Regulação da Expressão Gênica - Biologia - Super Material - SanarFlix

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SUMÁRIO
1. Introdução ..................................................................... 3
2. Classificação dos genes quanto à 
sua regulação ................................................................... 4
3. Elementos essenciais para a regulação 
gênica .................................................................................. 5
4. Regulação gênica em procariotos ....................... 9
5. Regulação gênica em eucariotos .......................14
6. Cromatina dinâmica ................................................28
7. Regulação pós-transcricional..............................30
8. Silenciamento gênero-específico ......................33
Referências bibliográficas ........................................35
3EXPRESSÃO GÊNICA
1. INTRODUÇÃO
Sabemos que todas as caraterísticas 
físico-químicas que integram um or-
ganismo vivo representam a expres-
são do conjunto de informações codi-
ficadas em genes específicos. De fato, 
temos que o DNA de um organismo é 
capaz, em princípio, de codificar todas 
as moléculas de RNA e de proteínas 
necessárias para a construção de 
suas células. No entanto, a descrição 
pura e simples das sequências gêni-
cas do DNA de um organismo, isto é, 
em perspectiva bioquímica apenas, 
não seria suficiente para nos revelar de 
modo preciso como esse organismo se 
apresenta em seu conjunto fenotípico 
tão particular. Afinal, todo o processo 
segue uma dinâmica dependente do 
acionamento ou não de determina-
dos genes, o que, por sua vez, decorre 
de uma modulação diferencial relacio-
nada a fatores diversos.
O campo da genética, hoje, particu-
larmente o da genética médica, tem 
permitido avaliações importantes so-
bre diferentes conjuntos de manifes-
tações, ampliando os debates quanto 
aos seus fatores desencadeantes e 
abrindo possibilidades a respeito do 
manejo de cada um desses fatores em 
função, por exemplo, de como as refe-
ridas modulações podem se processar. 
Muitas foram as teorias postuladas até 
o momento, deixando claro o quanto 
são intrigantes os mecanismos pelos 
quais os genes orientam a sua própria 
expressão e como nos mostramos 
inquietos diante disso, propondo ex-
plicações que possam oferecer o es-
clarecimento oportuno. Para ilustrar, 
ainda que de forma modesta, o quan-
to avançamos nas discussões, temos, 
por exemplo, a crença antiga de que 
uma vez alcançado o estágio de dife-
renciação programado, os genes de-
veriam ser seletivamente perdidos, no 
entanto, o conhecimento atual afirma 
que esses genes geralmente são pre-
servados, isto é, permanecem após o 
processo sem que exibam alterações. 
Assim, a finalidade desse resumo é jus-
tamente nos orientar sobre as regras e 
os mecanismos que permitem que um 
conjunto de genes seja expresso sele-
tivamente em cada célula. Esses me-
canismos operam em diferentes níveis, 
e nós discutiremos os mais relevantes 
dentre eles. Vamos lá, então?
Os diferentes tipos celulares em um 
organismo multicelular diferem dras-
ticamente, tanto em estrutura como 
em função. Se compararmos o neurô-
nio de um ser humano com uma célu-
la muscular, por exemplo, as diferen-
ças são tão significativas que é difícil 
imaginar que as duas células conte-
nham o mesmo genoma. Então, qual 
deverá ser o nosso ponto de partida 
quando o assunto em questão for a 
expressão gênica na perspectiva 
da pluricelularidade? 
Em primeiro lugar, precisamos levar 
em conta que todas as estruturas de 
4EXPRESSÃO GÊNICA
um organismo pluricelular são forma-
das por células cujo sequenciamento 
gênico global é idêntico ao de qualquer 
outra célula desse mesmo organismo, 
sendo que a ativação e inativação 
de genes se processa de forma 
diferenciada, tipificando um 
grupo celular em relação ao 
outro. Esse é o cerne daqui-
lo que se denomina diferen-
ciação celular e por meio 
do qual tecidos distintos 
vão sendo formados em 
associação harmoniosa a 
fim de assegurar a ho-
meostasia. Os tipos 
celulares em um 
organismo 
multicelular 
tornam-se, 
p o r t a n t o , 
diferentes uns dos outros porque eles 
sintetizam e acumulam diferentes 
conjuntos de moléculas de RNA e 
proteína. 
Mitocôndrias
Núcleo
Óvulo a ser 
fertilizado
Espermatozoide
Neurônio
Célula muscular
Núcleo
Mitocôndrias
Sequência de 
expressão 
diferencial de 
genes
Figura 1. Esquema ilustrativo do efeito da expressão gênica diferencial durante o desenvolvimento em animais supe-
riores. Uma célula, zigoto, dá origem a variados fenótipos celulares diferentes no organismo adulto. As células de mús-
culo e de neurônio são apenas exemplos dentre os muitos tipos celulares que exibem fenótipos altamente divergentes 
em animais.
2. CLASSIFICAÇÃO DOS 
GENES QUANTO À SUA 
REGULAÇÃO
A fim de orientar de forma mais apro-
priada o nosso estudo acerca das 
questões relacionadas ao controle da 
expressão gênica é importante que te-
nhamos em mente certos elementos 
conceituais. Tais conceitos oferecem 
um suporte de caráter essencialmen-
te didático a fim de criar referenciais 
que nos permitam avançar na enorme 
5EXPRESSÃO GÊNICA
complexidade que envolve o tema. 
Sendo assim, podemos começar es-
tabelecendo que:
• Determinados genes são continu-
amente expressos na maioria das 
células. Tais genes são responsá-
veis pela manutenção das funções 
essenciais de qualquer célula, tais 
como transcrição, tradução e repli-
cação. A expressão destes genes 
é denominada expressão consti-
tutiva e os genes são denomina-
dos genes constitutivos.
• Os demais genes são, portanto, re-
gulados. Apesar de muitos genes 
comporem “circuitos de expres-
são geneticamente pré-progra-
mados” (cascatas de regulação).
• Diversos outros são ativados ou 
reprimidos em resposta a estímu-
los ambientais, tais como frio, calor, 
estresse e ferimentos. Por terem 
sua expressão passível de indução 
pelo ambiente, são denominados 
genes induzíveis.
• Os genes que se expressam ape-
nas em determinados tecidos são 
chamados genes tecido-espe-
cíficos e estão sob regulação 
tecido-específica.
• Aqueles genes que se expressam 
apenas durante determinados pe-
ríodos são controlados através de 
regulação temporal.
3. ELEMENTOS 
ESSENCIAIS PARA A 
REGULAÇÃO GÊNICA
Como um primeiro passo para en-
tender a diferenciação celular, seria 
interessante se soubéssemos preci-
samente quantas diferenças existem 
entre um tipo celular e outro. Embora 
não seja possível estabelecer a res-
posta exata a essa questão funda-
mental, podemos fazer várias afirma-
ções gerais no sentido de ampliar a 
nossa compreensão a respeito, tais 
como:
• Muitos processos são comuns a 
todas as células, e, sendo assim, 
podemos entender que duas cé-
lulas quaisquer em um único or-
ganismo podem vir a apresentar 
produtos gênicos idênticos. Esses 
incluem as proteínas estruturais 
dos cromossomos, RNA e DNA-
-polimerases, enzimas de reparo 
do DNA, proteínas ribossômicas e 
RNAs, enzimas que catalisam as 
reações centrais do metabolismo e 
muitas das proteínas que formam 
o citoesqueleto, como a actina.
• Algumas proteínas e RNAs são 
abundantes nas células espe-
cializadas nas quais elas atuam 
e não podem ser detectadas em 
nenhum outro local, mesmo por 
testes sensíveis. A hemoglobina, 
por exemplo, é expressa especifi-
camente nas hemácias, onde ela 
carrega o oxigênio molecular, e a 
6EXPRESSÃO GÊNICA
enzima tirosina aminotransferase 
é expressa no fígado, não sendo 
sintetizada na maioria dos outros 
tecidos.
• Quando os padrões de expressão 
de RNA em diferentes linhagens 
celulares humanas são compa-
rados, observa-se que o nível de 
expressão de praticamente to-
dos os genes varia de um tipo 
celular para outro. Algumas des-
sas diferenças são notáveis, como 
aquelas da hemoglobina e de tiro-
sina aminotransferase citadas an-
teriormente, mas a maioria é muito 
mais sutil.
• As diferenças radicais na expres-
são gênica entre tipos celulares 
são, portanto, reveladas de ma-
neira mais completa por meio 
de métodos que acessam dire-
tamente os níveis de proteínas 
juntamente com suas modifica-ções pós-traducionais. 
É interessante o fato de muitas cé-
lulas especializadas em um organis-
mo multicelular possuírem padrões 
de expressão gênica que lhe são ca-
racterísticos, ou seja, cada célula é 
capaz de alterar seu padrão de ex-
pressão gênica em resposta a sinais 
extracelulares. 
Proteína adequada
Condições ambientais
Regulação gênica
Inativação transcricional 
de genes não essenciais
Ativação transcricional 
de genes relevantes
Organismo Necessidade de expressão de características adequadas
Algumas células, por exemplo, quan-
do expostas a certas substâncias, 
podem responder a esse estímulo 
aumentando expressivamente a 
síntese de proteínas específicas. 
Vale ressaltar que um estímulo de 
mesma natureza pode resultar em 
expressões gênica muito particulares 
7EXPRESSÃO GÊNICA
em cada tipo celular específico. Enfim, 
podemos resumir da seguinte forma: 
diferentes tipos celulares frequen-
temente respondem de maneiras 
bastante diversas para o mesmo 
sinal extracelular. Outras caracterís-
ticas do padrão de expressão gênica 
não mudam e dão a cada tipo celular 
suas propriedades particulares.
Vamos pensar juntos! Sabemos que 
existem muitas etapas que integram 
o fluxo da informação gênica desde 
as sequências codificadas de nucle-
otídeos nos genes até as sequências 
de aminoácidos na cadeia proteica. A 
questão é seguinte: se as diferenças 
entre os vários tipos celulares depen-
dem dos genes particulares que a cé-
lula expressa, em qual nível o controle 
dessa expressão gênica é exercido? 
Já está claro que mecanismos de re-
gulação justificam a forma pela qual a 
célula expressa de forma tão diferen-
ciada seus genes e quanto ao modo 
como se opera tal mecanismo, temos 
que elas podem orientar de forma 
precisa a síntese de suas proteínas 
por meio dos seguintes dispositivos:
• Controle sobre quando e como 
um determinado gene é transcri-
to (controle transcricional)
• Controle sobre como o transcri-
to de RNA é submetido a spli-
cing ou é processado (controle 
do processamento de RNA)
• Seleção de quais mRNAs com-
pletos são exportados do núcleo 
para o citoplasma, determinando 
onde no citoplasma eles ficam 
localizados (controle do trans-
porte e da localização de RNA)
• Seleção de quais mRNAs no cito-
plasma são traduzidos pelos ri-
bossomos (controle traducional)
• Desabilitação seletiva de certas 
moléculas de mRNA no citoplas-
ma (controle da degradação do 
mRNA)
• Ativação, inativação, degrada-
ção ou compartimentalização 
seletiva de moléculas de proteína 
específicas após a sua produção 
(controle da atividade proteica).
Admitimos que para a maioria dos ge-
nes, os controles transcricionais são 
os mais importantes. Isso faz senti-
do porque quando levamos em conta 
os chamados “pontos de controle” 
ao longo do processamento da infor-
mação, que parte do DNA e que se 
concretiza com a síntese da proteína, 
verificamos que somente o controle 
transcricional garante que a célula não 
sintetizará intermediários supérfluos. 
Existe um grupo de proteínas conheci-
das como reguladores da transcrição 
(ou transcricionais). Essas proteínas 
reconhecem sequências específicas 
de DNA (geralmente com 5 a 10 pares 
de nucleotídeos de comprimento) que 
8EXPRESSÃO GÊNICA
são frequentemente denominadas se-
quências reguladoras cis-atuantes, 
pois devem estar no mesmo cromos-
somo em que se localizam os genes 
que elas controlam. 
Os reguladores transcricionais ligam-
-se a essas sequências, que se en-
contram dispersas pelos genomas, e 
essas ligações dão início a uma série 
de reações que, por último, especifi-
cam quais genes serão transcritos e 
em quais taxas. A transcrição de cada 
gene é, por sua vez, controlada por 
seu conjunto particular de sequências 
reguladoras cis-atuantes. Essas sequ-
ências geralmente residem próximas 
ao gene, com frequência na região 
intergênica diretamente a montante 
do ponto de início de transcrição do 
gene. Ainda que alguns poucos genes 
sejam controlados por uma única se-
quência reguladora cis-atuante, que 
é reconhecida por um único regula-
dor transcricional, a maioria dos genes 
possui arranjos complexos de sequ-
ências reguladoras cis-atuantes, cada 
uma delas sendo reconhecida por um 
regulador transcricional diferente.
Regulação da 
transcrição
Regulação do 
processamentoTranscrito primário 
(pré-mRNA) 
DNA
Núcleo 
Citoplasma
mRNA 
Regulação do 
transporte
Regulação da 
estabilidade 
do mRNA 
mRNA inativo
Regulação da 
tradução
Regulação da 
função e do 
endereçamento 
da proteína
Regulação da 
estabilidade da proteína
Proteína com 
conformação funcional
Proteína degradada
Figura 2. Esquema ilustrativo das diversas etapas nas quais a expressão de um gene de eucarioto pode ser regulada
9EXPRESSÃO GÊNICA
Um regulador transcricional reco-
nhece uma sequência reguladora cis-
-atuante específica porque a super-
fície da proteína é extensivamente 
complementar às características de 
superfície que são particulares à du-
pla-hélice que apresenta essa sequ-
ência. Cada regulador transcricional faz 
um grande número de contatos com o 
DNA, envolvendo ligações de hidrogê-
nio, ligações iônicas e interações hidro-
fóbicas. Embora cada contato individu-
al seja fraco, os aproximadamente 20 
contatos que normalmente são forma-
dos em uma interface proteína-DNA 
somam--se para assegurar que a inte-
ração seja altamente específica e muito 
forte. De fato, as interações DNA-pro-
teína incluem algumas das interações 
moleculares mais fortes e mais especí-
ficas conhecidas na biologia.
SE LIGA! Aproximadamente 10% dos 
genes codificadores de proteínas na 
maioria dos organismos produzem regu-
ladores transcricionais, e eles controlam 
muitas características das células. Os re-
guladores transcricionais normalmente 
atuam em grupos e ligam-se ao DNA co-
operativamente, uma característica que 
apresenta vários mecanismos subjacen-
tes, alguns dos quais exploram o empa-
cotamento do DNA em nucleossomos.
Em geral, reguladores transcricionais 
ligam-se ao DNA em nucleossomos 
com menor afinidade do que com o 
DNA nu, livre de proteínas. Existem 
duas razões para essa diferença: pri-
meiramente a superfície da sequência 
reguladora cis-atuante reconhecida 
pelo regulador transcricional pode es-
tar voltada para dentro no nucleosso-
mo, em direção ao cerne de histonas, e, 
portanto, pode não estar prontamente 
disponível para a proteína reguladora. 
Além disso, mesmo que a face da se-
quência reguladora cis-atuante esteja 
exposta na superfície externa do nucle-
ossomo, muitos reguladores transcricio-
nais alteram sutilmente a conformação 
do DNA quando se ligam a ele, e essas 
mudanças geralmente deixam de ocor-
rer devido ao enrolamento apertado do 
DNA ao redor do cerne de histonas. Por 
exemplo, muitos reguladores transcri-
cionais induzem uma curvatura ou do-
bra no DNA quando se ligam a ele.
Entendermos como reguladores trans-
cricionais ligam-se às sequências re-
guladoras cis-atuantes presentes no 
genoma é fundamental para a com-
preensão de como os genes se expres-
sam e, uma vez dominando esse co-
nhecimento, precisamos agora discutir 
como, uma vez ligadas, essas proteínas 
influenciam na transcrição dos genes. 
4. REGULAÇÃO GÊNICA 
EM PROCARIOTOS
Inicialmente, vamos tomar como 
exemplo para orientar o nosso apren-
dizado aquilo que se verifica em pro-
cariotos, afinal a situação nas bac-
térias é mais simples do que nos 
eucariotos. Em um segundo momen-
to, avançaremos para a situação mais 
complexa dos eucariotos.
10EXPRESSÃO GÊNICA
O genoma da bactéria Escherichia 
coli consiste em uma única molécula 
de DNA circular de aproximadamente 
4,6 × 106 pares de nucleotídeos. Esse 
DNA codifica aproximadamente 4.300 
proteínas, embora apenas uma fração 
seja sintetizada pela célula de cada vez. 
As bactérias regulam a expressão de 
muitos dos seus genes de acordo 
com as fontes de alimentação que 
estão disponíveis no ambiente. Por 
exemplo, na E. coli, cinco genes codi-
ficam enzimas que produzemo ami-
noácido triptofano. Esses genes estão 
arranjados em um agrupamento no 
cromossomo e são transcritos a partir 
de um único promotor como uma úni-
ca longa molécula de mRNA; esses 
agrupamentos de genes transcritos 
coordenadamente são denominados 
óperons. 
Figura 3. Um grupo de genes bacterianos pode ser transcrito a partir de um único promotor. Cada um desses cinco 
genes codifica uma enzima diferente, e todas essas enzimas são necessárias para sintetizar o aminoácido triptofano a 
partir de moléculas mais simples. Os genes são transcritos como uma única molécula de RNA, uma característica que 
possibilita que sua expressão seja coordenada. Os conjuntos de genes transcritos como uma única molécula de mRNA 
são comuns em bactérias. Cada um desses conjuntos é denominado óperon, porque sua expressão é controlada por 
uma sequência reguladora cis-atuante denominada operador (em verde), situado dentro do promotor. Fonte: Alberts, 
B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed - 2017
Ainda que os óperons sejam comuns 
em bactérias, eles são raros em eu-
cariotos, onde os genes são normal-
mente transcritos e regulados indivi-
dualmente. Quando as concentrações 
de triptofano estão baixas, o óperon é 
transcrito, o mRNA resultante é tradu-
zido para produzir o conjunto completo 
de enzimas biossintéticas, que irão tra-
balhar juntas para sintetizar triptofano a 
partir de moléculas muito mais simples. 
Entretanto, quando o triptofano está 
abundante, por exemplo, quando a 
bactéria está no intestino de um ma-
mífero que recém se alimentou de uma 
refeição rica em proteínas, o aminoáci-
do é importado pelas células, que inter-
rompem a produção dessas enzimas, 
que passam a não ser mais necessá-
rias. Vejamos como se dá essa repres-
são do óperon do triptofano. Dentro 
do promotor do óperon existe uma 
11EXPRESSÃO GÊNICA
sequência reguladora cis-atuante que 
é reconhecida por um regulador trans-
cricional. Quando o regulador se liga a 
essa sequência, ele bloqueia o acesso 
da RNA-polimerase ao promotor, im-
pedindo, desse modo, a transcrição do 
óperon (e, portanto, a produção de en-
zimas produtoras de triptofano). 
O regulador transcricional é conhe-
cido como o repressor triptofano, e a 
sua sequência reguladora cis-atuan-
te é denominada operador triptofa-
no. Esses componentes são controla-
dos de uma forma simples: o repressor 
somente será capaz de se ligar ao 
DNA se tiver também ligado a várias 
moléculas de triptofano. O repressor 
triptofano é uma proteína alostérica, e 
a ligação do triptofano causa uma mu-
dança sutil na sua estrutura tridimen-
sional, fazendo a proteína poder se 
ligar à sequência operadora. Sempre 
que a concentração de triptofano livre 
na bactéria cair, o triptofano se disso-
cia do repressor, o repressor não mais 
se liga ao DNA, e o óperon triptofano 
passa a ser transcrito. 
O repressor é, portanto, um disposi-
tivo simples que liga e desliga a pro-
dução de um conjunto de enzimas 
biossintéticas de acordo com a dis-
ponibilidade do produto final da via 
à qual essas enzimas pertencem. O 
repressor triptofano, por si só, encon-
tra-se sempre presente na célula. O 
gene que codifica esse repressor é 
transcrito continuamente em um bai-
xo nível, de tal forma que uma peque-
na quantidade da proteína repressora 
está sempre sendo produzida. Des-
se modo, a bactéria pode responder 
muito rapidamente a um aumento ou 
queda na concentração de triptofano.
Figura 4. Genes podem ser desligados por proteínas repressoras. Se a concentração de triptofano dentro da bactéria 
está baixa (à esquerda), a RNA-polimerase (azul) liga-se ao promotor e transcreve os cinco genes do óperon do tripto-
fano. Entretanto, se a concentração do triptofano estiver alta (à direita), a proteína repressora (em verde-escuro) torna-
-se ativa e se liga ao operador (em verde-claro), onde ela bloqueia a ligação da RNA-polimerase ao promotor. Sempre 
que a concentração intracelular do triptofano cair, o repressor se dissocia do DNA, permitindo que a RNA-polimerase 
transcreva novamente o óperon. Fonte: Alberts, B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed - 2017
12EXPRESSÃO GÊNICA
Assim, o repressor triptofano, como o 
seu nome sugere, é uma proteína que 
atua como um repressor transcricio-
nal: na sua forma ativa, ela desliga 
genes ou os reprime. Alguns regu-
ladores transcricionais bacterianos 
fazem o oposto: eles ligam genes 
ou os ativam. Essas proteínas que 
são ativadores transcricionais atuam 
em promotores, que ao contrário do 
promotor do óperon triptofano são 
apenas marginalmente capazes de 
ligar e posicionar a RNA-polimerase 
por si próprios. Contudo, esses pro-
motores de funcionamento deficien-
te podem se tornar completamente 
funcionais por meio de proteínas ati-
vadoras que se ligam a sequências 
reguladoras cis-atuantes próximas e 
contatam a RNA-polimerase, auxi-
liando-a a iniciar a transcrição.
Figura 5. Genes podem ser ligados por proteínas ativadoras. Uma proteína ativadora liga-se à sua sequência regu-
ladora cis-atuante no DNA e interage com a RNA-polimerase para auxiliá-la a iniciar a transcrição. Sem o ativador, 
o promotor não é capaz de iniciar a transcrição de maneira eficiente. Em bactérias, a ligação do ativador ao DNA é 
frequentemente controlada pela interação de um metabólito ou outra molécula pequena (triângulo vermelho) com a 
proteína ativadora. Fonte: Alberts, B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed - 2017
Assim como observamos no caso do 
repressor triptofano, as proteínas ati-
vadoras com frequência devem inte-
ragir com uma segunda molécula para 
serem capazes de ligar ao DNA. Por 
exemplo, a proteína ativadora bac-
teriana CAP deve se ligar ao AMP 
cíclico (cAMP) antes de poder se 
ligar ao DNA. Genes ativados pela 
CAP são ligados em resposta a um 
aumento na concentração intracelu-
lar de cAMP, que aumenta quando a 
glicose, a fonte de carbono preferida 
pelas bactérias, não está mais dispo-
nível; como resultado, CAP aciona a 
produção de enzimas que possibili-
tam à bactéria digerir outros açúcares. 
13EXPRESSÃO GÊNICA
Domínio 
N-terminal
Domínio 
C-terminalHélice F
Ligação do cAMP
cAMP
Domínio 
N-terminal
Domínio 
C-terminalHélice F
Ligação do cAMP
cAMP
Figura 6. A proteína CAP, na ausência de cAMP tem 
uma configuração espacial que não permite a sua 
ligação com o DNA. Ao se combinar com o cAMP, a 
proteína CAP sofre uma modificação em sua forma 
espacial (alteração alostérica) e pode se ligar a sequên-
cias de bases específicas do DNA. Quando o complexo 
proteína CAP- cAMP se liga ao DNA, a hélice sobre 
uma distorção (quadro) na região promotora, tornando-
-a acessível à polimerase do RNA.
Em muitos casos, a atividade de um 
único promotor é controlada por vários 
reguladores transcricionais diferentes. 
O óperon Lac em E. coli, por exemplo, 
é controlado tanto pelo repressor Lac 
quanto pelo ativador CAP mencionado 
há pouco. O óperon Lac codifica prote-
ínas requeridas para importar e digerir 
o dissacarídeo lactose. Na ausência de 
glicose, a bactéria produz cAMP, que 
ativa CAP a ligar genes que possibili-
tam à célula usar fontes alternativas de 
carbono – incluindo lactose. Contudo, 
seria um desperdício se a CAP induzis-
se a expressão do óperon Lac se a pró-
pria lactose não estivesse disponível. 
Portanto, o repressor Lac desliga o 
óperon na ausência de lactose. Esse 
arranjo possibilita que a região contro-
ladora do óperon Lac integre dois sinais 
diferentes, de maneira que o óperon 
somente é altamente expresso quan-
do duas condições são encontradas: a 
glicose tem que estar ausente e a lac-
tose tem que estar presente. Quando 
a lactose estiver presente e a glicose 
ausente, a célula executa o programa 
apropriado, nesse caso, a transcrição 
de genes que possibilitam a incorpo-
ração e a utilização da lactose. 
Todos os reguladores transcricionais, 
sejam eles repressores ou ativadores, 
devem estar ligados ao DNA para 
exercerem os seus efeitos. Dessa 
forma,cada proteína reguladora atua 
seletivamente, controlando somente 
aqueles genes que apresentem uma 
sequência reguladora cis-atuante de 
DNA reconhecida por ela.
14EXPRESSÃO GÊNICA
Figura 7. Ação da proteína CAP e do cAMP sobre a transcrição de óperons envolvidos no metabolismo de açúcares. 
Temos uma representação esquemática do modo de ação do repressor Lac e do complexo proteína CAP-cAMP sobre 
a transcrição do óperon Lac. 
I
Glicose presente (níveis baixos de cAMP) + lactose ausente
Promotor Operador
Repressor
CAP
Z Y A
Ausência de síntese de mRNA lac
I
Glicose presente (níveis baixos de cAMP) + lactose presente
Z Y A
Baixíssima síntese de mRNA lac
Complexo 
indutor-repressor
I Z Y A
Alta síntese de mRNA lac
cAMP
Glicose ausente (níveis altos de cAMP) + lactose presente
SE LIGA! O óperon Lac, assim como ou-
tros óperons relacionados com o meta-
bolismo de açúcares, está sujeito a um 
controle duplo: a proteína repressora 
atua negativamente sobre a transcrição 
do óperon, enquanto o complexo CAP-
-cAMP atua positivamente, fornecendo 
as condições básicas para a transcrição. 
Hoje se sabe que complexo CAP-cAMP 
liga-se ao promotor Lac e dobra o DNA 
dessa região, o que permite que ele seja 
reconhecido pela polimerase do RNA.
5. REGULAÇÃO GÊNICA 
EM EUCARIOTOS
Quando comparada à situação en-
contrada em bactérias, a regulação 
da transcrição em eucariotos envol-
ve um número muito maior de pro-
teínas e sequências de DNA muito 
mais longas, no entanto muitos dos 
mesmos princípios são igualmente 
aplicáveis. Assim como nas bactérias, 
15EXPRESSÃO GÊNICA
o momento e o local nos quais cada 
gene deve ser transcrito é especifica-
do por sequências reguladoras cis-a-
tuantes correspondentes, que são “li-
das” pelos reguladores transcricionais 
que se ligam a elas. Uma vez ligados 
ao DNA, reguladores transcricio-
nais positivos (ativadores) auxiliam 
a RNA-polimerase a iniciar a trans-
crição dos genes, e reguladores 
negativos (repressores) bloqueiam 
esse processo. 
Nas bactérias, como vimos anterior-
mente, a maior parte das interações 
entre reguladores transcricionais liga-
dos ao DNA e RNA-polimerases (in-
dependentemente de ativarem ou re-
primirem a transcrição) são interações 
diretas. Em eucariotos, por outro lado, 
essas interações são quase sempre 
indiretas: muitas proteínas interme-
diárias, incluindo as histonas, atuam 
entre o regulador transcricional ligado 
ao DNA e a RNA-polimerase. Além 
disso, em organismos multicelulares, é 
comum dezenas de reguladores trans-
cricionais controlarem um único gene, 
com sequências reguladoras cis-atu-
antes espalhadas ao longo de dezenas 
de milhares de pares de nucleotídeos.
Nos eucariotos, a RNA-polime-
rase II transcreve todos os genes 
codificadores de proteínas e muitos 
genes de RNAs não codificadores. 
Essa polimerase requer cinco fatores 
de transcrição gerais, diferentemente 
da RNA-polimerase bacteriana, que 
necessita de apenas um único fator 
de transcrição geral. O acoplamento 
em etapas dos fatores de transcri-
ção gerais no promotor eucariótico 
fornece, em princípio, múltiplos pas-
sos nos quais a célula pode acelerar 
ou diminuir a taxa de início de trans-
crição em resposta a reguladores 
transcricionais.
Como as muitas sequências regula-
doras cis-atuantes que controlam a 
expressão de um gene típico se en-
contram frequentemente espalha-
das ao longo de grandes extensões 
de DNA, usamos o termo região de 
controle gênico para descrever o 
conjunto completo de sequências de 
DNA envolvidas em regular e iniciar 
a transcrição de um gene eucarió-
tico. Esse termo inclui o promotor, 
onde os fatores de transcrição gerais 
e a RNA-polimerase se associam, e 
todas as sequências reguladoras 
cis-atuantes nas quais reguladores 
transcricionais ligam-se para contro-
lar as taxas dos processos de asso-
ciação no promotor.
16EXPRESSÃO GÊNICA
RNA polimerase
Estrutura do mRNA
Início da transcrição
Sequências reguladoras
Diferenças na transcrição entre procariotos e eucariotos
Eucariotos RNA-polimerase I, II e III
Eucariotos As sequências regulatórias podem estar muito distantes do promotor
Eucariotos Normalmente contém informação para uma única proteína (RNA mocistrônico)
Eucariotos As RNAs-polimerases utilizam proteínas diversas para efetuar a transcrição 
Procariotos Um único tipo de RNA-polimerase
Procariotos Os genes são frequentemente controlados por sequência regulatória única situada próximo do promotor
Procariotos Normalmente contém informação para proteína diferentes (RNA policistrônico)
Procariotos A RNA-polimerase é capaz de iniciar a transcrição sem o auxílio de proteínas adicionais
FLUXOGRAMA – DIFERENÇAS NA TRANSCRIÇÃO ENTRE PROCARIOTOS E EUCARIOTOS
17EXPRESSÃO GÊNICA
Podemos afirmar, em resumo, a títu-
lo de comparação, que em bactérias, 
proteínas como o repressor tripto-
fano, o repressor Lac e a proteína 
CAP ligam-se ao DNA sozinhas e 
afetam diretamente a atividade da 
RNA-polimerase no promotor. Os 
reguladores transcricionais eucarióti-
cos, em contrapartida, geralmente se 
associam em grupos nas suas sequ-
ências reguladoras cis-atuantes. Com 
frequência, dois ou mais reguladores 
ligam-se cooperativamente. 
Os fatores de transcrição gerais eu-
carióticos e a RNA-polimerase não 
são capazes, por si próprios, de se 
associarem a um promotor que esteja 
empacotado em nucleossomos. Por-
tanto, além de dirigirem a montagem 
da maquinaria de transcrição no pro-
motor, ativadores transcricionais eu-
carióticos promovem a transcrição 
dando início a mudanças na estru-
tura da cromatina de promotores, 
fazendo a sequência de DNA asso-
ciada ficar mais acessível. 
As maneiras mais importantes de al-
terar localmente a estrutura da cro-
matina ocorrem por modificações 
covalentes nas histonas, por remo-
delagem de nucleossomos, por re-
moção de nucleossomos e por subs-
tituição de histonas. Os ativadores 
transcricionais eucarióticos usam to-
dos esses quatro mecanismos: por-
tanto eles atraem coativadores que 
incluem enzimas modificadoras de 
histonas, complexos de remodelagem 
da cromatina dependentes de ATP e 
chaperonas de histonas, cada um dos 
quais podendo alterar a estrutura da 
cromatina dos promotores. 
Essas alterações locais na estrutu-
ra da cromatina fornecem um maior 
acesso ao DNA, facilitando, desse 
modo, a montagem dos fatores de 
transcrição gerais no promotor. Além 
disso, algumas modificações de his-
tonas atraem especificamente es-
sas proteínas para o promotor. Esses 
mecanismos com frequência atuam 
em conjunto durante a iniciação da 
transcrição. 
Em alguns casos, a iniciação da 
transcrição requer que um ativador 
transcricional ligado ao DNA libere a 
RNA-polimerase do promotor, per-
mitindo, dessa forma, que ela inicie a 
transcrição do gene. Em outros casos, 
a RNA-polimerase pausa após trans-
crever cerca de 50 nucleotídeos de 
RNA, e o alongamento subsequente 
da cadeia requer a presença de um 
ativador transcricional ligado atrás da 
RNA-polimerase. Essas polimerases 
pausadas são comuns em humanos, 
nos quais uma fração significativa dos 
genes que não estão sendo transcri-
tos possuem uma polimerase pausa-
da localizada a jusante do promotor.
18EXPRESSÃO GÊNICA
Figura 8. Ativadores transcricionais podem atuar em diferentes etapas. Além de promoverem (A) a ligação de regula-
dores transcricionais adicionais e (B) a associação da RNA-polimerase nos promotores, os ativadores transcricionais 
são frequentemente necessários (C) para liberar RNA-polimerases já associadas ao promotor ou (D) para liberar molé-
culas de RNA-polimerase que ficaram paralisadas após transcrever cerca de 50 nucleotídeos de RNA. Fonte: Alberts, 
B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed – 2017
transcrição abaixo do valor padrão e 
rapidamente desligar genes que es-
tavam previamente ativados. 
Assim, grandes regiões do genoma 
podem ser silenciadas pelo empa-
cotamento do DNA em formas de 
Ainda que o estado “padrão” do DNA 
eucariótico empacotadoem nucleos-
somos seja resistente à transcrição, 
eucariotos usam reguladores trans-
cricionais para reprimir a transcrição 
de genes. Esses repressores trans-
cricionais podem diminuir a taxa de 
19EXPRESSÃO GÊNICA
cromatina especialmente resistentes. 
Entretanto, genes eucarióticos estão 
raramente organizados no genoma de 
acordo com a função, e essa estraté-
gia não é geralmente aplicável para 
desligar um conjunto de genes que 
atuam em conjunto. Em vez disso, a 
maior parte dos repressores eucari-
óticos age gene a gene. Ao contrário 
dos repressores bacterianos, eles não 
competem diretamente com a RNA-
-polimerase pelo acesso ao DNA, eles 
atuam por vários outros mecanismos. 
Ainda que todos esses mecanismos, 
em última instância, bloqueiem a 
transcrição pela RNA-polimerase, re-
pressores transcricionais eucarióticos 
normalmente atuam trazendo corre-
pressores para o DNA. Assim como 
no caso da ativação transcricional, a 
repressão da transcrição pode atuar 
por meio de mais de um mecanismo 
em um dado gene-alvo, garantindo, 
desse modo, uma repressão espe-
cialmente eficiente.
Em organismos multicelulares, dada 
a complexidade dos processos rela-
cionados ao seu desenvolvimento, 
temos que a expressão alterada de 
um único gene em uma etapa crítica 
pode resultar em consequências de-
sastrosas para o indivíduo. Por essa 
razão, muitos dos genes que codifi-
cam as proteínas reguladoras mais 
importantes do desenvolvimento 
são mantidos fortemente reprimi-
dos quando as proteínas não são 
necessárias.
Já vimos que todos os genes possuem 
regiões controladoras, que ditam em 
que momento, em quais condições e 
em que tecidos o gene será expres-
so. Também vimos que reguladores 
transcricionais eucarióticos podem 
atuar mesmo que localizados a lon-
gas distâncias, por meio da formação 
de alças de DNA com as sequências 
intervenientes. Como, então, essas 
regiões controladoras dos diferen-
tes genes mantêm-se sem interferir 
umas com as outras? Por exemplo, o 
que impede um regulador transcricio-
nal ligado na região controladora de 
um gene de formar uma alça na dire-
ção errada e influenciar de forma ina-
propriada a transcrição de um gene 
adjacente?
Para evitar esse tipo de cruzamento 
de informações, vários tipos de ele-
mentos de DNA compartimentalizam 
o genoma em domínios reguladores 
discretos como, por exemplo, as se-
quências-barreira que impedem a 
heterocromatina de espalhar-se aos 
genes que precisam ser expressos. 
Um segundo tipo de elemento de 
DNA, denominado isolador, impede 
que sequências reguladoras cis-atu-
antes ajam de forma descontrolada e 
ativem genes inapropriados. 
Os isoladores agem formando alças 
de cromatina, um efeito mediado 
por proteínas especializadas que se 
ligam a elas. As alças mantêm um 
gene e sua região controladora pró-
ximos e ajudam a evitar que a região 
20EXPRESSÃO GÊNICA
controladora se “alastre”, afetan-
do genes adjacentes. Cabe ressal-
tar que essas alças podem ser dife-
rentes em diferentes tipos celulares, 
dependendo das proteínas particula-
res e das estruturas de cromatina que 
estejam presentes.
Figura 9. Diagrama esquemático resumindo as propriedades dos isoladores e sequências-barreira. (A) Isoladores 
bloqueiam direcionalmente a ação de sequências reguladoras cis-atuantes, enquanto sequências-barreira impedem a 
disseminação da heterocromatina. (B) Proteínas ligadoras de isoladores (violeta) mantêm a cromatina em alças, favore-
cendo, desse modo, associações entre gene e sequência reguladora cis-atuante “corretas”. Portanto, gene B é regula-
do de forma adequada, e as sequências reguladoras cis-atuantes do gene B são impedidas de influenciar a transcrição 
do gene A. Fonte: Alberts, B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed – 2017
Embora os cromossomos estejam or-
ganizados em domínios ordenados 
que desencorajam as regiões con-
troladoras de atuarem indiscrimina-
damente, existem circunstâncias es-
peciais em que se verificou que uma 
região controladora localizada em um 
cromossomo ativa um gene locali-
zado em um cromossomo diferente. 
Embora haja pouca compreensão a 
respeito desse mecanismo, ele indica 
a extrema versatilidade das estra-
tégias de regulação transcricional.
Embora todas as células devam ser 
capazes de ativar e desativar seus 
genes em resposta às mudanças em 
seus ambientes, as células dos orga-
nismos multicelulares desenvolveram 
essa capacidade em um grau extre-
mo. Em particular, uma vez que de-
terminada célula em um organismo se 
torna comprometida a diferenciar-se 
em um tipo celular específico, a célu-
la mantém essa escolha por muitas 
gerações subsequentes, significando 
que ela se lembra das mudanças na 
expressão gênica envolvidas nessa 
escolha. 
Esse fenômeno de memória celular 
é um pré-requisito para a criação de 
tecidos organizados e para a manu-
tenção de tipos celulares estavelmen-
te diferenciados. Em contraste, ou-
tras mudanças na expressão gênica 
em eucariotos, assim como a maioria 
dessas mudanças em bactérias, são 
apenas transitórias. O repressor do 
triptofano, por exemplo, desativa os 
genes do triptofano nas bactérias so-
mente na presença de triptofano; as-
sim que ele é removido do meio, os 
genes são novamente ativados, e os 
21EXPRESSÃO GÊNICA
descendentes da célula não terão re-
gistro de que os seus ancestrais fo-
ram expostos ao triptofano.
Considere o gene da Drosophila 
Even-skipped (Eve), cuja expressão 
desempenha um papel importante 
no desenvolvimento do embrião de 
Drosophila. Se esse gene for inati-
vado por mutação, muitas partes do 
embrião não se formam, e ele morre 
em uma etapa precoce de seu desen-
volvimento. No estágio do desenvol-
vimento no qual Eve começa a ser ex-
presso, o embrião é uma única célula 
gigante contendo múltiplos núcleos 
em um citoplasma comum. 
Esse citoplasma contém uma mistu-
ra de reguladores transcricionais que 
estão distribuídos de forma desigual 
ao longo da extensão do embrião, for-
necendo uma informação posicional 
que distingue uma parte do embrião 
da outra. Embora os núcleos sejam 
inicialmente idênticos, eles rapida-
mente iniciam a expressão de genes 
diferentes, pois são expostos a dife-
rentes reguladores transcricionais. 
Por exemplo, os núcleos próximos 
da extremidade anterior do embrião 
em desenvolvimento estão expostos 
a um conjunto de reguladores trans-
cricionais distinto do conjunto que 
influencia os núcleos do meio ou da 
extremidade posterior do embrião.
A região reguladora do gene Eve 
é muito grande (aproximadamente 
20 mil pares de nucleotídeos). Ela é 
formada por uma série de módulos 
reguladores relativamente simples, 
cada qual contendo múltiplas sequ-
ências reguladoras cis-atuantes e 
sendo responsável por especificar 
uma listra particular da expressão de 
Eve ao longo do embrião.
Nos embriões da maioria dos outros 
organismos e em todos os adultos, 
núcleos individuais estão localizados 
em células separadas, e a informação 
extracelular (incluindo pistas posicio-
nais) devem ser transmitidas através 
da membrana plasmática de tal forma 
a gerar sinais no citosol que resultem 
em diferentes reguladores transcri-
cionais se tornando ativos em dife-
rentes tipos celulares.
Vimos, então, que reguladores trans-
cricionais podem agir em combina-
ção para controlar a expressão de um 
gene individual. Geralmente também 
é verdade que cada regulador trans-
cricional em um organismo contribui 
para o controle de muitos genes. O 
controle gênico combinatório tor-
na possível gerar uma grande parte 
da complexidade biológica mesmo 
com relativamente poucos regulado-
res transcricionais. Devido ao controle 
combinatório, um determinado regu-
lador transcricional não tem necessa-
riamente uma única função simples e 
definível como comandante de uma 
bateria particular de genes ou como 
especificador de um determinado tipo 
celular. 
22EXPRESSÃO GÊNICA
Em vez disso, os reguladores trans-
cricionais podem ser comparados às 
palavras de uma linguagem: eles po-
dem ser usadoscom diferentes signi-
ficados em uma grande variedade de 
contextos e raramente são utilizados 
sozinhos, é a combinação bem es-
colhida que transmite a informação 
que especifica um evento gênico re-
gulador. O controle gênico combi-
natório faz o efeito de adicionar um 
novo regulador transcricional em uma 
célula depender da história passada 
dessa célula, uma vez que é essa his-
tória que determina quais reguladores 
transcricionais já estarão presentes. 
Desse modo, durante o desenvol-
vimento, uma célula pode acumular 
uma série de reguladores transcricio-
nais que inicialmente não precisam 
alterar a expressão gênica. A adição 
dos membros finais da combinação 
necessária de reguladores transcri-
cionais completará a mensagem re-
guladora, podendo levar a grandes 
alterações na expressão gênica.,
As RNAs-polimerases utilizam 
proteínas diversas para efetuar 
a transcrição 
Nem todos os genes se 
expressam
Tipos celulares distintos 
exibem conjuntos 
proteicos próprios
Múltiplos cromossomos
Muitas sequências gênicas Regulação mais complexa
Genoma maiores
O acesso às regiões 
promotoras é restrito pela 
estrutura da cromatina
Não são encontrados óperons
Genes eucarióticos 
possuem muito mais regiões 
regulatórias
As sequências regulatórias 
podem estar muito distantes 
do promotor
Pluricelulares RNA-polimerase I, II e III
Eucariotos
Regulação gênica
A RNA-polimerase 
é capaz de iniciar a transcrição 
sem o auxílio de 
proteínas adicionais
Cromossomo único
Poucas sequências gênicasRegulação mais simples
Os genes são 
frequentemente controlados 
por sequência regulatória 
única situada próximo 
do promotor
Um único tipo de RNA-
polimerase Genoma reduzido
Participação de óperons Unicelulares
Mecanismos rápidos e 
eficientes de adaptação a 
mudanças no ambiente
Indutores sinaliza a 
mudança ambiental
Procariotos
FLUXOGRAMA – REGULAÇÃO GÊNICA
23EXPRESSÃO GÊNICA
A importância de combinações de re-
guladores transcricionais para a es-
pecificação de tipos celulares é mais 
facilmente demonstrada pela habili-
dade dos mesmos, quando expres-
sos artificialmente, de converter um 
tipo celular em outro. Dessa forma, 
a expressão artificial de três regula-
dores transcricionais específicos de 
neurônios em células hepáticas pode 
converter essas células hepáticas em 
células nervosas funcionais. 
Em alguns casos, a expressão de até 
mesmo um único regulador transcri-
cional é suficiente para converter um 
tipo celular em outro. Por exemplo, 
quando o gene que codifica o regula-
dor transcricional MyoD é introduzi-
do artificialmente em fibroblastos cul-
tivados a partir de tecido conectivo de 
pele, os fibroblastos formam células 
semelhantes a células musculares.
Os fibroblastos, que são derivados da 
mesma classe ampla de células em-
brionárias que dão origem às células 
musculares, já acumularam muitos 
dos outros reguladores transcricionais 
necessários para o controle combina-
tório de genes músculo-específicos, e 
a adição de MyoD completa a combi-
nação particular necessária para dire-
cionar as células a se tornarem mús-
culo. Um exemplo ainda mais notável 
é observado ao se expressar artificial-
mente, no início do desenvolvimento, 
um único regulador transcricional de 
Drosophila (Eyeless) em grupos de 
células que normalmente iriam seguir 
para a formação de partes das patas. 
Aqui, essa mudança na expressão gê-
nica anormal induz o desenvolvimen-
to de estruturas semelhantes a olhos 
nas pernas. A manipulação de regu-
ladores transcricionais pode também 
induzir várias células diferenciadas 
a se desdiferenciar em células-tron-
co pluripotentes que são capazes de 
originar diferentes tipos celulares no 
corpo, de forma muito semelhante às 
células-tronco embrionárias.
Como vimos anteriormente, diferen-
tes tipos celulares de organismos 
multicelulares diferem enorme-
mente nas proteínas e RNAs que 
expressam. De forma resumida, o 
que temos, essencialmente, são pa-
drões de expressão específicos de ti-
pos celulares diferentes os quais são 
orquestrados por uma combinação 
de reguladores mestres da trans-
crição. Em muitos casos, essas pro-
teínas ligam-se diretamente a sequ-
ências reguladoras cis-atuantes dos 
genes particulares desse tipo celular. 
Portanto, MyoD liga-se diretamente a 
sequências reguladoras cis-atuantes 
localizadas nas regiões controladoras 
de genes específicos de músculos. 
SE LIGA! A atividade das proteínas re-
guladoras da transcrição eucariótica 
com frequência é controlada por intera-
ções com outras proteínas.
24EXPRESSÃO GÊNICA
Em outros casos, reguladores mestres 
controlam a expressão de reguladores 
transcricionais a jusante, que, por sua 
vez, ligam-se a regiões controladoras 
de outros genes específicos de um 
tipo celular e controlam a síntese dos 
mesmos. A especificação de um tipo 
celular em particular envolve mudan-
ças na expressão de milhares de ge-
nes. Os genes cujos produtos protei-
cos são requeridos no tipo celular são 
expressos em altos níveis, enquanto 
aqueles que não são necessários nor-
malmente são regulados para baixo. 
Como poderia se esperar, o padrão 
de ligação entre os reguladores mes-
tres e todos os genes regulados pode 
ser extremamente elaborado. Embora 
geralmente mantenham suas identi-
dades, as células especializadas de-
vem responder de forma constante 
a mudanças no seu ambiente. 
SAIBA MAIS! 
Muitas proteínas eucarióticas reguladoras de transcrição são proteínas modulares, que apre-
sentam domínios separados para a ligação ao DNA, ativação ou repressão e interação com 
outras proteínas.
Entre as mudanças mais importantes 
estão os sinais de outras células que 
coordenam o comportamento de todo 
o organismo. Muitos dos sinais indu-
zem mudanças transitórias na trans-
crição dos genes. Consideraremos 
como tipos celulares especializados 
aqueles que ativam ou inativam gru-
pos de genes de forma rápida e de-
cisiva em resposta ao seu ambiente. 
Mesmo que o controle da expressão 
gênica seja combinatório, os efeitos 
de um único regulador transcricio-
nal ainda podem ser decisivos na 
ativação ou na inativação de um 
gene particular, simplesmente por 
completar a combinação necessária 
para maximizar a ativação ou a re-
pressão daquele gene. 
Todas as descobertas descritas até 
aqui sobre os mecanismos regulado-
res de genes eucarióticos derivam de 
abordagens bioquímicas e genéticas 
continuamente aprimoradas, sendo 
que aquelas de natureza genética, 
particularmente, sofreram avanços 
muito significativos em função dos 
estudos envolvendo a levedura uni-
celular Saccharomyces cerevisiae. 
Esse organismo, que desempenhou 
um papel-chave em vinificação, pro-
dução de cervejas e panificação por 
muitos séculos, tem sido fundamental 
para a compreensão de uma grande 
parte da biologia celular eucariótica. 
Diversas décadas de pesquisas pro-
duziram muitas percepções fun-
damentais sobre os princípios de 
como as proteínas reguladoras da 
25EXPRESSÃO GÊNICA
transcrição eucariótica atuam e como 
os diferentes tipos celulares são ge-
rados. Justifica-se, portanto, um breve 
exame de dois sistemas reguladores 
de genes de levedura: o primeiro se 
refere à via de utilização da galac-
tose; o segundo é o controle do tipo 
reprodutivo.
Via de utilização da galactose
Para fazer uso da galactose extra-
celular, a levedura importa o açúcar 
e o converte em um tipo de glicose 
que pode ser metabolizada. Diversos 
genes, como GAL1, GAL2, GAL7 e 
GAL10, no genoma de levedura codi-
ficam enzimas que catalisam as eta-
pas na via bioquímica que converte a 
galactose em glicose. Três genes adi-
cionais: GAL3, GAL4 e GAL80 co-
dificam proteínas que regulam a ex-
pressão dos genes enzimáticos. 
Assim como no sistema lac de E. coli, 
a abundância do açúcar determina o 
nível de expressão gênica na via bio-
química. Em células de levedura cul-
tivadas em meios com ausência de 
galactose, os genes GAL são ampla-
mente silenciados. Mas, na presença 
de galactose (e na ausência de glico-se), os genes GAL são induzidos. O 
regulador-chave da expressão gê-
nica de GAL é a proteína Gal4, uma 
proteína de ligação ao DNA sequ-
ência-específica. A Gal4 talvez seja 
a proteína reguladora da transcrição 
mais bem-estudada em eucariotos. 
A dissecção detalhada da sua regu-
lação e atividade tem sido uma fonte 
de diversas percepções-chave sobre 
o controle da transcrição em eucario-
tos. Na presença de galactose, os ní-
veis de expressão dos genes GAL1, 
GAL2, GAL7 e GAL10 são 1.000 
vezes superiores, ou mais, do que na 
sua ausência. 
A galactose é convertida 
em glicose-1-fosfato 
em uma série de etapas. 
Essas etapas são 
catalisadas por enzimas 
(Gal1 e assim por diante) 
codificadas pelos genes 
estruturais GAL1, GAL2, 
GAL7 e GAL10
GAL2
GAL1
GAL7
GAL10
GAL7
Glicólise
Via GAL
Galactose 
(extracelular)
Galactose-1-fosfato
UDP-Glicose
Galactose 
(intracelular)
UDP-Galactose
Glicose-1-fosfato
FLUXOGRAMA – VIA GAL
Além de sua ação em células de le-
vedura, demonstrou-se que a Gal4 
é capaz de ativar a transcrição em 
26EXPRESSÃO GÊNICA
células de insetos, células humanas e 
de muitas outras espécies eucarióti-
cas. Essa versatilidade sugere que o 
maquinário bioquímico e os mecanis-
mos de ativação gênica são comuns a 
uma ampla variedade de eucariotos, 
que as características reveladas em 
leveduras em geral estão presentes 
em outros eucariotos e vice-versa.
Controle do tipo reprodutivo
O tipo reprodutivo atua como um ex-
celente modelo para a compreensão 
da lógica da regulação gênica em 
animais multicelulares. Observa-
mos que Saccharomyces cerevisiae 
pode existir em qualquer um de três 
tipos celulares diferentes, conhecidos 
como a, α e a/α. Os dois tipos celula-
res a e α são haploides e contêm ape-
nas uma cópia de cada cromossomo. 
A célula a/α é diploide e contém duas 
cópias de cada cromossomo. Embo-
ra os dois tipos de células haploides 
não possam ser distinguidos por seu 
aspecto ao microscópio, eles podem 
ser diferenciados por meio de uma di-
versidade de características celulares 
específicas, principalmente do seu 
tipo reprodutivo. 
Uma célula α cruza apenas com uma 
célula a e uma célula a cruza apenas 
com uma célula α. Uma célula α se-
creta um oligopeptídio feromônio, ou 
hormônio sexual, denominado fator α, 
que paralisa as células a no ciclo celu-
lar. De modo semelhante, uma célula 
a secreta um feromônio, denominado 
fator a, que paralisa as células α. A 
parada celular de ambos os partici-
pantes é necessária para o sucesso 
reprodutivo. A célula diploide a/α não 
realiza cruzamento, é maior do que as 
células α e a e não responde aos hor-
mônios reprodutivos. 
A análise genética de mutantes de-
feituosos no cruzamento demonstrou 
que o tipo celular é controlado por um 
único locus genético, o locus do tipo 
reprodutivo, MAT. Existem dois alelos 
do locus MAT: as células haploides a 
apresentam o alelo MATa e as célu-
las haploides α apresentam o alelo 
MATα. A célula diploide a/α apre-
senta ambos os alelos. Embora o 
tipo reprodutivo esteja sob o controle 
genético, determinadas linhagens al-
teram o seu tipo reprodutivo, às ve-
zes, com frequência tal que chega a 
ser proporcional a cada divisão celular 
que se processa. Diferentes combina-
ções de proteínas de ligação ao DNA 
regulam a expressão de conjuntos de 
genes específicos para tipos celulares 
diferentes.
SE LIGA! Em leveduras e em eucariotos 
multicelulares, os padrões de expressão 
gênica específicos do tipo celular são re-
gulados por combinações de fatores de 
transcrição que interagem.
Análises genéticas de mutantes que 
não podem cruzar identificaram uma 
quantidade de genes estruturais que 
27EXPRESSÃO GÊNICA
estão separados do locus MAT, mas 
cujos produtos proteicos são neces-
sários para o cruzamento. Um gru-
po de genes estruturais é expresso 
apenas no tipo celular α (genes espe-
cíficos de α) e outro grupo é expres-
so apenas no tipo celular a (genes 
a-específicos). 
O locus MAT controla, enfim, quais 
desses grupos de genes estruturais 
são expressos em cada tipo celular. 
O alelo MATa causa a expressão dos 
genes estruturais da célula do tipo a, 
enquanto o alelo MATα causa a ex-
pressão dos genes estruturais da cé-
lula do tipo α. Esses dois alelos ativam 
diferentes grupos de genes, tendo em 
vista que codificam diferentes pro-
teínas reguladoras. Além disso, uma 
proteína reguladora não codificada 
pelo locus MAT, denominada MCM1, 
também é conhecida por desempe-
nhar um papel-chave na regulação 
do tipo celular.
HORA DA REVISÃO!
Embora bactérias e eucariotos compar-
tilhem uma grande parte da lógica da 
regulação gênica, existem algumas di-
ferenças fundamentais nos mecanismos 
subjacentes e no maquinário. Ambos 
utilizam proteínas de ligação ao DNA 
com sequências específicas para mo-
dular o nível de transcrição. Entretanto, 
os genomas eucarióticos são maiores 
e sua diversidade de propriedades é 
maior do que aquela das bactérias. Ine-
vitavelmente, a regulação dos genomas 
eucarióticos é mais complexa, refletindo 
a sua complexidade estrutural e funcio-
nal. Isso requer mais tipos de proteínas 
reguladoras e mais tipos de interações 
com as regiões reguladoras adjacentes 
no DNA. Uma diferença notável é que o 
DNA eucariótico é compactado em nu-
cleossomos, formando a cromatina, en-
quanto o DNA bacteriano não apresenta 
nucleossomos. Em eucariotos, a estrutu-
ra da cromatina é dinâmica e é um ingre-
diente essencial na regulação gênica.
28EXPRESSÃO GÊNICA
6. CROMATINA DINÂMICA
Existe um outro mecanismo que in-
fluencia a transcrição gênica em eu-
cariotos modificando a estrutura da 
cromatina local ao redor das sequ-
ências gênicas reguladoras. Para 
compreender totalmente como esse 
mecanismo atua, precisamos com-
preender a estrutura da cromatina, 
como ela pode ser alterada e como 
essas alterações afetam a expressão 
gênica. 
Em princípio, o recrutamento do ma-
quinário de transcrição por ativadores 
pode aparentar ser um pouco seme-
lhante em eucariotos e bactérias, sen-
do que a principal diferença reside no 
número de proteínas que interagem 
Princípios da regulação gênica
Produtos gênicos que funcionam em conjunto, normalmente 
tem regulação da expressão semelhante, ou estão organizados 
em óperons
A iniciação da transcrição é o ponto mais crítico do controle 
da expressão gênica; por isso os genes eucarióticos possuem 
muito mais regiões regulatórias
A ativação gênica depende de um indutor, normalmente 
uma molécula pequena, que “sinaliza” a mudança ambiental
O acesso às regiões promotoras é restrito pela estrutura 
da cromatina, de modo que o remodelamento da 
cromatina é necessário
Esses organismos requerem mecanismos rápidos e eficientes 
de adaptação a mudanças no ambiente
A transcrição da maioria dos genes esta em um estado 
“bloqueado” pela ligação de proteínas inibidoras.
Genes eucariotos não se organizam em óperons, 
mas uma regulação conjunta pode se obtida pela presença 
de mais sítios reguladores da iniciação de transcrição
Procariotos
Eucariotos
Características básicas da regulação gênica em procariotos e eucariotos
FLUXOGRAMA – CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DA REGULAÇÃO 
GÊNICA EM PROCARIOTOS E EUCARIOTOS
29EXPRESSÃO GÊNICA
no maquinário de transcrição. No en-
tanto, vale ressaltar que a regulação 
eucariótica não deve ser encarada 
simplesmente como uma versão 
bioquimicamente mais complica-
da daquela que se desenvolve em 
bactérias. 
É fundamental levar em conta o efeito 
da organização do DNA genômico em 
eucariotos, haja vista que as reper-
cussões decorrentes de como essa 
organização se efetiva sobre os cita-
dos mecanismos regulatórios é bem 
documentada atualmente. Em com-
paração ao DNA eucariótico, o DNA 
bacteriano é relativamente “nu”, o que 
o torna prontamente acessível para a 
RNA polimerase. Contrariamente, os 
cromossomos eucarióticos estão 
compactados na cromatina, que 
é composta por DNA e proteínas 
(principalmente histonas).
A compactação do DNA eucarióti-
co emcromatina significa que uma 
grande parte do DNA não está pron-
tamente acessível às proteínas regu-
ladoras e ao aparato de transcrição. 
Portanto, enquanto os genes pro-
carióticos em geral estão acessíveis 
e “ligados”, exceto se reprimidos, os 
genes eucarióticos estão inacessíveis 
e “desligados”, exceto se ativados. A 
modificação da estrutura da cromati-
na é uma característica distintiva de 
muitos processos eucarióticos, in-
cluindo, além da regulação gênica, 
a replicação do DNA e o reparo do 
DNA. 
Existem três mecanismos impor-
tantes para alterar a estrutura da 
cromatina:
• Movimentação dos nucleosso-
mos ao longo do DNA, também 
denominada remodelagem da 
cromatina.
• Modificação das histonas no cerne 
do nucleossomo.
• Substituição das histonas comuns 
em um nucleossomo por variantes 
de histonas.
SE LIGA! A cromatina pode ser dinâ-
mica; os nucleossomos não necessaria-
mente estão em posições fixas no cro-
mossomo. A remodelagem da cromatina 
altera a densidade ou a posição do nu-
cleossomo e é uma parte integrante da 
regulação gênica eucariótica.
Um modo de alterar a estrutura da 
cromatina pode ser simplesmente 
mover o octâmero de histonas ao lon-
go do DNA. As posições do nucleos-
somo podem ser alteradas no DNA de 
célula para célula e ao longo do ciclo 
de vida de um organismo. A transcri-
ção é reprimida quando o promotor e 
as sequências flanqueadoras (região 
do DNA que limita a extremidade 5’ 
de uma unidade de transcrição e na 
qual uma variedade de sequências 
regulatórias estão localizadas ou se-
quências de nucleotídeos que estão 
localizadas antes do ponto em que se 
inicia a transcrição) estão enrolados 
30EXPRESSÃO GÊNICA
em um nucleossomo, o que evita o 
início da transcrição pela RNA pol II. 
Portanto, a ativação da transcrição 
requer que os nucleossomos sejam 
deslocados para longe do promotor. 
Contrariamente, quando a repressão 
gênica é necessária, os nucleossomos 
são alterados para uma posição que 
evita a transcrição. A alteração da po-
sição do nucleossomo é denominada 
remodelagem da cromatina.
SAIBA MAIS! 
A cromatina dos eucariotos não é uniforme. As regiões heterocromáticas altamente conden-
sadas apresentam menos genes e frequências de recombinação mais baixas do que as regi-
ões eucromáticas menos condensadas.
7. REGULAÇÃO 
PÓS-TRANSCRICIONAL
Diante de tudo o que vimos, estamos 
certos quanto ao fato de que cada 
passo necessário para o processo 
de expressão gênica pode ser con-
trolado. De fato, podemos encontrar 
exemplos de cada tipo de regulação, 
e muitos genes são regulados por 
múltiplos mecanismos. Os controles 
na iniciação da transcrição gênica são 
a forma crítica de regulação da maio-
ria dos genes, no entanto outros con-
troles podem atuar mais tarde, na via 
do DNA para a proteína, a fim de mo-
dular a quantidade de produto gênico 
que é produzida e em alguns casos 
para determinar a sequência de ami-
noácidos do produto proteico. Esses 
controles pós-transcricionais, que 
operam após a RNA-polimerase ter 
se ligado ao promotor do gene e ini-
ciado a síntese do RNA, são cruciais 
para a regulação de muitos genes.
SE LIGA! Proteínas que “respondem” ao 
sinal de controle da tradução podem “li-
gar” ou “desligar” do mRNA, inibindo ou 
permitindo a tradução. Isso pode ser ve-
rificado, por exemplo, no caso da ferritina 
a qual consiste numa proteína intracelu-
lar que se liga ao ferro. Sua expressão é 
controlada pelos níveis intracelulares de 
ferro através da IRE-binding protein, que 
se liga ao ferro e controla a expressão de 
ferritina.
Há muito tempo sabe-se que a ex-
pressão de alguns genes é inibida pela 
terminação prematura da transcrição, 
um fenômeno chamado de atenuação 
da transcrição. Em alguns desses ca-
sos, a cadeia nascente de RNA adota 
uma estrutura que a induz a interagir 
com a RNA-polimerase de maneira a 
abortar a sua transcrição. Quando o 
produto gênico é necessário, as pro-
teínas reguladoras ligam-se à cadeia 
nascente de RNA e removem a atenu-
ação, permitindo a transcrição de uma 
molécula completa de RNA. 
31EXPRESSÃO GÊNICA
Os transcritos de muitos genes euca-
riotos são encurtados pelo splicing do 
RNA, no qual as sequências dos íntrons 
são removidas do precursor do mRNA. 
Além disso, a célula pode processar o 
transcrito de RNA de diferentes manei-
ras e desse modo fazer diferentes ca-
deias polipeptídicas a partir do mesmo 
gene – um processo denominado spli-
cing alternativo do RNA. Uma propor-
ção substancial dos genes de animais 
(estimados 90% em humanos) produz 
múltiplas proteínas desse modo. Quan-
do existem diferentes possibilidades de 
splicing em várias posições no transcri-
to, um único gene pode produzir dúzias 
de proteínas diferentes. 
Em um caso extremo, temos que a 
Drosophila pode produzir em torno de 
38 mil proteínas diferentes a partir de 
um único gene por meio do splicing al-
ternativo. Em alguns casos, o splicing 
alternativo do RNA ocorre porque há 
uma ambiguidade na sequência do 
íntron: o mecanismo-padrão do spli-
ceossomo para a remoção das sequ-
ências intrônicas não é capaz de distin-
guir completamente entre dois ou mais 
pareamentos alternativos de sítios de 
splicing 5’ e 3’, de maneira que as dife-
rentes escolhas são feitas ao acaso nos 
diferentes transcritos individuais. 
Onde tal splicing alternativo consti-
tutivo ocorre, várias versões da pro-
teína codificada pelo gene são feitas 
em todas as células nas quais o gene 
é expresso. Em muitos casos, entre-
tanto, o splicing alternativo do RNA é 
regulado. Nos exemplos mais simples, 
o splicing regulado é usado para al-
terar a produção de uma proteína não 
funcional para a produção de uma 
proteína funcional (ou vice-versa). 
Início da 
transcrição do RNA
Transcrito de RNA 
é abortado
Possível 
atenuação
Adição do 
quepe
Sequências de mRNA 
não funcionaisSplicing e clivagem 
da extremidade 3’
Possível edição de 
RNA
Exportação nuclear Retenção e degradação no núcleo
Tradução bloqueada
Localização espacial 
no citoplasma
Início da tradução
Possível recodificação 
traducional
Possível 
estabilização do RNA
RNA é degradado
Síntese proteica 
continuada
Figura 10. Controles pós-transcricionais da expressão 
gênica. A taxa final de síntese de uma proteína pode, 
em princípio, ser controlada em qualquer das etapas 
listadas à esquerda. Além disso, o splicing de RNA, 
a edição do RNA e a tradução recodificada também 
podem alterar a sequência de aminoácidos em uma 
proteína, tornando possível para a célula produzir mais 
de uma variante proteica a partir do mesmo gene.
32EXPRESSÃO GÊNICA
Além de permitir a comutação entre 
a produção de uma proteína funcio-
nal e a produção de uma proteína não 
funcional (ou vice-versa), a regulação 
do splicing de RNA pode gerar di-
ferentes versões de uma proteína 
em diferentes tipos celulares, de 
acordo com as necessidades da cé-
lula. A tropomiosina, por exemplo, é 
produzida em formas especializadas 
em diferentes tipos de células. As for-
mas de tipos celulares específicos de 
muitas outras proteínas são produzi-
das da mesma maneira.
O splicing do RNA pode ser regulado 
tanto negativamente, por uma molé-
cula que impeça que a maquinaria de 
splicing tenha acesso a um sítio parti-
cular de splicing no RNA, como positi-
vamente, por uma molécula regulado-
ra que auxilie a direcionar a maquinaria 
de splicing para outro sítio de splicing 
que, de outra maneira, seria ignorado. 
Devido à plasticidade do splicing do 
RNA, o bloqueio de um sítio de spli-
cing “forte” frequentemente irá expor 
um sítio “fraco” e resultará em pa-
drões diferentes de splicing. Portan-
to, o splicing de uma molécula de pré-
-mRNA pode ser pensado como um 
balanço delicado entre sítios de spli-
cing competidores, um balanço que 
pode ser facilmente deslocado para 
um lado por meio da ação de proteí-
nas reguladoras sobre o splicing.
A fim de consolidar nosso conheci-
mento precisamos discutir sobre um 
grupo de RNAs pequenos que reali-
zam a interferência de RNA(RNAi). 
Nesse processo, pequenos RNAs 
de fita simples (20-30 nucleotídeos) 
atuam como RNAs guias que reorga-
nizam seletivamente e se ligam, por 
meio de pareamento de bases, a ou-
tros RNAs na célula. Quando o alvo 
é um mRNA maduro, os RNAs não 
codificadores pequenos podem inibir 
a tradução desse alvo ou até mesmo 
catalisar a destruição do mesmo. Se 
a molécula de mRNA alvo estiver no 
processo de ser transcrita, o RNA não 
codificador pequeno pode se ligar a 
ele e dirigir a formação de certos tipos 
de cromatina repressiva no molde de 
DNA associado. 
Três classes de RNAs não codifica-
dores pequenos atuam desse modo 
– micro-RNAs (miRNAs), pequenos 
RNAs de interferência (siRNAs) 
e RNAs que interagem com piwi 
(piRNAs). Ainda que difiram na forma 
como os trechos de RNA de fita sim-
ples pequenos são gerados, os três 
tipos de RNAs pequenos localizam 
seus alvos por meio de pareamento 
de bases do tipo RNA-RNA, e geral-
mente eles promovem reduções na 
expressão gênica. A recomposição 
alternativa do RNA também contribui 
para a regulação gênica, assim como 
a regulação da tradução do mRNA por 
proteínas e microRNA (miRNA). Em 
cada caso, sequências reguladoras 
no RNA são reconhecidas, por meio 
de fatores de recomposição, proteínas 
33EXPRESSÃO GÊNICA
de ligação ao mRNA ou miRN, e re-
gulam a estrutura do produto protei-
co, sua quantidade ou a localização 
na qual a proteína é produzida. 
Nesse contexto, merece destaque, 
portanto, o MicroRNAs (miRNAs) os 
quais se apresentam como pequenos 
RNAs não-codantes, conservados 
ao longo da evolução, capazes de re-
gular a expressão gênica através da 
degradação ou repressão da tradu-
ção de moléculas-alvo de RNA men-
sageiro. A expressão dos miRNAs se 
apresenta desregulada em diversos 
processos patológicos, incluindo o 
câncer. Dependendo do contexto e 
do tipo celular em que são expres-
sos, um mesmo miRNA pode exibir 
atividade oncogênica ou supressora 
tumoral. Dessa forma, a função dos 
miRNAs pode, em última instância, 
depender do microambiente espe-
cífico de determinado tipo celular, 
o qual pode prover diferentes re-
pertórios de genes-alvo. 
Mais de mil micro-RNAs (miRNAs) 
diferentes são produzidos pelo geno-
ma humano, e eles parecem regular 
pelo menos um terço de todos os ge-
nes codificadores de proteínas. Uma 
vez produzidos, os miRNAs pareiam 
com mRNAs específicos e modulam 
a tradução e a estabilidade dos mes-
mos. Os precursores dos miRNAs são 
sintetizados pela RNA-polimerase II 
e são submetidos à adição de quepe 
e poliadenilados. Eles, então, sofrem 
um tipo especial de processamento, 
após o qual o miRNA é montado com 
um conjunto de proteínas para formar 
um complexo de silenciamento indu-
zido por RNA.
Muitas das proteínas que participam 
dos mecanismos reguladores dos 
miRNAs também servem para uma 
segunda função como mecanismo de 
defesa: elas orquestram a degrada-
ção de moléculas de RNA estranhas, 
especialmente aquelas que ocorrem 
em forma de fita dupla. Muitos ele-
mentos de transposição e vírus pro-
duzem RNA de fita dupla, pelo me-
nos transitoriamente, em seus ciclos 
celulares, e a RNAi auxiliam a man-
ter esses invasores potencialmente 
perigosos sob controle.
8. SILENCIAMENTO 
GÊNERO-ESPECÍFICO
Vamos considerar agora dois fenô-
menos genéticos disseminados em 
mamíferos que dependem do sexo 
do indivíduo. Nesses casos, genes 
específicos ou até um cromossomo 
inteiro são silenciados durante toda 
a vida de um organismo. Trata-se de 
uma situação muito particular em que 
esses genes ou cromossomos são si-
lenciados no sexo masculino ou femi-
nino, mas não em ambos.
No fenômeno de imprinting genô-
mico, determinados genes autossô-
micos apresentam padrões de heran-
ça incomuns. Por exemplo, um alelo 
Igf2 é expresso em um camundongo 
34EXPRESSÃO GÊNICA
apenas se ele for herdado do pai do 
camundongo – um exemplo de im-
printing materno, tendo em vista 
que a cópia do gene derivada da mãe 
é inativa. 
Contrariamente, um alelo H19 de ca-
mundongo é expresso apenas se for 
herdado da mãe; o H19 é um exem-
plo de imprinting paterno, tendo em 
vista que a cópia paterna é inativa. A 
consequência do imprinting paren-
tal é que os genes imprintados são 
expressos como se fossem a única 
cópia do gene presente na célula, 
embora existam duas. De importân-
cia, nenhuma alteração é observada 
nas sequências de DNA dos genes 
imprintados; ou seja, o gene idêntico 
pode ser ativo ou inativo na progênie, 
dependendo de ter sido herdado da 
mãe ou do pai. Isso, então, representa 
um fenômeno epigenético. 
SE LIGA! A epigenética compreende um 
conjunto de mecanismos que promovem 
a regulação da expressão gênica a nível 
transcricional através de modificações 
químicas no DNA e na cromatina, como 
metilação, acetilação e fosforilação, que 
resultam na consequente mudança fe-
notípica do indivíduo sem, no entanto, 
ocorrer nenhuma alteração na sequên-
cia do DNA.
Se a sequência do DNA do gene não 
está correlacionada com a atividade, 
o que está correlacionado? A respos-
ta é que durante o desenvolvimento 
dos gametas, grupos metil são adicio-
nados ao DNA nas regiões regulado-
ras de genes imprintados apenas em 
um sexo. É entendido que o DNA de 
genes que estão desligados durante 
toda a vida normalmente é altamen-
te metilado. Entretanto, é importante 
observar que a metilação do DNA é 
uma de diversas marcas epigenéti-
cas associadas à inativação gênica 
a longo prazo. Outras marcas in-
cluem a metilação de aminoácidos 
de histonas específicos.
35EXPRESSÃO GÊNICA
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS 
Alberts, B. – Biologia Molecular da Célula – 6ª Edição – Artmed – 2017
Griffiths, AJF; Wessler, SR; Carrol, SB; Doebley, J – Introdução à Genética – 11ª Edição – 
Guanabara Koogan – 2016
Zaha. A - Biologia Molecular Básica – 5º Edição - 2014
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