Antifúngicos: Mecanismos de Ação e Efeitos Adversos

Prévia do material em texto

Antifúngicos 1
Antifúngicos
Fungos 
CLINICAMENTE IMPORTANTES → leveduras, filamentosos com micélio verdadeiro, dimórficos
Fungos e seres humanos possuem homologia em vias metabólicas, o que gera dificuldade na seletividade de fármacos.
Além disso, o uso disseminado de antimicrobianos de amplo espectro e o uso de fármacos imunossupressores são 
fatores que aumentam a incidência e gravidade das infecções fúngicas.
Podem gerar infecções superficiais e sistêmicas; clássicas ou oportunistas.
PAREDE E MEMBRANA DO FUNGO → quitina, manoproteínas, polímeros de glucano, beta 1,3-glucano, ergosterol = locais 
de atuação de fármacos
Antifúngicos 2
ERGOSTEROL → manutenção da estrutura e função da membrana plasmática do fungo
Síntese do ergosterol → enzima escaleno-epoxidase (alvo das alfaminas e benzilaminas) e 14-alfa-esterol-desmetilase (alvo 
dos imidazólicos e triazólicos) = fármacos geram redução da biossíntese do ergosterol = perda da integridade da membrana 
fúngica
obs.: via de síntese do ergosterol é semelhante a do colesterol = EA
ALVOS FARMACOLÓGICOS: 
Fármacos podem atuar na formação do ergosterol no RE (conversão de esqualeno → lanosterol → ergosterol), na parede 
fúngica, na membrana celular, no sistema de microtúbulos, no DNA
Antifúngicos 3
Inibidores da síntese de ácidos nucleicos 
Flucitosina 
Pirimidina fluorada. 
Entra na célula, via permeases (específica de fungos) e é 
convertida em 5-FU e 5-FdUMP, que inibe a timidilato 
sintase (relacionada com a síntese de timidilato e de DNA). 
Com isso, há inibição da síntese de DNA e da divisão 
celular.
obs.: se o fungo alterar a permease, há resistência
Biodisponibilidade VI (90%)
Comprometimento renal - possível toxicidade.
Boa penetração no LCR.
Espectro de ação → criptococose (principalmente, forma 
meníngea) e candidíase.
Em monoterapia, há grande taxa de resistência. Logo, normalmente, é associada a outro fármaco (anfotericina B, 
itraconazol)
Interação com anfotericina B → anfotericina B causa lesão na membrana = captação da flucitosina
EA → mielossupressão, exantemas, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite.
Griseofulvina 
Liga-se a tubulina e rompe a organização do fuso mitótico (fase M) = inibição da mitose.
Utilizada para micoses superficiais (principalmente, dermatomicoses), que não responderam ao tto tópico convencional.
Antifúngicos 4
Fica acumulada em células precursoras de queratina, liga fortemente à queratina = impede que células recém-sintetizadas 
tenham o fungo, permitindo o crescimento de unhas, pele ou cabelos livres de fungos.
Indução de enzimas CYP450 = interações medicamentosas.
EA → cefaleia, vômitos, diarreia, flatulência, estomatite
Inibidores da via de síntese do ergosterol 
Inibidores da esqualeno epoxidase 
Alilaminas e benzilaminas 
ALILAMINAS → terbinafina e naftifina
BENZILAMINA → butenafina
Impede a conversão de esqualeno em lanosterol. Há esqualeno epoxidase no nosso organismo, porém possuem maior 
afinidade com a enzima fúngica.
No entanto, há acúmulo de esqualeno, com aumento de metabólito tóxico do esqualeno = efeito citotóxico.
1. TERBINAFINA
VO (onicomicose) ou tópica (spray ou creme). Biodisponibilidade oral = 40% 
Meia vida = 300h → acúmulo em unhas, pele e gordura (lipofílica).
Não é recomendada em pacientes com insuficiência renal, hepática e gestantes.
EA → hipatotoxicidade, síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia, piora da psoríase ou lúpus
obs.: cimetidina aumenta níveis de terbinafina; rifampicina reduz níveis de terbinafina 
2. BUTENAFINA 
Tópico (bem tolerada)
Inibidora da esqualeno epoxidase.
Efeito tóxico direto na membrana celular fúngica.
3. NAFTIFINA
Tópica: penetra estrato córneo e epiderme; persiste na pele por dias em concentração acima da MIC de dermatófitos
EA → leves e moderados - irritação local, eritema, queimação no local
Inibidores da 14-alfa-esterol-desmetilase 
Azóis: imidazólicos e triazólicos 
Geram desestabilização da membrana fúngica, com disfunção de enzimas ligadas à membrana. Com isso, possuem ação 
fungicida e fungistática.
AGEM EM:
Antifúngicos 5
14-alfa-esterol-desmetilase é enzima do citocromo P450, o que gera possíveis inibição de CYP450 hepáticas = interações 
medicamentosas.
1. CETOCONAZOL (imidazólico)
VO e tópica.
Distribuição: pouca penetração em LCR e urina. 
Absorção no TGI depende de conversão no ambiente ácido no estômago.
Inibição de CYP450 hepática, 17,20 liase e enzima de clivagem da cadeia lateral nas gll. suprarrenais e gônadas = 
redução da produção de hormônios esteroides, insuficiência suprarrenal, ginecomastia e imponência (altas doses)
EA → náuseas, vômitos ou anorexia; pode causar disfunção hepática
2. MICONAZOL, CLORIMAZIL, ECONAZOL, SERTACONAZOL, BUTOCONAZOL, OXICONAZOL e SULCONAZOL 
(imidazólicos)
Tópico (cutâneo, vaginal, infecções superficiais do estrato córneo, da mucosa escamosa e da córnea)
Antifúngicos 6
Não são tão efetivos em infecções de cabelos ou unhas. Não devem ser utilizados (forma tópica) para micoses 
subcutâneas ou sistêmicas.
EA → raros; prurido, ardência e sensibilização
3. FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, VORICONAZOL e TERCONAZOL (triazólicos)
Itraconazol substituiu o cetoconazol VO:
VO e IV.
Absorção VO é máxima no ambiente ácido do estômago. Biodisponibilidade oral imprevisível.
Metabolismo: origina metabólico tóxico com alta ligação às proteínas plasmáticas (90%).
Distribuição: baixa no LCR, saliva e urina
EA → hepatotoxicidade, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, hipopotassemia, edema dos pés e queda de 
cabelo.
Fluconazol:
VO e IV
Biodisponibilidade oral (quase 100%). Distribuição: difusão libre no LCR, escarro, saliva e urina.
Escolha para tto de meningite criptocócica e candidíase sistêmica.
Interações medicamentosas: amiptriptilina, ciclosporina, fenitoína, varfarina (aumento dos níveis destes 
fármacos) - carbamazepina, isoniazida e fenobarbital (reduzem níveis de fluconazol)
EA → náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, alopecia reversível (síndrome de Stevens Johnson) e 
insuficiência hepática (raro)
Inibidores da estabilidade de membrana 
Polienos 
Anfotericina B e nistatina 
Pouca solubilidade em água.
Domínio hidrofóbico → hidrocarbonetos poliênicos; formação de poros e interação com o ergosterol
Domínio hidrofílico → cadeia poli-hidróxis, localizadas nos poros hidrofílicos 
Poros geram influxo de prótons e efluxo de K+ e Mg2+ = inibição da glicólise e acidificação intracelular.
Antifúngicos 7
1. ANFOTERICINA B:
Atuação em infecções sistêmicas graves.
EA → imediatos: tempestade de citocinas, febre, calafrios, tremores musculares, hipotensão; renais: vasoconstrição 
das arteríolas aferentes (isquemia renal), cilindrúria, hipopotassemia; hematológicas: anemia (menor produção de 
eritropoietina)
FORMULAÇÕES: anfotericina B desoxicolato (forma micelas e tem alta nefrotoxicidade), L-AmB (fica no lipossomas 
até encontrar o fungo = menor toxicidade renal), ABLC (forma um complexo lipídico e é liberada no local da infecção) 
(ABCD não é mais utilizada)
obs.: lipossomas ou lipídeos = redução da exposição do túbulo proximal
Amplo espectro de ação: infecções fúngicas potencialmente fatais (mucormicose, meningite criptocócica, 
histoplasmose, blastomicose, coccidiodomicose, paracoccidiodomicose, candidíase invasiva, aspergilose)
Administração intratecal em infeçcões fúngicas do SNC que não respondem a outros fármacos.
Administração local → úlceras de córnea e queratites micóticas, artrite fúngica, cistite causada por Candida e 
candidíase cutânea
2. NISTATINA:
Uso sistêmico limitado: hidrofobicidade e toxicidade renal.
USOS CLÍNICOS → candidíase oral, vaginal e cutânea
Não sofre absorção sistêmica pelo TGI, pele e vagina
Preparações tópicas: pomadas e cremes vaginais
Equinocandinas 
Inibidores da síntese do beta-(1,3)-D-glicanas 
Alvo exclusivo = maior seletividade e menor toxicidade.
Antifúngicos 8
Caspofungina 
Administração IV: baixa biodisponibilidade VO. Alta taxa de ligação às protéinas plasmáticas.USOS CLÍNICOS → candidíase esofágica e candidemia e aspergilose
EA → reações de hiperssensiblidade, calafrio, febre, cefaleia, edema periférico, insônia e elevação da creatinina, 
distúrbios TGI, anemia, eosinofilia, neutropenia, parestesias, mialgias, proteinúria e hematúria