Tumores e Câncer: Entendendo a Progressão

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MARÍLIA ARAÚJO – P2 
 
Tumorigênese 
• Tumor = divisão descontrolada da célula, 
ausência de ponto de regulação 
• Mutações que envolvem genes do ciclo celular 
• Neoplasia = tumor 
• Tumor maligno = câncer 
• Quando as células sofrem mutações ficam 
diferentes molecularmente e funcionalmente 
• Elas se desprendem e rompem a lâmina basal = 
tumor maligno ou neoplasia maligna 
• Se elas só se modificaram, sem rompimento da 
lâmina basal, elas são tumores benignos 
 
• OBS: para romper a lâmina basal é necessária a 
presença de uma enzima para degradar, ou seja, 
a célula precisa ser capaz de sintetizar, de liberar 
tal enzima e isso vai ser possibilitado ao adquirir 
tais habilidades com as mutações. 
• OBS: quando falamos que há uma alteração são 
nas células do parênquima. 
 
 
• Células transformadas = neoplasia benigna 
• Somente quando dentro desse grupo de células, 
elas passam por vários eventos genéticos, 
adentram tecidos, rompem lâmina basal, chegam 
nos capilares, sofrem novos eventos genéticos, 
possibilitando a entrada no vaso sanguíneo. Após 
isso, ela tem características que burlam o sistema 
imune, eles não vão reconhecer elas como 
estranhas. Essa célula vai seguir no vaso 
sanguíneo, chegando na ponta de um capilar, 
sofrendo novas transformações, que lhes 
conferem habilidades que lhes permitem sair 
desse vaso e colonizar um novo local, se 
multiplicar e formar uma nova população de 
células. 
• Para cada nova habilidade e atividade que a 
célula tem, ela tem um novo evento genético 
• O acúmulo de mutações ocasionado pelos 
sucessivos eventos genéticos que permite o início 
do processo, ou seja, a capacidade proliferativa 
• Câncer = acúmulo de mutações 
• Descontrole do ciclo celular 
• Esse acúmulo de mutações deve estar ocorrendo 
em genes relacionados às proteínas do ciclo 
celular, logo, nos mecanismos regulatórios, nas 
proteínas que impulsionam (ciclina- cinase), que 
regulam/ fazem parada de ciclo (checkpoints), 
assim como em genes que impulsionam 
proteínas de apoptose (ocorre quando o erro não 
pode ser corrigido) e de reparo. Contudo, quando 
se fala de acúmulo de mutações é um geral. 
• Metástase = implantes descontínuos sem 
continuidade física (distante do ponto de origem) 
• Para ser metástase tem que haver acesso à 
circulação 
OBS: Tumor em continuidade: 
Exemplo: Estômago e pâncreas. Por serem muito 
próximos, se há o crescimento de um tumor em um 
deles, pode passar para o outro – tumor em 
continuidade. Isso não é metástase, pois metástase é 
descontínuo, precisa de um mecanismo de vias 
circulatória, linfática ou ainda cair na cavidade peritoneal 
e colonizar uma nova região. 
OBS: Cerca de 70% das mutações estão relacionadas à 
proteína P53 (responsável por fazer parada no ciclo, uma 
das mais importantes), ela deixa de fazer parada de ciclo. 
Todas as mutações que são geradas são levadas para as 
células filhas. 
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PROGRESSÃO DE CÂNCER DE BOCA (CABEÇA E 
PESCOÇO) 
 
• Hiperplasia = aumento no número de células (ou 
evolui, sendo uma neoplasia, ou morre) 
• Displasias = lesões pré malignas, alterações na 
morfologia e no tamanho da célula 
• Carcinoma = neoplasia maligna 
• Estima-se que 6 a 7 eventos (20 a 40 anos) 
precisam ocorrer para indução do câncer 
(alterações genéticas e epigenéticas) 
• Uma única mutação não é suficiente para causar 
o câncer 
OBS: Hoje = 1 a 10 eventos são necessários 
• Os resultados mostram que o número de 
mutações que causam câncer varia 
consideravelmente entre diferentes tipos de 
câncer 
 
OBS: O carcinoma in situ é analisado em dois padrões, e 
é definido pelo patologista se é benigno ou maligno. Ele 
avalia o padrão do tecido, o quanto o conjunto de células 
está diferente do padrão de células de origem. No 
carcinoma in situ ainda não houve invasão. 
HABILIDADES - METÁSTASE 
• Perda da adesão celular → Afrouxamento das 
junções entre as células, perda da adesão 
intercelular com as proteínas da mec (ex: 
colagenase) 
 
• Proteólise = lise de proteínas, rompimento da 
lâmina basal 
• Migração = necessária para a cascata metastática 
1) acesso a circulação 2) tumor secundário 
• Angiogênese / neoangiogenese = formação de 
novos vasos a partir de capilares pré existentes 
→ Quando as células tumorais se multiplicam, 
vão ganhando massa e necessitam de um aporte 
de oxigênio e nutrientes, induzindo assim um 
processo chamado de angiogênese; ela sintetiza 
moléculas que são fatores de crescimento de 
células endoteliais, e isso é uma habilidade para 
fazer um vaso. 
 
➔ Até 0,125 mm3 o tumor consegue obter nutrição 
1) Expressa fatores de crescimento 
2) Vasos do tumor são diferentes dos vasos normais 
 
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• As próprias células tumorais fazem parte dos 
novos vasos, ficando deformados (dilatados e 
gotejantes) 
Biologia dos tumores = diferenciação, velocidade de 
crescimento, invasão local, metástase 
Bases genéticas = genes 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
• Processos observados em células 
parenquimatosas 
• Morfológico e funcional 
• Semelhança com as células normais morfológica 
e funcionalmente 
• Critérios distintos para neoplasias benignas e 
malignas 
• Neoplasias malignas compostas por células 
indiferenciadas – anaplásicas – critério de 
malignidade 
• Graus de desdiferenciação (anaplasia) = perde 
características e ganha novas 
• Quanto mais diferenciada mais ela retém a 
capacidade funcional e suas contrapartes 
normais. 
• Ex.: uma célula ciliada/ colunar pode perder os 
cílios e ficar globosa. Ou seja, fica diferente do 
seu formato de origem. Então, uma célula 
normal, que sofre um processo de mutação, 
acumulando-o, quanto mais diferente estiver da 
célula de origem, maior é a malignidade, pois isso 
significa que ela tem mais habilidades 
comparadas com a célula de origem. 
CÉLULAS ANAPLÁSICAS – ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS 
• Pleomorfismo = forma e tamanho 
• Alterações nucleares: 
• Hipercromasia (coloração escura) e grandes 
(aumento da relação núcleo/citoplasma) 
• Células gigantes/multinucleadas 
• Perda de polaridade: sem orientação (contato e 
ambiente guiam o crescimento) crescimento 
anárquico 
 
 
• Até 1 bilhão = sem manifestação clinica 
• 1 trilhão de células = sobrevida muito ruim do 
paciente ou óbito 
• Diagnóstico antes da manifestação dos sintomas 
é melhor 
RITMO DE CRESCIMENTO 
• Tempo de duplicação: redução de células – 
equilíbrio; tempo de ciclo celular 
• Células perdidas no crescimento da lesão: matriz 
celular, vasos – nutrientes/oxigênio, sistema 
imunológico (necrose) → Em determinado 
padrão de multiplicação, muitas células vão ser 
perdidas principalmente devido à falta de 
nutrição, oxigênio suficiente. Além da grande 
atuação do sistema imunológico. 
• Percentual de células em proliferação – fração de 
crescimento (FC) 
• Quanto menor o tumor, maior a sua fração 
proliferativa 
• Fase inicial x fase clínica – cerca de 20% das 
células FC (cerca de 20% células tumorais em 
fase clínica tem condições de estarem 
proliferando) 
• Suscetibilidade a quimioterapia (age não só em 
células malignas, mas sim em todas que estão se 
dividindo) → parada de ciclo celular de todas as 
células do organismo 
• Quanto maior for a fração de crescimento do 
tumor mais vai haver necessidade da 
quimioterapia, uma vez que sua atuação, nesse 
caso, vai compensar os efeitos colaterais (frutos 
da parada do ciclo celular). Caso haja uma 
pequena fração de crescimento o tratamento 
quimioterápico não é vantajoso. 
• Malignos – a velocidade de crescimento está 
relacionada com a invasão local 
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OBS: Cápsula da neoplasia – é uma espécie de contenção 
para o crescimento do tumor. Geralmente tumores 
benignos são encapsulados 
INVASÃO LOCAL 
• Ponto que define a diferença entre: 
➔ Neoplasias benignas x neoplasias malignas 
METÁSTASES 
•Implante secundário do tumor – massa de célula 
distante do tumor de origem 
• É critério de malignidade 
• 30% dos tumores sólidos diagnosticados 
apresentam metástase 
• Estudos revelam que apenas 1 célula tumoral 
circulante em 10000 forma colônias com sucesso 
• Vias de disseminação (precisa da circulação): 
hematogênica (carcinomas) e linfática (sarcomas) 
ETIOLOGIA DO CÂNCER 
• 5%-10% → FATORES GENÉTICOS → inalteráveis 
• 50%-80% → FATORES AMBIENTAIS → passíveis 
de prevenção 
• OBS: Vírus: 15% → Ex: HPV 
O QUE FAZ UMA CÉLULA NORMAL SE TRANSFORMAR 
EM UMA CÉLULA TUMORAL 
 
HEREDITARIEDADE 
• Raramente é hereditária (5%) – entretanto, 
envolvida também no desenvolvimento de 
neoplasias esporádicas 
• O caráter hereditário está relacionado a 
predisposição 
• 80%-90% dos casos ocorrem em pessoas com 
histórico familiar 
EFEITO AMBIENTAL 
• 35% - alimentação: benzopireno 
• 3% - exposição ao sol 
• 3% - álcool – higiene para prevenir câncer de 
boca 
• 30% - tabaco 
• 1 % - radiações 
 
BASES GENÉTICAS DA TUMORIGÊNESE 
 
➔ As mutações ocorrem tanto em genes que são 
responsáveis pela divisão quanto pela parada 
➔ Temos uma série de proteínas que estimulam o 
ciclo a se dividir e, da mesma forma, proteínas 
que estimulam a parada do ciclo. 
➔ Para a divisão celular, inicia-se com um fator de 
crescimento, uma molécula sinal, ou um ligante, 
que apresentam receptor específico na célula, 
quando ocorre a interação, temos como 
resultado uma transdução de sinal que culmina 
na regulação de transcrição e na síntese de 
proteínas que estimulam divisão celular. 
➔ Então, todas as proteínas que atuam no ciclo 
celular, atuam por esse mecanismo. Na via de 
parada do ciclo, o mecanismo é o mesmo, só são 
proteínas que estimulam a parada do ciclo. 
➔ As mutações podem ocorrer tanto em genes 
relacionados a atuar no processo de divisão, 
quanto naqueles que atuam na parada da 
divisão, então ocorrem no receptor, nas 
proteínas que realizam transdução, na proteína 
ligante, no fator de crescimento, em qualquer 
estágio a mutação pode ocorrer. 
➔ Em qualquer ponto e estágio a mutação pode vir 
a ocorrer, porque uma vez que há mutação, 
existe uma alteração genética e essa alteração 
tem que ser expressa de alguma forma. 
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➔ Ex.: houve uma mutação no receptor e que essa 
mutação responde de uma forma em que se 
encontra constitutivamente ativo, ou seja, o 
tempo todo o receptor está enviando sinal para 
as proteínas que vão trabalhando na via de 
transição de sinal que culmina na síntese da 
minha proteína, ou seja, o receptor ele está 
funcionando na ausência de um ligante, isso 
significa que um resultado da minha mutação é 
um ganho de função, então o receptor está o 
tempo todo mandando mensagem para a célula 
se dividir, o tempo todo estão sintetizando 
proteínas de divisão do ciclo celular. 
➔ No momento em que eu estou promovendo a 
mutação, uma proteína que é responsável pela 
minha transdução de sinal é necessária para 
culminar na minha resposta. Na minha proteína, 
se eu tenho uma mutação, a resposta da minha 
mutação é a perda dessa proteína. Se eu perdi 
uma proteína que era importante para 
transcrição e para síntese que culmina, o que vai 
acontecer? Não vai produzir! Qual vai ser a 
resposta disso? Não vai interromper. Eu não 
tenho como fazer parada se ela não existe, 
portanto, posso concluir que a mutação gera 
uma expressão diferente, se for oncogene será 
ganho e se for supressor será perda. Agora, 
independente se for ganho ou se for perda a 
resposta como um todo será o ciclo celular se 
dividindo o tempo todo. 
➔ Todos os genes responsáveis por essa 
representação, tanto como moléculas ligantes 
quanto receptores, como proteínas responsáveis 
pela via de transdução de sinal, se esses genes 
estiverem na via que estimula, são denominados 
de oncogenes. Para os genes que são 
responsáveis pelo caminho que sintetiza 
proteínas que fazem parada, são denominados 
genes supressores de tumor. 
 
• VERDE - Estimula divisão celular → oncogenes 
• LARANJA – Via de inibição - Parada de ciclo 
celular → supressores de tumor 
As células tumorais adquirem autonomia de crescimento 
por: 
• Ativação de oncogenes: permitirá ganho de 
função à célula mutante 
• Perda de genes supressores do câncer: perda de 
função → efeito final será similar: perda dos 
mecanismos controladores do ciclo celular 
normal 
• Defeitos no reparo 
ONCOGENES 
• Estão envolvidos no controle positivo de 
crescimento e divisão celular 
• A maioria deles atua como mutação dominante 
de ganho de função 
• Genes que resultam de mutações somáticas, são 
dominantes e não são hereditários 
• Não causam predisposição ao câncer, mas sim o 
próprio câncer 
• Aproximadamente 100 oncogenes diferentes 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
• Codificam proteínas que regulam a célula 
inibindo sua progressão caso DNA esteja 
danificado; 
• Codificam proteínas que promovem apoptose em 
resposta a lesões não reparadas no DNA; 
• Mutações inativadoras – recessivas: somente 
afetam a função dos genes quando os dois alelos 
do supressor estão inativados. 
 
 
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI – MUTAÇÕES NO GENE p53 
• Síndrome rara autossômica dominante 
caracterizada por múltiplos tumores primários de 
início precoce. 
• Probabilidade de vinte e cinco vezes mais 
chances de desenvolver 
• Neoplasias múltiplas primarias 
• Sarcomas, câncer de mama, tumores SNC, 
leucemia, tumores da adrenal, etc 
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• Derivada de Mutações germinativas no gene 
TP53– presentes em cerca de 1:5.000 a 1:20.000 
indivíduos. 
GENES QUE CONTROLAM A APOPTOSE 
• Genes com o p53, o bcl2 e o myc atuam na 
indução ou inibição da apoptose. 
• Gene bcl2 inibem a apoptose – translocação do 
gene para outro cromossomo, próximo a um 
promotor muito ativo - favorecendo ao CA. 
• O c-myc auxilia no início da replicação do DNA e 
leva à autodestruição da célula se perceber um 
erro na replicação do DNA.