Metabolismo da vitamina A e sua relação com a função visual

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Metabolismo da vitamina A e sua relação com a função visual 
MEDFOA – TURMA LXXVI
30/09/22
Vitamina A tem 3 compostos para termos genéricos retinal, ácido retinóico e retinol
O beta caroteno é encontrado nos alimentos alaranjados, e ele é uma provitamina A que por reações metabólicas vira retinol. Uma molécula de beta caroteno vira 2 moléculas de retinol
METABOLISMO NOS ENTERÓCITOS 
O alimento lipossolúvel no enterócito forma micela que vão ser separadas pelos sais biliares e tamanho das moléculas. A molécula chega nas bordas com escova tendo facilidade para passar por ser lipossolúvel. Por meio da dieta produz éster de retinil faz a hidrólise enzimática no lúmen do intestino, virando retinol + ácido graxo livre. Retinol vai ser absorvido pelo enterócito facilmente, entra no citosol
Pela dieta temos beta caroteno que sofre uma desoxigenação pela beta caroteno dioxigenase virando todo trans retinal para depois virar retinol
OBS.: os ésteres de retinil e o retinol são encontrados em certos tecidos animais. Já o beta caroteno (e outros carotenoides) são encontrados em certas plantas
*O beta caroteno pode ser absorvido diretamente pela vilosidade do enterócito, já o éster de retinil vira ácidos graxos e retinol, aí o retinol entra no enterócito 
O beta caroteno vai ser convertido, por meio de uma enzima, em retinal, depois vira retinol. E o retinol pode voltar a ser retinil, só ligar ele ao Ácil (ácido graxo)
Retinol + Ácil forma ésteres de retinil, porque o Ácil com retinol forma uma ligação éster. Aí esses ésteres de retinil sai do enterócito e cai na corrente sanguínea, mas antes da corrente sanguínea cai na linfática e se organiza numa molécula grande que é o quilomicra (molécula grande com pouca proteína de transporte e muita gordura). Do sangue vai direto para fígado, e então a vitamina A é armazenada no fígado na forma de retinol ou na forma de ésteres de retinol (também conhecido como palmitato de retinol = palmitato de retinil), fica presa no citosol dos hepatócitos por causa de proteínas citosólicas de ligação do retinol (CRBP), isso é o armazenamento da vitamina A
*O retinol é armazenado como ésteres de retinil, principalmente no fígado e no tecido adiposo (no tecido adiposo na forma de triacilglicerol)
*Hipertrigliceridemia aumento de triglicerídeo no sangue (acima de 150mg/dL)
SECREÇÃO
O retinol é secretado pelo fígado ligado à proteína sérica (está relacionado a parte do sangue chamada de soro) de ligação ao retinol (RBP)
*Pensa-se que o ácido retinóico seja transportado para as células tanto ligado à albumina quanto à proteína específica de ligação ao ácido retinóico (RABP). O retinol é captado por um receptor de membrana
Proteína (PLR = proteína de ligação do retinol) leva o retinol até a retina, porque o retinol é insolúvel, é uma molécula grande, então larga o retinol lá na retina e o retinol vai ser convertido para retinal
*Na retina tem células fotorreceptoras que são os cones e bastonetes 
Na retina, o retinol vai ser convertido em retinal porque a forma ativa da vitamina A no olho é o retinal. Isso só acontece porque na retina tem proteína inativa denominada de opsina (sintetizada nos cones e bastonetes), e para se tornar em um composto ativo a opsina se combina com o cis-retinal para virar rodopsina, então nos cones e bastonetes essa rodopsina vai ser modificada pelos fótons (luz), rodopsina é quebrada, liberada opsina novamente e todo-trans-retinal que pode virar cis-retinal (em caso de falta), com isso acontece a foto transdução 
OBS.: Cegueira noturna então seria a deficiência da vitamina A
TRANSDUÇÃO SENSORIAL – PROCESSAMENTO DA IMAGEM
Acontece na retina que tem mais de cem milhões de células fotossensíveis que transformam a luz em impulsos eletroquímicos que são enviados ao cérebro pelo nervo óptico, no córtex visual ocorre o processamento das imagens recebidas pelos olhos completando a sensação visual
A retina estrutura nervosa que possui uma organização laminar
Células epiteliais pigmentadas são ricas em melanina (porque absorve a luz), faz suporte para fotorreceptores, faz remoção de detritos e recicla os fotopigmentos
Cones e bastonetes são células aeróbicas, então tem muitas mitocôndrias o que faz ter bastante atividade metabólica
Os fotorreceptores (cones e bastonetes) convertem o sinal luminoso em potencial receptor por meio de reações fotoquímicas, e há dois tipos de receptores:
1. Bastonetes que têm baixos limiares para detectar a luz (para claridade) e seu fotopigmento empalidece (ao invés de clarear, ele escurece) na luz intensa, e isso é como se fosse um mecanismo de proteção 
São adaptados a baixa luminosidade (visão escotópica)
Visão noturna (escotópica), maiores fotopigmentos, maior amplificação do sinal
Saturam rapidamente com o aumento da luminosidade
Baixa acuidade visual e não percebem cores
2. Cones visão em cores (tricomática – azul, verde e vermelho). São adaptados a alta luminosidade (visão fotópica) e responsáveis pela boa acuidade visual
Visão diurna (fotópica), menor fotopigmentos, menor amplificação do sinal
Saturação só com alta luminosidade
No segmento externo acontece as reações fotoquímicas. Já no segmento interno (terminal sináptico) libera neurotransmissor para células nervosas (bipolares e horizontais)
A FOTOTRANSDUÇÃO – O PROCESSAMENTO DA INFORMAÇÃO
A isomerização cis-trans acontece na presença de luz, isso faz a modificação da molécula e passa para forma ativa trans-retinal
Na membrana dos fotorreceptores (dos cones e bastonetes), vai ter uma glicoproteína globular chamada de rodopsina (que é a opsina ligada a cis-retinal) que vai ser ativada e estimulada pela luz, nisso vamos ter 2 momentos de fototransdução, que chamamos de: as correntes de escuro (bastonetes) e de claro (cones), que envolve um neurotransmissor que é o glutamato
A glicoproteína globular (rodopsina) está localizada na membrana plasmática dos discos do segmento externo e a fototransdução acontece nesses discos dos cones e bastonetes
1. Bastonetes rodopsina = ectopsina (visão do escuro+ retinol)
2. Cones:
Fotopsina I = porfiropsina (purpura) + retinal 
Fotopsina II = iodopsina (verde) + retinal
Fotopsina III = cianopsina (azul)+ retinal
ESCURO
Os fotorreceptores têm canais de sódio que estão sempre abertos na corrente de escuro, por isso tem um grande influxo levando uma corrente contínua de despolarização. Então, o neurotransmissor glutamato é liberado tonicamente nas células bipolares e horizontais
Proteína G modifica o GMPc (2º mensageiro), ativa a enzima e esta catalisa e quebra o GMPc, então ele passa a ser GMP e a célula passa a ter um outro comportamento
No escuro, os níveis de GMPc são altos e os canais para sódio estão abertos (então acontece a despolarização) do segmento externo até o terminal. Abrem-se os canais de cálcio que fazem a exocitose do neurotransmissor 
LUZ
Com a luz, os canais de sódio são fechados e não entra sódio e nem cálcio (logo a exocitose que libera o neurotransmissor não ocorrerá). Então, o resultado é uma hiperpolarização das células receptoras e uma menor liberação do neurotransmissor
Nesse caso, o primeiro mensageiro vai ser a luz que é absorvida pelo fotopigmento e ocorre a dissociação do retinal e opsina, então tem ativação da proteína G (transducina) na membrana do fotorreceptor. Aí a transducina ativa a PDE (fosfodiesterase) que hidrolisa o GMPc em GMP (isso significa que está diminuindo a concentração do GMPc e aumentando do GMP). Com a redução da concentração de GMPc, os canais para sódio e cálcio se fecham e a membrana se hiperpolariza. Com o fechamento para os canais de cálcio tem uma diminuição da liberação do glutamato porque o cálcio está envolvido na exocitose para liberação do neurotransmissor
DEFICIENCIA DA VITAMINA A
Cegueira noturna é sintoma precoce de deficiência de vitamina A
A deficiência severa leva a queratinização progressiva da córnea (xeroftalmia em estágios mais avançados)
Infecções se estabelecem com consequentes hemorragias do olho e perda permanente da visão 
PROVA: associarGMPc com a abertura e fechamento do canal, como ocorre a despolarização e a hiperpolarização. E o cálcio entra para fazer exocitose