese biológica 
Diversos vírus de DNA e de RNA produzem cânceres, e alguns foram implicados na gênese do câncer humano. Entre os vírus de DNA, encontram-se os do Papilomavírus humano (HPV), de Epstein-Barr (EBV) e o da hepatite B (HBV). Os vírus de RNA (retrovírus) se relacionam mais raramente com o câncer humano. O único comprovadamente oncogênico é o retrovírus HTLV 1, responsável pela leucemia/linfoma da célula T do adulto e pelo linfoma cutâneo de célula T. Os vírus agem pela incorporação do seu DNA (ou, no caso dos retrovírus, do DNA transcrito de seu RNA pela enzima transcriptase reversa) ao da célula hospedeira, que passa a ser utilizada para a produção de novos vírus. Durante este processo, ou mesmo anos após ele, pode haver a inativação de anti-oncogenes celulares pelas proteínas virais (dando-se a imortalização da célula pela inibição da apoptose) ou a ativação de proto-oncogenes humanos ou virais (que estimulam a replicação celular). Diversos estudos demonstram que apenas essas alterações genômicas, isoladamente, não são capazes de induzir a transformação maligna de umacélula. Para que esta aconteça, são necessárias mutações adicionais, muito facilitadas pelas frequentes mitoses que ocorrem nas células infectadas. Diversos outros agentes biológicos são suspeitos de promoverem a carcinogênese, entre eles, o Helicobacter pylori, uma das bactérias mais prevalentes no homem, responsável pela gastrite crônica. Acredita-se que os agentes carcinogênicos biológicos atuem como promotores da proliferação celular, criando condições propícias para mutações por erros de transcrição do DNA.
· ANGIOGÊNESE
É um processo básico na formação da massa tumoral, sendo que alguns tumores produzem fatores de crescimento para angiogênese e outros induzem as células adjacentes a sintetizar e secretar esses fatores. O processo de angiogênese possui várias etapas: degradação da lamina basal que envolve um capilar próximo, migração das células endoteliais que revestem o capilar para dentro do tumor, divisão dessas células endoteliais e formação de uma nova membrana ao redor do capilar alongado. A angiogênese é requerida para que o tumor cresça além de um determinado tamanho. Na ausência de novos vasos sanguíneos o tumor pode crescer até uma massa de 106 células, tamanho aprox. de 2mm de diâmetro. Pois, nesse ponto há um equilíbrio entre a divisão das células na parte externa da massa tumoral e a morte das células no centro do tumor, devido ao fornecimento inadequado de nutrientes (não há crescimento). Eles secretam sinais angiogenicos para atrair suprimento sanguíneo. Estes sinais são produzidos em resposta à hipóxia, que começa a afetar as células à medida que o tumor se expande além de um milimetro ou dois em diâmetro.
 Essa hipóxia ativa uma alteração angiogenica que aumenta o suprimento de sangue pelo aumento do nível de fator induzível de hipóxia (HIF-1alfa, hypoxia inducible factor- alfa1) um gene de uma proteína reguladora que por sua vez ativa a transcrição de genes que codificam fatores pró-angiogenicos, como o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor). Além deste, existe a secreção de fator de crescimento fibroblastico básico (bFGF), o fator de crescimento tumoral alfa (TGFalfa). A proteína VEGF é secretada, difunde-se através do tecido (com isoformas diferentes de VEGF difundindo-se a extensões diferentes) e atua sobre as células endoteliais próximas, estimulando-as a proliferar, a produzirem proteases para ajuda-las a digerir seu caminho através da lâmina basal do capilar, ou da vênula de origem, e a formar brotos. As células da extremidade dos brotos detectam o gradiente de VEGF e movem-se na direção da fonte deste. (Outros fatores de crescimento, incluindo alguns membros da família do fator de crescimento de fibroblasto, também podem estimular a angiogênese, mediando reações para outras condições, como a inflamação.) 
 Quando os novos vasos se formam, trazendo sangue para o tecido, a concentração de oxigênio se eleva, a atividade de HIF1α diminui, a produção de VEGF é encerrada e a angiogênese chega ao fim. No tecido normal bem-oxigenado, a degradação contínua da proteína HIF1α mantém a concentração de HIF1α baixa: na presença de oxigênio, uma enzima que necessita de oxigênio modifica HIF1α de modo que ela seja alvo para degradação. Cada vaso novo origina-se como um broto capilar do lado de um capilar existente ou pequena vênula. Na extremidade do broto, abrindo caminho, está uma célula endotelial com um caráter distinto. Esta célula de extremidade tem um padrão de expressão gênica um tanto diferente daquele das células endoteliais da haste que seguem atrás dela, e enquanto elas se dividem, ela não o faz; mas a característica mais surpreendente da célula da extremidade é que ela estende muitos processos longos chamados de filopódios, que parecem com aqueles de um cone de crescimento neuronal. As células da haste, entretanto, tornam-se encavadas e ocas para formar um lúmen. 
As células endoteliais da extremidade que abrem caminho para o crescimento de capilares normais não apenas parecem com cones de crescimento neuronal, mas também respondem de forma semelhante aos sinais no ambiente. Os fatores pró e anti-angiogenicos são regulados por muitos genes frequentemente mutados no câncer. (ex: o gene p53, pode estimular a expressão de moléculas anti-angiongenicas como a trombospondina-1 e reprimir a expressão de próangiogenicas como VEGF). A perca da p53 em células tumorais além de remover os pontos de checagem do cilco celular gera um ambiente mais permissivo para a angiogênese. A transcrição da VEGF também é influenciada por sinais da via RAS-MAP cinase, e mutações no RAS ou MYC aumentam a regulação da produção do VEFG. 
A CISPLATINA é um complexo de coordenação plano hidrossolúvel que contem um átomo de platina central cercado por dois atomos de cloro e dois grupos amônia. POSSUEM AÇÕES ANALOGAS AOS AGENTES ALQUILANTES. Ao entrar na celula o cloreto dissocia-se, deixando um complexo reativo que reage com a agua e então reage com o DNA. Causa entrecruzamento intrafilamentos, provavelmente entre N7 e O6 das moléculas de guanina adjacentes o que resulta na desnaturação local do DNA. Terapeuticamente ela é administrada por injeção ou infusão intravenosa lenta. 
As proteínas secretadas atraem células endoteliais e estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. Esses vasos servem de suprimento sanguíneo e de via de escape para as células cancerosas formarem metástase. O processo de angiogênese possui várias etapas: degradação da lamina basal que envolve um capilar próximo, migração das células endoteliais que revestem o capilar para dentro do tumor, divisão dessas células endoteliais e formação de uma nova membrana ao redor do capilar alongado. Porém, os novos vasos são malfeitos, heterogêneos em diâmetro e frágeis, e possuem ainda muitas ramificações com extremidades mortas. Essas anormalidades (fruto do balanço anormal de moléculas sinalizadoras) levam a um suprimento irregular de sangue para o tumor, ajudando a criar novas regiões de hipóxia. 
A hipóxia seleciona células cancerosas mutantes que são melhor adaptadas para sobreviver em um ambiente inóspito e estressante, ou seja, células com maior malignidade.
ESSA PARTE NÃO FICOU BEM ESCLARECIDA EM NENHUM LIVRO, O CAP DE CANCER DO LODISH E DO ALBERTS PARA NA FORMAÇÃO DE VASOS MALFEITOS E EXPLICA ELES COMO FATOR DE SELEÇÃO PARA CELULAS COM MAIOR MALIGNIDADE. PORÉM, O CAP SOBRE ANGIOGENESE (FISIOLÓGICA COMUM) TRAZ ESSA PARTE SOBRE EXPESSAMENTO DA PAREDE DOS VASOS POR ISSO COLOQUEI AQUI: 
· Sinais das Células Endoteliais controlam o recrutamento de Pericitos e Células Musculares Lisas para formar a Parede do Vaso
A rede vascular é remodelada continuamente enquanto ela cresce e se adapta. Um vaso recém-formado pode engrossar; ou pode brotar ramos laterais; ou pode regredir. As próprias células musculares lisas ou de outros tecidos conectivos que formam uma camada em torno do endotélio ajudam a estabilizar os vasos enquanto eles aumentam. Este processo de formação da parede do vaso inicia com o recrutamento de periquitos. Um número pequeno destas células migram em companhia das células da haste, pela parte externa de cada broto endotelial. o recrutamento e a proliferação de periquitos e células musculares lisas para formar uma parede de vaso depende da PDGF-B secretada pelas células endoteliais e dos receptores de PDGF nos periquitos e nas células musculares lisas. 
Uma vez que um vaso tenha amadurecido, os sinais das células endoteliais para o tecido conectivo e o músculo liso circundante continuam a regular a função e a estrutura do vaso. Por exemplo, as células endoteliais têm mecanorreceptores que lhes permitem perceber a tensão próxima devido ao fluxo de sangue sobre sua superfície. As células reagem pela produção e liberação do gás óxido nítrico, sinalizando, dessa forma, para as células vizinhas e induzindo alterações no diâmetro do vaso e na espessura da parede para acomodar o fluxo de sangue. As células endoteliais também medeiam respostas rápidas aos sinais nervosos para a dilataçãodos vasos sanguíneos, por liberação de NO para fazer o músculo liso relaxar na parede do vaso.
· Anotações da aula: 
Referências:
Carcinogênese hormonal e neoplasias hormônio-dependentes, UFMG, 2004. Alessandra Estrêla da Silva1 Rogéria Serakides2 Geovanni Dantas Cassali3
Fisiopatologia do câncer, políticas públicas de saúde, capitulo 2.
PATOLOGIA GERAL - DB-301, UNIDADE V, FOP/UNICAMP ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA BIOLOGIA TUMORAL E CARCINOGÊNESE
Biologia Molecular da Célula, 6ª Edição, Alberts, 2017.
Bases Patológicas das Doenças, Robbins e Cotram, 8ª Edição.