Aula 11 - Vitamina A

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Resumo da Malu – 2020.1 
Vitamina A – Retinóides e Carotenoides 
Histórico 
→ Egito Antigo: 
• Consumo de fígado de galinha para tratar indivíduos com 
baixa acuidade visual noturna 
 
→ 1913: 
• McCollum e colaboradores – descobriram a vitamina A ao 
correlacionar a mesma com a manutenção do epitélio e do 
crescimento celular, e posteriormente, como um fator 
nutricional essencial para a visão 
 
→ 1929: 
• Moore – mostrou que os carotenoides quando oxidados 
podem gerar vitamina A propriamente dita 
- Transformação de carotenoides em retinol 
 
→ 1930: 
• Identificou-se a estrutura química do retinol → composto 
principal representante do grupo de compostos designado 
como vitamina A 
Características Químicas 
• É um conjunto de compostos com potencial para atividade 
dessa vitamina 
• Dentre eles: Retinóides e carotenóides 
• É lipossolúvel – ou seja, ambos são relativamente solúveis na 
maioria dos solventes orgânicos e insolúveis em água 
 
→ Retinóides: 
• São compostos de vinte carbonos 
• Contém um anel beta-ionona + cadeia lateral de ligações 
duplas conjugadas 
 
• Existem diferentes retinóides com destaque o retinol 
• Retinol: 
- É o mais bioativo 
- Presente nos alimentos na forma de ésteres de retinol de 
cadeia longa (retinol-éster) 
• Éster de retinol: 
- É um álcool 
- Ao sofrer modificações químicas pode dar origem a uma 
serie de outros compostos, como o palmitato de retinol 
(retinal) e a tretinoina (ácido retinóico) 
- Apesar dessas alterações do retinol, a estrutura básica 
da molécula não se altera → as características básicas 
da vitamina A são mantidas 
 
→ Carotenóides: 
• São pigmentos naturais derivados do isopreno 
• Constituídos por átomos de carbono dispostos em um 
sistema extensivo de ligações duplas conjugadas 
• Presentes nas formas de isômeros cis e trans (mais comuns 
e mais estáveis) 
• Conversão de carotenóides em retinol: 
 
• O beta-caroteno é o principal carotenóide com atividade 
de pró-vitamina A → pois a partir de uma molécula de 
beta-caroteno é possível produzir duas moléculas de 
retinol, enquanto os outros carotenóides geram apenas 
uma molécula de retinol ou nenhuma (não possuindo 
atividade de pró-vitamina A, como a luteína) 
• Atividade vitamínica de compostos retinóides: 
- Trans-retinol – apresenta 100% de atividade de vit. A 
- Ácido retinóico – apresenta 90% de atividade 
- 13-cis-retinol – apresenta 75% de atividade 
• Atividade vitamínica de compostos carotenóides: 
- Beta-caroteno – apresenta 16,7% de atividade 
 Resumo da Malu – 2020.1 
- Alfa-caroteno – apresenta 8,3% de atividade 
- Gama-caroteno – apresenta 8,3% de atividade 
• Dos carotenóides o beta-caroteno é o que possui melhor 
atividade de pró-vitamina A, porém comparado aos 
retinóides ainda sim é baixa 
• Para chegar à 1 mg de retinol é preciso de 6 mg de beta-
caroteno e 12 mg de outros carotenóides 
Absorção, Transporte e Excreção 
• A vitamina A pré-formada, bem como os carotenóides são 
substancias lipossolúveis, e portanto, dependem da digestão 
concomitante de lipídios para que sejam adequadamente 
absorvidos 
• Primeiramente, ocorre a ruptura mecânica e enzimática da 
matriz alimentar na boca, estômago e duodeno, liberando as 
moléculas de ésteres de retinila ou carotenóides 
• Estes serão incorporados às gotículas de lipídios em emulsão 
no estômago 
• Com a ação das lipases gástricas e posteriormente das lipases 
pancreáticas e sais biliares secretados no duodeno, ocorre a 
formação de micelas mistas formadas por sais biliares e 
produtos da hidrolise de lipídios, que são responsáveis pela 
solubilização de nutrientes lipossolúveis no lúmen intestinal 
• Os ésteres de retinila então serão hidrolisados pelas lipases 
pancreáticas no duodeno, e pela fosfolipase B na superfície 
das células da mucosa intestinal 
• Importante dizer que a absorção de beta-caroteno será em 
torno de 20-40% de uma dose teste por exemplo, então sua 
biodisponibilidade é muito menor quando comparado aos 
retinóides 
 
 
→ Absorção: 
• O retinol livre em concentrações fisiológicas é absorvido 
via difusão facilitada e em concentrações farmacológicas 
é absorvido por difusão simples 
• O beta-caroteno é absorvido por difusão simples via um 
transportador SR-B (Scavenger receptor B) 
• Uma vez no interior dos enterócitos, o retinol se liga à 
proteína ligante ao retinol celular (CRBP) e posteriormente 
será reesterificado por ação da enzima lecitina retinol 
acil-transferase 
• O beta-caroteno será hidrolisado no interior das células 
da mucosa intestinal pela beta-caroteno dioxigenase 
gerando o retinal, que será logo complexado pela CRBP 
• Tanto os ésteres de retinil, quanto os carotenóides, vão ser 
incorporados nos quilomícrons para o transporte na linfa 
e posteriormente na corrente sanguínea 
• Os remanescentes dos quilomícrons vão liberar ésteres de 
retinil para as células hepáticas 
• Importante enfatizar que a absorção de beta-caroteno 
será somente cerca de 20-50% de uma dose teste, logo sua 
biodisponibilidade é muito menor quando comparado aos 
retinóides 
 
→ Transporte e Metabolismo Hepático: 
• Os quilomícrons remanescentes são captados por meio de 
receptores específicos pelas células do parênquima 
hepático, onde os ésteres de retinil são hidrolisados em 
retinol 
• O retinol se une á apo-RBP (proteína ligadora de retinol) 
para posteriormente ser secretado no sangue 
• Quando as reservas hepáticas da vitamina são adequadas 
a maior parte do retinol recém ingerido é armazenado 
como ésteres de retinila no fígado na ordem de 50-80% do 
total da vitamina no corpo 
• Normalmente, essa reserva é suficiente para vários meses 
• O retinol é liberado do fígado ligado à uma proteína RBP 
(proteína ligadora de retinol) que é a responsável pela 
manutenção da vitamina em solução aquosa, e também 
pelo transporte da vitamina para os tecidos periféricos 
• A RBP liga 1 mol de retinol/1 mol de proteína formando um 
complexo de 1:1 
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• Esse complexo vai se ligar com a proteína transtirretina 
(pré-albumina ligante de tiroxina), e essa ligação serve 
como forma de proteção contra a perda pela urina, uma 
vez que o retinol ligado ao RBP seria filtrado pelos 
glomérulos 
• Receptores de superfície das células dos tecidos alvo 
captam o retinol do complexo RPB-transtirretina e remove 
o resíduo carboxiterminal de arginina da RBP, dessa forma 
tornando a proteína inativa 
• Como resultado a apo-RBP pode ser filtrada nos 
glomérulos, sendo uma pequena quantidade perdida na 
urina, mas a maioria é reabsorvida nos túbulos renais 
proximais 
 
→ Excreção: 
• Ingestão moderada de retinol e reservas hepáticas abaixo 
de 70 𝜇mol/kg: 
- O ácido retinóico é o maior metabólito do retinol tanto 
no fígado quanto nos tecidos periféricos 
• Ingestão de retinol alta e concentração hepática atinge 
valores superiores a 70 𝜇mol/kg: 
- Vários metabólitos polares, incluindo o 4-hidroxirretinol, 
excretados na urina e na bile 
Funções Metabólicas 
→ Ciclo Visual: 
• A vitamina A é o grupo prostético dos pigmentos visuais 
• O 11-cis-retinal é um componente dos pigmentos visuais 
de cones e bastonetes situados na retina, a porção dos 
olhos sensível à luz 
• Cones – responsáveis pela visão das cores em luminosidade 
intensa 
• Bastonetes – responsáveis pela visão em luminosidade 
baixa e no escuro 
• A rodopsina (pigmento visual dos bastonetes na retina) 
consiste de 11-cis-retinal ligado especificamente à 
proteína opsina 
• A reação fotoquímica da visão tem inicio quando um 
estimulo luminoso atinge a retina e a rodopsina é cindida 
em opsina (componente proteico) e retinal (componente 
não-proteico) 
• Na presença da luz ocorre alterações na configuração do 
retinal, que consiste na conversão de 11-cis-retinal a 
todo-trans-retinal acompanhados por uma mudança 
globalda molécula de rodopsina 
• Tais alterações funcionam como estímulo molecular para 
um impulso nas terminações do nervo óptico, que é 
transmitido ao cérebro, propiciando a visão em ambientes 
com pouca luz 
• A rodopsina requer altas concentrações de 11-cis-retinal 
para exercer a adaptação da visão com pouca 
luminosidade 
 
→ Síntese de glicoproteínas hidrofóbicas: 
• Na síntese de glicoproteínas hidrofóbicas que contém 
manose, o retinil fosfato pode atuar como um carreador 
intermediário entre o UDP-manose e o aceptor de 
glicoproteína 
• O retinil fosfato manose parece estar envolvido 
especialmente na síntese de regiões hidrofóbicas de 
glicoproteínas 
• A deficiência em vitamina A pode comprometer essa 
função reduzindo a secreção de mucina e 
consequentemente levando a liquefação da córnea 
observada na xeroftalmia 
 
→ Hormônio com ação nuclear: 
• A partir do momento que ela se liga aos seus receptores 
nucleares, irá promover: 
- Controle da proliferação e diferenciação celular através 
do estímulo à síntese de hormônio de crescimento, 
insulina e outros 
- Promove também o estímulo à produção de enzimas que 
participam da síntese de hormônios esteroides, álcool 
desidrogenase e outras 
• É uma vitamina capaz de estimular a expressão gênica nas 
células, interferindo em vários processos metabólicos 
• Dessa forma, a vitamina com ação hormonal em receptores 
nucleares vai interferir diretamente ou indiretamente na 
espermatogênese, no desenvolvimento fetal, na resposta 
imunológica, paladar, audição, apetite, crescimento, além 
de outras funções metabólicas 
 
1. Controle da proliferação e diferenciação celular: 
▪ Há duas famílias de receptores nucleares de retinóides 
▪ RAR (receptores de ácido retinóico): 
- Promove a ligação do ácido retinóico 
- Presente nas formas alfa, beta e gama 
▪ RXR (receptores de retinóides desconhecidos): 
- Não se sabe quando foi descoberta 
- São proteínas do tipo alfa, beta e gama 
▪ Na ligação com o ácido retinóico ou retinol os receptores 
ligam-se aos elementos responsivos do DNA para a 
síntese de hormônios, enzimas, citocinas e outras PTNs 
Obs: O ácido retinóico é inativo na manutenção da reprodução 
e no ciclo visual, mas promove crescimento e diferenciação 
celular 
 Resumo da Malu – 2020.1 
Obs: O retinol é essencial para a fertilidade de animais 
→ Função antioxidante – carotenóides: 
• Além da atividade de pró-vitamina A possuem atividade 
antioxidante 
• Essa propriedade depende da estrutura química desses 
carotenoides → seu potencial aumenta quanto maior for 
o número de duplas ligações conjugadas, grupos cetona e 
presença de anéis de ciclopentano na sua estrutura 
• Geralmente, os radicais carotenóides são pouco reativos 
• No entanto, são vários os mecanismos pelos quais os 
carotenóides podem captar radicais livres, gerando uma 
significativa variedade de radicais carotenóides 
• Os radicais carotenóides excitados dissipam energia não 
prejudicial ao meio celular diferentemente dos radicais 
livres neutralizados por eles, e das espécies reativas de 
oxigênio 
• O licopeno é um carotenóide com um grande potencial 
antioxidante pois possui várias duplas ligações conjugadas 
e uma cadeia carbônica extensa, se apresentando como 
um potencial antioxidante 
• O beta-caroteno é outro carotenoide com potencial 
antioxidante, agindo principalmente na inativação do 
oxigênio singlet envolvido no ataque oxidativo aos ácidos 
nucleicos, aminoácidos, e ácidos graxos poliinsaturados 
• Além disso, o beta-caroteno também pode reagir com o 
radical peroxil, envolvido na peroxidação lipídica tornando 
ele inativo 
Fontes e Recomendações 
• A vitamina A pré-formada é encontrada em fontes de origem 
animal – fígado, gema de ovo, produtos lácteos 
• Os carotenóides são encontrados em alimentos de origem 
vegetal – vegetais de folhas verde-escuras, amarelados e 
alaranjados 
 
Hipovitaminose 
• Pode ser por deficiência primária ou secundária 
• Primária – ocorre por ingestão inadequada de vitamina A pré-
formada ou de carotenóides com potencial de pró-vitamina A 
• Secundária – ocorre por uma má absorção da vitamina A 
consumida devido várias alterações no processo de digestão 
e absorção de lipídios, como gordura insuficiente, insuficiência 
biliar ou pancreática, hepatopatia e desnutrição proteico-
calórica 
 
Hipervitaminose 
• Raros são os casos de hipervitaminose A em decorrência da 
ingestão alimentar de retinóides são descritos na literatura 
• Em relação a ingestão de carotenóides, eles possuem uma 
baixa toxicidade, porém, o consumo de altas doses de beta-
caroteno estão associadas ao amarelamento da pele 
• Sintomas – dor nos ossos e fragilidade, hidrocefalia e vômito 
(lactantes e crianças), pele seca e fissurada, quebra de cabelo 
(alopecia), unhas quebradiças, gengivite, queilose, anorexia, 
irritabilidade, fadiga, ascite e hipertensão portal, função 
hepática anormal e hepatomegalia 
Análise Laboratorial 
→ Avaliação da reserva hepática de vitamina A: 
• O retinol hepático expressa o nível das reservas hepáticas 
de retinol 
• Aceito como o indicador mais fidedigno do estado de 
vitamina A 
• Porém, requer amostras de tecido hepático em indivíduos 
vivos e isso se torna inviável pois seria uma análise muito 
invasiva 
 
→ Dosagem de retinol sérico: 
• É simples de ser feita 
• Basta coletar o sangue, obter o soro e fazer a análise 
• É a mais empregada para avaliar o estado nutricional de 
vitamina A 
• Tem sido empregada na validação de outros indicadores 
do estado nutricional de vitamina A 
• Contudo, os níveis séricos de retinol não refletem 
diretamente a reserva hepática 
• Isso se dá em função da existência de um controle 
homeostático que mantem as concentrações plasmáticas 
adequadas mesmo quando as reservas se encontram 
insuficientes 
 
 
 Resumo da Malu – 2020.1 
→ Avaliação indireta da reserva hepática de vitamina A: 
• Avalia a concentração de RBP no sangue 
• Essa analise apresenta uma excelente correlação com o 
retinol sérico, contudo, a sua interpretação precisa ser 
mediante o quadro clínico total sendo feita com cuidado 
• Isso, pois os níveis séricos de RBP podem estar diminuídos 
em casos de infecções, desnutrição proteica e energética 
• A resposta a uma dose relativa (RDR – relative dose 
response) é indicada como padrão ouro para avaliar a 
reserva hepática 
• É feita a dosagem do nível de retinol sérico do indivíduo 
em jejum e a seguir é administrada oralmente uma dose de 
vitamina A (na forma de éster de retinil 450 a 1000 mg) e 
cinco horas após a administração dessa dose, o nível de 
retinol sérico é medido novamente 
• Esse método parte do princípio que no caso de gestão 
inadequada crônica de vitamina A, as reservas hepáticas 
serão esgotadas progressivamente, contudo, a síntese da 
RBP é mantida, resultando em acúmulo no fígado de um 
pool de RBP pré-formada 
• Com a administração da dose de vitamina A os níveis de 
retinol sofrerão um aumento significativo após 5 horas 
• Importante ressaltar que existem algumas variações desse 
método