Estudo Patologia P3 (1)

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Estudo Patologia P3
Necrose: é o conjunto de alterações morfológicas (macro e micro) que se seguem à morte celular em um organismo vivo. É a morte celular no organismo vivo seguida de autólise. Causa por agentes físicos, químicos e/ou biológicos. É sempre patológica. Não é sinônimo de perda do órgão/tecido (tecidos tem diferentes capacidades de regeneração).
Causas de necrose: agentes agressores ocasionam necrose por redução de energia; por produção de radicais livres; por ações diretas sobre as enzimas; ou por agressão direta à membrana citoplasmática.
Aspectos macroscópicos da necrose: alteração da coloração (mais pálido); superfície retraída, aspecto mole (sem cicatrização) ou firme (cicatrizado). No órgão de circulação terminal se apresenta região pálida na forma de cunha. 
Necrose isquêmica ou de coagulação: mantêm a arquitetura tecidual; pode ser mais clara ou mais vermelha (para órgãos mais vascularizados); apresenta áreas bem delimitadas. Em órgãos de circulação terminal pode ter coloração esbranquiçada, tumefação (saliente na superfície do órgão ou na de corte). 
Necrose de liquefação: não mantém a arquitetura tecidual (nem em macro e especialmente nem em micro); aspecto mole, liquefeito. Dois exemplos principais: abcesso e malácia. A malácia ocorre no SNC, pode ser leucoencefalomalácia (leuco = branco, substância branca), polioencefalomalácia (pólio = substância cinzenta), poliomielomalácia etc. 
Necrose caseosa: aspecto de massa de queijo, esbranquiçada e quebradiça. Há deposição de cálcio (mineralização) sobre a lesão; parece um nódulo com areia dentro. Exemplo: tuberculose e linfadenite caseosa.
Necrose de gordura: pode ocorrer por lesão pancreática, traumas, parto distócico. Aspecto esbranquiçado, tecido adiposo denso, pastoso.
Necrose de gangrena: gangrena é um evento secundário à isquemia. A gangrena começa com necrose isquêmica e ocorre a proliferação bacteriana secundária – amputações ocorrem porque há risco de sepse. Pode ser gangrena seca, úmida ou gasosa. Gangrena seca: contato com o ar deixa a lesão seca; ocorre em extremidades e pele; principal exemplo na veterinária é o ergotismo. Gangrena úmida: ocorre em órgãos internos; exemplo é a torção de alça intestinal. Gangrena gasosa: ocorre a proliferação de gás. 
Ergotismo: envenenamento por Ergot (fogo de santo antônio); intoxicação por esporão-do-centeio (Claviceps purpurea). Substância exerce atividade no sistema nervoso central e vasoconstrição. Sintomas neurológicos; cianose periférica (mãos e pés pálidos), podendo ocorrer gangrena.
Sequelas da necrose: cisto; abcesso/gangrena; reabsorção e cicatrização; sequestração. 
Hemostasia secundária 
Hemostasia secundária: formação do plug hemostático secundário, produção de fibrina. Plug hemostático secundário é mais sólido que o primário em decorrência da rede sólida de fibrina.
Principais estímulos para a coagulação: lesão endotelial e agregação plaquetária. 
Fatores enzimáticos ou pro-enzimas da coagulação: são proteínas plasmáticas que circulam na forma inativa – formas ativas seguidas de “a” (exceção: calicreína); são produzidas principalmente nos hepatócitos. Fatores 2, 7, 9, 10, 11, 12, 13 e procalicreína. Fatores 2, 7, 9 e 10 são dependentes de vitamina K. Ligam-se ao cálcio permitindo interações críticas a fosfolipídeos de membrana.
Co-fatores não enzimáticos: necessários para as reações enzimáticas da coagulação. Co-fatores 1, 3, 5 e 8, cininogênio de alto peso molecular, cálcio, fosfolipídeos. Calcio ionizado livre é requerido.
Via extrínseca: 
Via intrínseca: provavelmente secundária à ativação da via extrínseca e da comum; propaga e amplifica a formação de trombina iniciada pela via extrínseca. Fator 12 inicia a via intrínseca. Fator 12: ativa a pré-calicreína (calicreína cliva cininogênio gerando bradicinina); ativa plasminogênio (plasmina é o principal agente fibrinolítico, ativa sistema complemento). 
Via comum: fatores 10, 5, 2, 1, e 13. 
Fator I: fibrinogênio; proteína; convertida em fibrina pelo fator IIa.
Fator II: protrombina.
Fator IIa: cliva fibrinogênio em fibrina; ativa fator XIII; ativa co-fator V e VIII; ativa plaquetas; inibe fibrinólise.
Fibrinólise: se excessiva ou muito rápida o plug pode se desfazer antes da recomposição vascular. Se mínima ou muito lenta o plug persiste; pode gerar alterações persistentes no vaso, redução do fluxo sanguíneo.
Trombocitopatias: função anormal de plaquetas.
Trombocitopenias: causadas por deficiências plaquetárias, redução da produção; uso excessivo ou destruição prematura.
Deficiência plaquetária: inabilidade de adesão ou agregação plaquetária (deficiência de GP-Ib, GP-IIb-IIIa; defeito no domínio do cálcio). Normalmente são hereditárias, comuns em cães e cavalos.
Inflamação
Inflamação: também chamada de flogose. É uma sequência de eventos bem organizada, contendo uma fase líquida e uma fase celular contra estímulos como: trauma mecânico; necrose tecidual; células neoplásicas e microorganismos infecciosos. É frequentemente um mecanismo de defesa com propósito de diluir, isolar e eliminar o causador de agressão e reparar o tecido agredido. 
Histórico:
3000 aC – descrição da inflamação pelos egípcios;
25 a 50 dC – Celsus - descreve os 4 sinais clínicos;
1793 – John Hunter – inflamação é favorável a saúde;
1839 – Julios Cohnheim – descreve aspectos micro vasculares;
1882 – Elie Metchnikoff – descreve fagocitose;
1821-1902 - Rudolf Virchow – descreve 5º sinal clínico;
1927 – Sir Tohmas Lewis – descreve alterações vasculares pela histamina.
Efeitos benéficos da inflamação: diluir e inativar toxinas biológicas e químicas; sequestrar e eliminar microrganismos; degradar materiais estranhos; restringir movimento de músculos, tendões e articulações permitindo tempo para cicatrização e reparação; permitir cura de feridas e úlceras superficiais e tecidos traumatizados.
Meia vida: a meia vida de proteínas envolvidas na inflamação é muito curta.
Sistema complemento: composto por proteínas da membrana plasmática e solúveis no sangue, que participam das defesas inatas (natural) e adquiridas (memória) ao opsonizar os patógenos e induzir uma série apropriada de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção.
Classificação da resposta inflamatória: quanto à duração, pode ser aguda ou crônica.
Inflamação aguda: processo curto; mostra exsudação de líquidos, fibrina e neutrófilos.
Inflamação crônica: pode ser dita como a inglamação aguda que não se resolveu. Duração prolongada com a permanência do agente agressor no local inflamado. Microscopicamente predominem células mononucleares (linfócitos e plasmócitos), proliferação de fibroblastos e neoformação vascular. 
Inflamação aguda
Inflamação aguda: causada por estímulos inflamatórios endógenos e exógenos que estimulam reação ao tecido vascularizado. A inflamação causa acúmulo de líquido, eletrólitos, proteínas e células (leucócitos) no espaço extravascular. Essas alterações orgânicas causam sinais clínicos característicos: calor, rubor (hiperemia; vasodilatação), tumor (edema; aumento da permeabilidade vascular), dor (compressão das terminações nervosas por conta do edema) e perda da função (menor uso por conta de dor e edema; substituição de tecido lesado por tecido conjuntivo). Inicialmente há hiperemia local (avermelhamento e aumento da temperatura) facilitada por mediadores químicos como prostaglandinas, leucotrienos e óxido nítrico. Ocorre alteração nas junções endoteliais por aminas vasoativas, complemento, bradicininas, leucotrienos e fatores ativadores de plaqueta resultando em aumento de líquido e proteínas no espaço extracelular (edema e dor). Ocorre extravasamento de proteínas de maior peso molecular: albumina e fibrinogênio. Células endoteliais e perivasculares (mastócitos, células dendríticas, fibroblastos) ativadas produzem citocinas que regulam a expressão de receptores para inflamação e adesão de moléculas. Líquido que acumula no espaço extravascular e extracelular é denominado inicialmente de transudato e posteriormente de exsudato. A classificação morfológicada inflamação depende do exsudato!
Princípios gerais dos mediadores químicos da reação inflamatória: originam-se do plasma ou de células; ligam-se a receptores celulares específicos; possuem atividade enzimática direta; possuem capacidade de estimular a liberação de outros mediadores (amplificação e regulação da resposta inflamatória); têm efeito sobre variados tipos celulares e possuem meia vida curta. 
Mecanismo da inflamação aguda: após o estímulo (agressão) há a liberação de prostaglandinas e óxido nítrico, que fazem a dilatação de arteríolas (aumento de fluxo de sangue, seguido de redução da velocidade do fluxo sanguíneo ou congestão – aumento da permeabilidade, extravasamento de líquido e exsudação). Por isso o exsudato é um componente importante da inflamação. Também há a liberação da fração C5a do sistema complemento, leucotrienos e produtos bacterianos (no caso de infecções bacterianas) que acarretam na ativação de neutrófilos. A liberação dessas substâncias também faz com que a circulação de elementos sanguíneos passe a ser periférica (1 – marginação leucocitária), ou seja, próximo à parede vascular (normalmente é central, longe da parede). Devido à redução da velocidade do fluxo, alteração para circulação periférica e o aumento da permeabilidade vascular (contração de células endoteliais, aumentando o espaço entre as células), os neutrófilos passam a pavimentar o endotélio vascular (2 – pavimentação endotelial). Após essa pavimentação, e com a contração das células endoteliais, há uma facilitação da saída dos neutrófilos por diapedese, migrando para o sítio de agressão (3 – migração). Após isso ocorre a atração deste pelos antígenos (4 – quimiotaxia) e acúmulo no local agredido (5 – agregação) No sítio de agressão os neutrófilos fazem a fagocitose (6 – fagocitose) e não voltam para a corrente sanguínea, degenerando-se.
Marginação leucocitária: aumento da concentração de hemácias que ocuparam o eixo axial, forçando os leucócitos a ocuparem posição periférica.
Migração leucocitária: passagem de células através da parede vascular. Processo ativo mediado pelo estímulo. Relacionada à liberação de moléculas quimiotáticas por corpos estranhos de origem exógena e endógena no exsudato. Estas moléculas alteram capilares e vênulas locais, ativam receptores nos leucócitos facilitando a movimentação das células de defesa em direção ao local de agregação (cascata de adesão leucocitária).
Agregação: principal sinal morfológico da inflamação – acúmulo de leucócitos em uma determinada área.
Resposta vascular na inflamação: dilatação arteriolar; aumento do fluxo sanguíneo; congestão venosa local; concentração de hemácias e marginação de leucócitos. É característica de inflamação aguda.
Componentes na inflamação: neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, fibrinogênio, etc.
Fibrinogênio: importante proteína plasmática presente no exsudato que se polimeriza no espaço intersticial formando fibrina. Dificulta a movimentação dos patógenos, facilita a movimentação leucocitária.
Neutrófilos: são os primeiros leucócitos que migram através da parede do vaso para o local de inflamação (primeiros leucócitos no exsudato). São atraídos por leucotrienos, produtos bacterianos, C5a, etc. Não voltam para a corrente sanguínea; após cumprirem seu papel eles se degeneram e são fagocitados por outras células. Origem na medula óssea. Fagocitam, degranulam e liberam metabólitos do ácido aracdônico. Atuantes em processos agudos, bacterianos. Principal componente do “pus”. Possuem grânulos citoplasmáticos com peptídeos lisossomais, proteínas e metaloproteínas, elastases, mieloperoxidases com efeitos microbiocida. Funções: fagocitose e secreção do conteúdo dos grânulos no exsudato.
Macrófagos: tem função de fagocitose de microrganismos, células necróticas e velhas; apresentação do antígeno para linfócitos; secretam IL-1, TNF; proteases e lipases. Denominações: monócitos imaturos (circulantes); células de Kupffer (fígado); macrófagos alveolares (pulmões); osteoclastos (ossos); micróglia (SNC) ou histiócitos (tecido conjuntivo). 
Eosinófilos: origem na medula óssea. Reserva na medula óssea, intestinos, pulmões e pele. Funções: fagocitose limitada; ação citotóxica para helmintos; amplificação da resposta inflamatória nas hiperssensibilidades; modulam reação alérgica. Apresentam núcleo lobulado (em mamíferos tem forma de telefone antigo) com grânulos redondos cor salmão (cor mais “viva”, aparência eosinofílica intensa), citoplasma azul claro. Tem função de fagocitar apenas determinados elementos – em aves, parasitas não aumentam eosinófilos. Há variação de morfologia nas espécies.
Estímulos para resposta inflamatória aguda: podem ser endógenos ou exógenos. Endógenos: antígenos liberados de células degeneradas, necróticas, neoplásicas e reações hipersensibilidade. Exógenos: microorganismos como bactérias, vírus, protozoários, metazoários; corpos estranhos (fibras vegetais, químicos); traumatismos; estímulos físicos (calor, frio, radiação); e déficits nutritivos (isquemia, infarto, deficiências minerais e vitaminas).
Desordens nas quais a inflamação é a principal causa de agressão. Gatos: estomatite eosinofílica, pênfingo. Cão: meningoencefalite granulomatosa, pênfingo, lúpus.
Desordens nas quais a doença é exacerbada pela inflamação. Bovinos: Pneumonia por Mannheimia haemolytica, mastite, micobacterioses. Suínos: circovirose. Cão: gastrite por Helicobacter.
Desordens nas quais a fibrose é exacerbada. Bovinos, ovinos, equinos: fibrose hepática tóxica. Cão: fibrose hepática.
Classificação morfológica da inflamação aguda: aspectos macroscópicos e microscópicos do processo inflamatório podem ser classificados de acordo com as alterações vasculares e celulares que ocorrem no tecido sob agressão favorecendo o entendimento mecânico da patogênese inflamatória. Categorias morfológicas de inflamação aguda: serosa, catarral, fibrinosa e supurativa ou purulenta. Combinações: serofibrinosa, fibrinopurulenta. Modificações: necrosante, intersticial, hemorrágica, embólica. A inflamação é um processo evolutivo e por vezes diferentes exsudatos estão temporalmente relacionados ao mesmo antígeno.
Inflamação serosa: é o padrão da inflamação aguda. Ocorre extravasamento e acúmulo de exsudato contendo baixa quantidade de proteínas e células inflamatórias; associada com pequenas aberturas do endotélio vascular e hipersecreção de glândulas ou células serosas. Inicialmente este componente é classificado como transudato: Densidade = 1,012. Exemplos: fotossensibilização; resposta alérgica aguda; rinites alérgicas e infecciosas. Ver exemplos nos slides!!
Doença do edema em suínos: é uma toxinfecção caracterizada pela ocorrência de sinais neurológicos. Está associada à presença de cepas patogênicas de E.coli no intestino delgado, não sendo de fácil diagnóstico (4 a 15 dias após desmame). Verificar!!
Transudato: líquido límpido, incolor, pouca viscosidade (em cães e gatos). Pode ser amarelado em herbívoros. Pequena quantidade de proteína (< 2g/dL), poucas células nucleadas (CTCN < 1500/L), pH alcalino e densidade baixa. Células predominantes são as mesoteliais, poucos linfócitos, neutrófilos íntegros, raros macrófagos e eritrócitos. Causas principais são a hipoproteinemia (devido a diminuição da pressão coloido osmótica decorrente da falta de albumina). 
Transudato modificado: transudato que foi modificado pelo aumento de proteínas e/ou células. Líquido límpido a turvo, proteína moderada (2,5-7g/dL), celularidade baixa a moderada. Células predominantes são as mesoteliais, neutrófilos não degenerados, linfócitos, macrófagos, poucos eritrócitos. Ausência de bactérias. Causas principais são o aumento da pressão hidrostática plasmática devido à congestão venosa (transudato rico em proteínas); doenças hepáticas (hipertensão venosa portal – cirrose, fibrose sinusoidal, fibrose hepato-portal) ou doenças cardíacas (insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca direita, defeitos congênitos, oclusão da veia cava, dirofilariose, cardiomiopatias). Causas: obstruçãodo fluxo venoso, lesão vascular, estase venosa portal, compressão de vasos por neoplasia (hepatoma), torção de órgão, obstrução da drenagem linfática nos tecidos (neoplasias).
Inflamação catarral: exsudato catarral ou mucóide é o termo usado para descrever o padrão de inflamação aguda no qual o tecido afetado contém líquido mucoso e espesso. Esse padrão lesional ocorre principalmente em tecidos onde há células caliciformes e glândulas mucosas. Exemplo: febre catarral maligna; cinomose; eimeriose; 
Exsudato: é a resposta fisiológica ao aumento da permeabilidade vascular. É turvo, cor branca, rósea ou vermelha. PPT alto (> 3g/dL), densidade alta, pH ácido. Contém células nucleadas e geralmente coagulam. Causas principais são aumento da permeabilidade capilar (por inflamação/infecção, necrose, neoplasia). Pode ser séptico ou não séptico. 
Exsudato séptico: purulento, turvo, floculento, neutrófilos degenerados, macrófagos, presença de bactérias (cocos e bacilos), fungos, parasitos, protozoários. Causas comuns são perfuração intestinal, piometra rompida, abcessos rompidos, extensão de infecção, piotórax. Recomenda-se fazer cultura de bactérias. 
Exsudato não séptico: amarelo, creme, laranja, turvo. Proteína > 2 g/dL, neutrófilos não degenerados, macrófagos com restos celulares, eritrócitos (variável), linfócitos (variável) e células neoplásicas. Causas comuns são ruptura da bexiga urinária, ruptura da vesícula biliar, torção de pulmão, neoplasias, presença de corpo estranho estéril. Exsudato não séptico pode se tornar séptico! 
Inflamação fibrinosa: o exsudato fibrinoso descreve o padrão de inflamação aguda na qual a resposta tecidual consiste no acúmulo de conteúdo líquido com alta concentração de proteínas plasmáticas e leve a moderada quantidade de neutrófilos. É mais perigoso que o seroso, pois permite o extravasamento de proteínas indiscriminadamente. O principal componente do exsudado é a fibrina. O fibrinogênio extravasa nos capilares e vênulas e polimeriza no interstício. Ocorre principalmente em superfícies serosas e mucosas. Ex.: pleurites, pericardites, peritonites (pode ocorrer na parvovirose) etc.
Inflamação purulenta ou supurativa: termo usado para descrever o exsudato inflamatório contendo grande quantidade de proteínas plasmáticas e neutrófilos. Exsudato conhecido como pus, que normalmente é líquido a cremoso, mas quando organizado tem aspecto caseoso. Coleção de pus circunscrita: abcesso. Pus é uma coleção de piócitos (leucócitos) degenerados. 
Possíveis desfechos na inflamação aguda: resolução completa; cicatrização por substituição do tecido conjuntivo; abcesso; ou progressão tecidual (inflamação crônica – por agente persistente ou por interferência no processo de cicatrização, como por exemplo na diabetes).
Eventos após a inflamação: retorno da permeabilidade vascular; drenagem do edema por linfócitos e pinocitose de macrófagos; fagocitose de neutrófilos apoptóticos; fagocitose de debris necróticos e dispensa dos macrófagos.
Inflamação crônica
Inflamação crônica: é desencadeada por uma inflamação aguda não eficiente com persistência do agente agressor estimulando a liberação de mediadores da inflamação crônica. Infiltrado predominantemente mononuclear com linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Podem ocorrer eosinófilos, mastócitos e poucos neutrófilos. Há proliferação de fibroblastos e de vasos sanguíneos (fenômenos proliferativos – proliferação fibroblástica e angiogênese). Ocorre aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibroso (resultado da diferenciação de fibroblastos em fibrócitos). É comum encontrar áreas de necrose (destruição tecidual). É um processo específico e complexo. Causam reações granulomatosas (granulomas). É uma resposta de baixa intensidade e assintomática geralmente.
Causas da inflamação crônica: pode ocorrer diretamente principalmente em paciente imunossuprimidos; pode decorrer de infecções persistentes (ex.: tuberculose, hepatite viral, actinomicose etc); pode decorrer da exposição prolongada a um agente tóxico endógeno ou exógeno (ex.: sílica – silicose; carvão – antracnose; amianto; pneumoconiose, lipídeos tóxicos – arteroslerose); ou pode ter origem auto-imune (ex.: artrite reumatoide, lúpus eritematoso, glomerulonefrite imunomediada).
Inflamação crônica produtiva: também chamada de hiperplásica ou proliferante. Há predomínio de grandes quantidades de fibras colágenas e células; pode manifestar tumor (massa tecidual evidente).
Inflamação crônica exsudativa: há presença de pus, principalmente em casos quando o tecido não é adequado para desenvolvimento de inflamação aguda (quando possui baixa vascularização), como por exemplo o tecido ósseo. 
Inflamação crônica granulomatosa: é um padrão distinto de inflamação crônica. Um granuloma é um esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar. Nessa tentativa, frequentemente existe uma forte ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar injúria aos tecidos normais. A tuberculose é o protótipo das doenças granulomatosas. 
Granuloma: é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que são transformados em células epitelioides ou células gigantes/multinucleadas, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmócitos. Raros granulócitos (exceto em casos de parasitos). Hiperplasia local, avascular (????); resposta à agentes de baixa virulência ou pequenas infecções de alta patogenicidade (formação de múltiplos granulomas).
Formação de um granuloma: 1) a partir da entrada do agente agressor, há uma resposta aguda, inespecífica e de curta duração. 2) Chegada de macrófagos. 3) Emigração de linfócitos T sensibilizados, produzindo fatores que promovem maior atração de macrófagos. 4) Transformação dos macrófagos em células epitelióides (CE). 5) Fusão de macrófagos, originando as células gigantes multinucleadas (CG). 6) Necrose frequente da área central do granuloma, seja por ação do próprio agente causal, seja pela falta de irrigação. Pode ocorrer infiltração de eosinófilos ou de neutrófilos, levando à transformação do granuloma em abcesso.
Infecção persistente: microrganismos de baixa toxicidade; induzem reação imunológica de hipersensibilidade tardia; reação tipo granulomatosa.
Classificação histológica: pode ser específica ou não específica. Ambas são similares e formam granulomas, mas na inespecífica não há indícios de um agente agressor – portanto não há diagnóstico concreto.
Aspectos microscópicos da inflamação crônica: células gigantes multinucleadas (sincício), área de necrose, células com núcleo picnótico. Cápsula fibrosa e halo linfocitário envolvendo o agente agressor. Se o granuloma se resolver por completo restará apenas um ponto de calcificação.
Linfócitos: são mononucleares com núcleos grandes e citoplasma e tem função de produção de anticorpos. São células com núcleo arredondado bem corado (cromatina densa) e citoplasma pouco visível em HE (praticamente só se vê o núcleo). São células do sistema imune. São iguais em praticamente todos os animais. 
Plasmócitos: são os linfócitos diferenciados (“maduros”).
Tecido cicatricial: inicialmente firme e pálido (angiogênese está se iniciando) com redução dos fenômenos exsudativos (menos fenômenos vasculares como hiperemia, edema etc.).