1. Antidepressivos

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Gabriella Comerlatto – T3
A depressão caracteriza-se por humor deprimido e/ou perda de interesse em praticamente todas as atividades por pelo menos duas semanas, acompanhado de pelo menos três ou quatro dos seguintes sintomas: 
• Insônia ou sonolência 
• Sentimentos de desvalorização ou excesso de culpa
• Fadiga ou falta de energia
• Redução da capacidade de pensar ou concentrar-se
• Alteração significativa no apetite ou peso
• Retardo ou agitação psicomotora
• Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio
• Serotonina é o precursor de melatonina
 Conceitos básicos: 
Glutamato: excitatório (receptor para glutamato = NMDA)Farmacologia da depressão
Gaba: inibitório
Fibra pré: botão axônico 
Na depressão, o sistema nervoso central está com a excitabilidade reduzida 
Fisiopatologia Depressão Maior
Hipótese monoaminérgica: sugere que a depressão está relacionada com uma deficiência na quantidade ou na função das monoaminas – serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) corticais e límbicas. 
Hipótese neurotrófica: 
• BDNF é o fator de crescimento neuronal, é fundamental para o neurônio se manter vivo e em especial fazer arvore sináptica, quanto maior a arvore sináptica, maior a resiliência, sem o BDNF em 2, 3 dias os neurônios morrem
• Quanto mais dendritos, mais receptores estarão espalhados e maior é a chance da pequena quantidade de neurotransmissor ativar o receptor, logo a arvore dendrítica precisa ser a maior possível, obs: por isso se preconiza que o tratamento seja de 12 meses, a ideia é que ele termine o tratamento com a arvore dendrítica bem ampla e que agora faça algo em sua vida que mantenha isso (dieta adequada, serotonina vem do triptofano) 
• Estresse, cortisol aumentado significa diminuição de BDNF 
• Os antidepressivos produzem os efeitos opostos: aumentam arborizações dendríticas e expressão de BDNF desses neurônios hipocampais. Este último efeito parece ser mediado por ativação de CREB (é quem aumenta a transcrição gênica) através dos tipos de vias.
• Os dados sugerem que a depressão está associada a uma perda do suporte neurotrófico, e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo
Para produção de neurotransmissores, precisa de: B1 (tiamina - utilizada pelo neurônio para produção de ATP, só conseguimos sintetizar glicose utilizando a tiamina) B6 (piridoxina- principal vitamina que é co-fator da síntese de neurotransmissores) B12 (produz bainha de mielina), preferencialmente suplementar essas vitaminas.
Tratamento Farmacologico 
• Os antidepressivos são efetivos no tratamento das depressões moderadas e graves, quer melhorando os sintomas (resposta), quer eliminando-os (remissão completa), porém não diferentes de placebo em depressões leves
• Os diferentes antidepressivos têm eficácia semelhante para a maioria dos pacientes deprimidos, variando em relação ao perfil de efeitos colaterais e potencial de interação com outros medicamentos
• O uso de ISRS está associado com menor índice de abandono de tratamento comparado com os tricíclicos
• A resposta ao tratamento agudo com antidepressivo é observada entre 2-4 semanas após o início do uso; contudo o início da resposta costuma ocorrer na primeira semana
Algoritmo para o tratamento do transtorno depressivo maior não complicado
Ação medicamentosa 
• Interneurônios: A fibra serotoninérgica (pré), libera serotonina ao ser estimulada por uma fibra glutamatérgica, que portanto nessas fibras pré, tem receptores para glutamato (NMDA), esse glutamato se liga no receptor NMDA, ele está acoplado a um canal de sódio, despolariza, excita e portanto a fibra pré-serotoninérgica, libera serotonina na fibra pós
• Para que tenha esse estímulo, eu preciso do glutamato, esse glutamato é regulado pelo GABA, então essa fibra glutamatérgica tem receptores gabaérgicos 
• Quando o GABA se liga no receptor gabaérgico ele vai abrir canais de cloro, a célula hiperpolariza, diminui liberação de glutamato, diminuo liberação de serotonina.
• Essa fibra gabaérgica é controlada por um interneurônio glutamatérgico, nessa fibra então tenho receptores de NMDA, e portanto, eu tenho outro neurônio que libera glutamato. interneurônio (vem de outro lugar)
• Esse interneurônio libera glutamato, que estimula a célula, só que ela é uma fibra gabaérgica, estimula liberação de GABA, se aumenta GABA diminui ainda mais a de glutamato, se diminui glutamato, diminui serotonina. 
• Foi avaliado que pacientes depressivos, possuem hiperfunção dos interneurônios. Por isso, uma nova forma de tratamento é utilizar a Cetamina ou Escetamina que é um anestésico dissociativo em doses bem baixas. Pois esse anestésico é um bloqueador de receptores NMDA.
• Com um bloqueador que não deixa o glutamato se ligar, vai ter menos excitação da fibra gabaérgica, tendo mais glutamato e mais serotonina. (desinibição da fibra glutamatérgic)
• Cetamina e escetamina é um up no tratamento, o paciente deve continuar com tratamento com antidepressivo. USO HOSPITALAR. 
• Uso da Cetamina: A sinalização glutamatérgica elevada potencializa os AMPARs ionotrópicos, levando a um influxo de sódio e a despolarização do potencial de membrana. O equilíbrio excitação-inibição regula a excitabilidade neuronal e plasticidade. 
• A cetamina também modula a sinalização da via da rapamicina (mTOR) inibindo a glycogen synthase kinase-3 (GSK-3 beta) e ativa para a síntese de BDNF por meio da ativação de receptores AMPA.
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos
• Na depressão, o conceito é de que o neurônio de 5HT apresenta deficiência relativa do neurotransmissor 5HT. Além disso, o número de receptores de 5HT está diminuido, inclusive os autorreceptores 5HT1A pré-sinápticos e os receptores de 5HT pós-sinápticos
• Após os ISRS bloquearem a bomba de recaptação [SERT], e aumentarem a concentração de serotonina (5HT), observa-se as respostas antidepressivas. A etapa final consiste na dessensibilização dos receptores pós-sinápticos de 5HT. Essa dessensibilização pode mediar a redução de alguns efeitos colaterais conforme a tolerância se desenvolve
Tempo de latência 
A serotonina é dividida em alguns tipos:
• Tipo 5HT2 (excitatórios) expressos em maior quantidade nas fibras nervosas
• Os 5HT1 estão sempre acoplados a proteína G inibitória, sua resposta reduz atividade na célula, uns são os auto receptores (pré sinápticos) que regulam pra menor liberação de serotonina, quando a fibra pré libera serotonina no espaço sináptico ela mesma controla se não está indo demais, se tem uma concentração alta de serotonina na fenda, a própria serotonina ativa os receptores 5 HT1 diminuindo assim sua liberação
• Essa ativação do receptor auto regulado acontece poucas vezes, porque é pouco comum ter muita serotonina e como como são poucos usados, com o uso do AD e estímulo mais continuo nos auto regulatórios da fenda pré na próxima despolarização terá menos liberação de serotonina, ocorrendo assim oscilação em quantidades maiores e menores de serotonina, à medida que os receptores auto regulatórios são muito estimulados eles desestimulam e invaginam, logo volta a ter maior concentração de serotonina na fenda sináptica. Com maior quantidade de serotonina ativando os receptores pós sinápticos e por serem continuamente estimulados ficam muito excitados e tóxicos (5HT2) – entra cálcio e esse excesso é tóxico- logo proteína G ativa as beta arrestinas que invagina o receptores pós
• Os pré (autorregulatório) sofrem dessensibilização mais rápidos
• Quando ocorrer um em um equilíbrios de invaginação entre os receptores pré e pós o efeito de latência passa e então pensar na escala progressiva em aumento de dose
• O tempo de latência pro efeito anti depressivo é explicado pela necessidade da dessensibilização dos receptores auto regulatórios e sua consequente invaginação
• A quantidade de neurotransmissores modifica-se de modo relativamente rápido após a introdução de um antidepressivo. Entretanto, os efeitos clínicos são retardados, assim como a dessensibilizaçãoou a infrarregulação dos receptores
• O efeito ansiolítico só vai acontecer depois da neuroadaptação das fibras pós sinápticas com a invaginação dos receptores em especial os 5HT2. O efeito é dose dependente 
• Duas regras fundamentais por causa da neuro adaptação
1. Introdução da terapia precisa ser lenta e gradual e a retirada também
 
Indicações de tratamento antidepressivo
* Episódio depressivo moderado a grave e distimia 
* Episódios depressivos leves (primeiro episódio). Teste terapêutico com medicamento antidepressivo.
* Episódio depressivo leve em paciente com história prévia de episódio depressivo moderado a grave 
* Episódios depressivos leves a moderados Psicoterapias específicas para depressão (cognitiva e interpessoal) são alternativas efetivas aos medicamentos 
Escolha do medicamento antidepressivo
1) Individualizar o tratamento 
2) Na ausência de fatores especiais, escolher antidepressivos bem tolerados, seguros quando tomados em excesso e mais prováveis de serem tomados nas doses prescritas. Há mais evidências em relação a estes critérios para os ISRS. No entanto, mirtazapina, reboxetina e venlafaxina são também seguros e bem tolerados
3) Para episódios depressivos graves em pacientes hospitalizados, considerar o uso dos tricíclicos ou venlafaxina preferencialmente
4) Levar em conta também: doença psiquiátrica concomitante que possa responder a um antidepressivo específico (transtorno obsessivo compulsivo e ISRS); 
Uma vez iniciado o tratamento, se após 4 a 8 semanas não houver pelo menos uma melhora moderada, deve-se reavaliá-lo, verificar a adesão, fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Caso a resposta seja parcial, é mandatório aumentar a dose até a máxima permitida e tolerada. Diante de resposta insatisfatória ou ausente, as opções de manejo incluem: 
* Aumento da dose
* Troca por AD mais eficaz
* Potencialização com lítio ou tri-iodotironina (T3)
* Associação de AD - quase sempre esse segundo antidepressivo vai ser o atípico ou multimodal ou tricíclico, a escolha é que o 2° trate com sedação no período da noite 
OBS: Só muda de classe em pacientes refratários que não respondem ao aumento de dose
➢ A chance de que um próximo tratamento antidepressivo funcione decresce a cada nova tentativa que falha
➢ O planejamento de um tratamento antidepressivo envolve a fase aguda, de continuação (4-6 meses) e de manutenção (pacientes com chance de recorrência)
Sintomas Depressivos
• O erro clínico mais comum que leva a uma tentativa malsucedida de um medicamento antidepressivo é o uso de uma dosagem muito baixa por um tempo muito curto
• A menos que eventos adversos impeçam, a dosagem de um antidepressivo deve ser elevada ao nível máximo recomendado e mantida nesse nível por pelo menos 4 ou 5 semanas antes que a tentativa seja considerada infrutífera
• De modo alternativo, se um paciente estiver melhorando clinicamente com uma dosagem baixa do medicamento, essa dosagem não deve ser aumentada a menos que a melhora clínica pare antes de o benefício máximo ser obtido
Tipos de Agentes Antidepressivos 
• Em pacientes com apatia para fazer atividades básicas precisa aumentar a resposta adrenérgica (A primeira linha será um IRSM, mas não tem no SUS), logo no SUS irão usar os antidepressivos tricíclicos 
• Paciente com insônia a 1° escolha será antidepressivo tricíclico 
• Os pacientes com sintomas depressivos leves e sendo a primeira vez que toma medicamento, não deveria usar fármaco, apenas com mudança de hábitos de vida e voltar para reavaliar em 3, 6 meses. No entanto se já teve histórico de depressão, deve-se começar de imediato o uso de medicamento, depressão grave, começar imediatamente 
• Segurança, tricíclicos são sempre a última escolha 
* Nenhum antidepressivo pode tomar durante a gestação, por causa da formação neurológica.Antidepressivos tricíclicos
Todos os antidepressivos podem desencadear: 
1) Intoxicação em uso de doses elevadas: Síndrome serotoninérgica: tremor, hipertermia, colapso cardiovascular
2) Suspensão abrupta do tratamento: 
Síndrome de retirada – As manifestações clínicas iniciam entre o segundo ao décimo dia – pico entre o 3° e 5º dia: sintomas de gripe, distúrbios sensoriais, gastrintestinais (náuseas) e psíquicos (angústia, desespero, síndrome do pânico, sensação de morte), dor torácica
3) Todos sofrem também embotamento emocional
4) Em casos de nâuseas se usa ondansetrona 
* Foram os primeiros a serem introduzidos na clínica
* A MAO é a enzima monoaminoxidase, que degrada a monoaminas
• Dividida em: tipo A metaboliza serotonina e noradrenalina e do tipo B metaboliza/ degrada dopamina, também está no intestino
* Causam inibição da MAO – esta inativa as amina biogênicas (NA, 5HT, DA) 
* MA: a inibição da MAO resulta em um aumento na concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica e nas vesículas de armazenamento
• Raramente são utilizados devido à sua toxicidade – interações medicamentosas e alimentar. Ele só se mantém em mercado porque vai ser associado com outros antidepressivos
• Ex: Moclobemida (Aurorix®) 
• Inibidores não seletivos que inibem tanto a MAO A como B, aumenta serotonina, noradrenalina e dopamina, o problema é que a tipo B está no intestino, é a enzima responsável pela degradação de algumas catecolaminas que vem da dieta e não podem chegar na corrente sanguínea porque são hipertensoras, liberam adrenalina. A principal substância na dieta é a tiramina, essa molécula está nos queijos, embutidos e bebidas alcoólicas, quando usava o não seletivo as pessoas não podiam consumir esses produtos, tiveram varia mortes por crise hipertensiva, é a reação/ síndrome do queijo
• Só se usa os seletivos, eles são usados para o Parkinson que tem baixa afinidade pelo intestino 
• Mecanismo de Ação: ATC bloqueiam a recaptação de aminas pelas terminações nervosas ao competirem pelo sítio de ligação da proteína transportadora, principalmente de NA e 5-HT, e em menor proporção para a DA. Bloqueio de receptores 5-HT
• Ações anti-muscarínicas, anti-histamínicas e bloqueadora dos receptores -adrenérgicos que contribuem, exclusivamente, para a toxicidade destes fármacos
• São os que menos aprendam margem de segurança para suicídio
• Melhor opção para insônia, perfeitos para transtornos moderados a graves - Alguns pacientes usam durante o dia por causa do mecanismo de resistência, depois de um certo tempo
** Imipramina (Tofranil ® 10,25 mg / 75-300 mg/dia) - SUS
** Clomipramina (Anafranil ® 10,25,75 mg / 75-250 mg/dia) 
** Amitriptilina (Tryptanol ® 25,75 / 75-300 mg/dia) - SUS
** Nortriptilina (Pamelor ® 10,25,50,75 / 50-150mg/dia) 
Farmacocinética: 
** A vida média de eliminação varia (imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88 h) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. A farmacocinética varia entre os sexos e a concentração pode diminuir antes da menstruação (maior metabolização)
• Mulheres lactantes podem tomar: Imipramina e amitriptilina, ou nortriptilina e clomipramina
• Se o medicamento além de inibir a recaptação de alguma dessas monoaminas, interferir em receptores pós simpáticos, vão ser chamados de multimodais e os tricíclicos entram nesses multimodais
• Usos: ansiedade, depressão, dor neuropática
• Risco em dose elevada de intoxicação medicamentosa, paciente leva muitas caixas para casa 
• Receptores muscarínicos bloqueados 
bloqueio da acetilcolina: boca seca, retenção urinária, constipação
• Bloqueio de H1: causam sono, diminuição da coordenação motora, letargia, aumento do apetite – peso 
• Bloqueio de Alfa 1: muita hipotensão, taquicardia por causa da vasodilatação, pele mais avermelhada 
• ATC além da síndrome serotoninérgica, bloqueio canais de sódio – toxicidade cardíacaInibidores da enzima Monoamina Oxidase - IMAO
Amitriptilina: sobre receptores muscarínicos e alfa-1 é mais intenso em efeito adverso que imipramina 
• Jovem 14 anos, com enurese noturna – qual ATC de escolha: amitriptilina porque é o que mais tem efeito de segurar a bexiga, em enurese noturnabem leve pode usar fluoxetina 
• Usados também para dores neuropáticas
• 1° Linha de tratamento em diagnostico de 1° vez
• Não usados para dor neuropática porque a resposta descendente modulatória da dor é modulada por fibra 5HT1 e NE
• Bom perfil de segurança
• Mecanismo de Ação: Inibem seletivamente a recaptação de serotonina – potencializam a neurotransmissão serotoninérgica, através do bloqueio de SERT 
• Farmacocinética: Todos apresentam alta fixação plasmática. Fluoxetina tem metabólito ativo – ação prolongada 
• Fluoxetina, paroxetina - diminuem o seu próprio metabolismo e de outros fármacos por inibirem sua metabolização (P450) 
• Mais especifico dessa classe, ainda que todos façam isso: a serotonina é fundamental para as plaquetas e produção dos componentes da agregação plaquetária. É fundamental que as plaquetas captem serotonina. Ao usar o ISRS se bloqueia a captação de serotonina para dentro das plaquetas, que ficam deficitárias de serotonina, logo terão déficit da produção dos componentes essenciais par agregação plaquetário, então todos tem ação anti agregante, por isso é bem comum se o paciente faz uso de outro anti coagulante, ter sangramento nasal ou gengival e talvez precise suspender o medicamento
• Precisando mudar a classe dos ISRS por pacientes refratários, na rede privada se troca por IRSN, no SUS se usa ATC
• As interações mais comuns com os ISRS são farmacocinéticas. Paroxetina e fluoxetina são potentes inibidores da CYP2D6 – cuidado ao associar com ATC
• A fluvoxamina, um inibidor da CYP3A4, pode causar elevação dos níveis de substrato dessa enzima administrados concomitantemente, como diltiazem, e induzir bradicardia ou hipotensão
• Citalopram e o escitalopram, são relativamente desprovidos de interações farmacocinéticas
Fármacos: 
- Fluoxetina (Prozac® 10,20 mg / 20-60 mg/dia) 
- Paroxetina (Pondera ® 10,15,20,25,30 mg / 10-60 mg/dia) 
- Sertralina (Zoloft ® 25,50,75,100 mg / 50-200 mg/dia) 
- Citalopram (Procimax® 20,40mg / 20-40 mg 1 x dia) 
- Fluvoxamina (Luvox ® 100 mg / 100-300 mg/dia) 
- Escitalopram (Lexapro ® 10,20 mg / 10-20 mg 1 x dia) 
• Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, diarreias, perda ou ganho de peso, insônia ou sonolência, disfunções sexuais (perda de libido, retardo na ejaculação), boca seca, agitação, reações dermatológicas
Diferentes Perfis Farmacológicos dos antidepressivos
❖ Cada ISRS exerce outras ações farmacológicas secundárias além do bloqueio do SERT. Esses perfis de ligação secundários podem explicar as diferenças na eficácia e na tolerabilidade observadas em pacientes individuais. Tais dados fornecem a base racional para que os médicos tentem mais de um desses agentes - “eles NÃO são todos iguais” ainda que o mecanismo principal de ação seja o mesmo
❖ Os ISRS têm revolucionado a psiquiatria não somente em função de sua eficácia no tratamento da depressão, mas também devido à sua capacidade de aliviar outras desordens associadas a disfunções serotoninérgicas: 
Ansiedade, obesidade, bulimia, agressão, síndromes obsessiva- compulsiva, tensão pré-menstrual, ejaculação precoce, distúrbios do estresse pós-traumático
* Segundo a experiência dos prescritores é de que alguns ISRS são mais bem tolerados e eficazes em determinadas situações que outros
 
Fluoxetina (Prozac®)
❖ Além de atuar como ISRS também exerce ações antagonistas de 5HT2C (Os receptores 5HT2C são pós-sinápticos e regulam a liberação tanto de dopamina quanto de noradrenalina)
❖ O bloqueio dos receptores 5HT2C estimula a liberação de dopamina e de noradrenalina no córtex pré-frontal e exerce ações pró-cognitivas, porém particularmente antidepressivas
❖ Assim pode produzir um efeito energizante e de redução da fadiga, havendo também melhora na concentração e na atenção
❖ Esse mecanismo talvez seja mais apropriado para pacientes deprimidos que apresentam redução do afeto positivo, hipersonia, retardo psicomotor, apatia e fadiga
❖ Obs: pacientes com agitação, insônia e ansiedade podem ter o quadro agravado
❖ Melhor da classe, a eficácia é igual 
Sertralina (Zoloft®)
❖ Inibição ISRS e inibição do transportador de dopamina (DAT) e a ligação aos receptores sigma-1 (σ1) 
❖ Indicado para pacientes com “depressão atípica”, o que melhora os sintomas de hipersonia, baixa energia e reatividade do humor
❖ As ações σ1 da sertralina não estão bem elucidadas, mas podem contribuir para seus efeitos ansiolíticos e, em particular, para seus efeitos na depressão psicótica e na depressão delirante, nas quais a sertralina pode ter efeitos terapêuticos vantajosos, em comparação com alguns outros ISRS
-> EA: Dor no peito, toxicidade cardíaca 
Paroxetina (Aropax®)
• Tende a ser mais tranquilizante e, até mesmo, sedativa no início do tratamento
• Talvez as ações anticolinérgicas leves da paroxetina contribuam para esse perfil clínico 
❖ Também tem propriedades inibitórias fracas sobre o NAT (transportador de noradrenalina), que podem contribuir para sua eficácia na depressão, particularmente em doses altas
• Usada em pacientes com ansiedade, para homens não é bem indicada porque bloqueia a enzima ON sintase que é a enzima responsável pela produção de ON importante para vasodilatação e manutenção da ereção peniana
❖ Reações de abstinência súbita e severa se descontinuada abruptamente: acatisia, inquietação, sintomas gastrintestinais, tontura e formigamento
Citalopram (Cipramil®, Proximax®)
❖ Este ISRS (mistura enantiomêros R e S) mais tolerado. Tem ação anti-histamínicas leves (R) – recomendado para idosos
• Tem uma ação terapêutica inconsistente na menor dose, o que costuma exigir o aumento da dose para otimizar o tratamento. Todavia, o aumento da dose é limitado, em virtude do potencial de prolongamento do QTc. Todos esses achados sugerem que não seja adequado que o citalopram contenha o enantiômero R. 
❖ Quando o paciente está em uso de citalopran e no 15° dia reporta estar com problema no coração, a conduta é trocar o fármaco menos escitolapran, interrompe abruptamente e começa amanhã com outro fármaco sem fazer desmame nenhum. Sempre dentro da classe pode fazer 3 mudanças desde que a queixa seja efeito adverso – se for xerostomia ou disfunção sexual não adianta, agora a cardíaca, outros sim 
Escitalopram (Lexapro®)
❖ (S - puro) - menor dose já apresenta efetividade
• O escitalopram é considerado, talvez, o ISRS mais bem tolerado (exceto quando desencadeia bocejar acentuado), com as menores taxas de interações medicamentosas mediadas por CYP
Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT ISRS
Inibidores seletivos da recaptura de 5-HT/NE (IRSN)
Nenhum no SUS
* Venlafaxina (Efexor ® 37,5-150mg / 75-375mg/dia) 
* Duloxetina (Cymbalta ® 30,60 mg / 60-120 mg/dia)
* Desvenlafaxina (Pristiq® 50,100mg ) 
➢ A duloxetina e venlafaxina e seu metabólito ativo Odesmetilvenlafaxina são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina
➢ Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas
➢ Podem usar para incontinência urinária
➢ Efeitos adversos: cefaleia, náuseas, anorexia, tonturas, sonolência ou insônia, ansiedade, irritação, fadiga, xerostomia, alterações libido, hipertensão
• Aumento NE em alguns paciente está relacionado a aumento da hipertensão, se começa a ter picos de pressão ele não vai poder usar essa classe, não é comum 
Duloxetina (Cymbalta®): tratamento de diversas síndromes dolorosas – fibromialgia, dor neuropática
Venlafaxina (Efexor®): apresenta diferentes graus de inibição da recaptação de 5HT, em comparação com a recaptação de NA (desvenlafaxina (Pristiq®) – metabólito ativo tem maior potência de inibição sobre o receptor NAT)
Reboxetina 
• Apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2
• Não possui efeitos significativos sobre receptores colinérgicos, histamínicos, alfa-1-adrenérgicos, ou na inibição da monoaminoxidase
❖ Dados contraditórios: venlafaxina ou outros IRSN terem maior eficáciado que os ISRS na depressão maior. A venlafaxina também está aprovada para o tratamento de ansiedade
❖ EA raro e significativo: sudorese e elevação da pressão arterial
• Jamais vão ser utilizados na monoterapia da depressão, porque tem aumento significativo só da NE, são sempre adjuvantes
• Baixa aceitação, pouca prescrição, porque se o paciente é refratário a ISRS já troca a classe e terá então aumento e NE 
• Prescrito para pacientes que se queixam de cansaço, precisam de energia para estudar, apatia, e para potencializar o efeito AD
Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN)
• Multimodal porque tem comportamento diferente em vários receptores 5HT1 
• Fenômeno desinibição - Serotonina controla a liberação de adrenalina que controle a liberação de serotononina (receptores inibitórios)
• Metabolizado por diferentes tipos de CYPS 
• Náusea: sensibilidade visceral de cada pessoa, efeitos muito baixos
• Agonista parcial de alguns receptores, antagonista de outros e ação principal de inibição SERT
Vortioxetina (Brintelix®)
• 5, 10, 15 e 20 mg
• Tem ação moduladora sobre receptores 5-HT e inibição dos transportadores 5-HT
• Atua como antagonista nos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, atividade agonista parcial no receptor 5-HT1B (autorreceptor – resposta observada é o aumento na síntese e liberação de serotonina), efeito agonista no receptor 5-HT1A (promove a liberação de 5HT porque dessensibiliza rapidamente autorrece-ptores) e inibição do transportador de 5-HT
• Também aumenta a concentração extracelular de dopamina, histamina, noradrenalina e acetilcolina
• É lentamente e bem absorvida após a administração oral e o pico da concentração plasmática é alcançado dentro de 7 a 11 horas. • A meia-vida de eliminação e a depuração oral são de 66 horas
• Metabolizada pela CYP2D6, e CY3A4/2C9
• Eliminado via renal e biliar
EA: Náuseas, diarreia, constipação, vômitos; tontura; prurido, redução do apetite; sonhos anormais
• Náuseas são causadas pelo bloqueio de receptores 5HT3 porque aumentam sua quantidade nos receptores do tronco encefálico na zona do vomito
* Bupropiona (Zyban®)- inibe a recaptação tanto da dopamina (DAT) quanto da noradrenalina (NAT)
• Inibe DAT e NAT, não mexe na serotonina, por isso muitos pacientes em uso de ISRS terão seus efeitos potencializados com bupropiona 
• Pode ser usado quando o paciente está na manutenção, 1 ano e meio com fluoxetina, faz o desmame mas desestabiliza um pouco, porém não aguenta os efeitos colaterais, então entra com bupropiona porque quase não altera a disfunção sexual, da mais energia
• Baixa efetividade quando usado isolado
• Está no componente estratégico para pacientes tabagistas porque reduz o desejo pelo cigarro, só é prescrito para tabagistas, na depressão não está no SUS - promove aumento gradual de dopamina no estriado e no nucleus accumbens de maneira suficiente para reduzir a fissura (abstinência da nicotina)
• A bupropiona é metabolizada em vários metabólitos ativos, alguns dos quais não apenas são inibidores do NAT mais potentes do que a própria bupropiona e inibidores igualmente potentes do DAT, como também se concentram no cérebro
• Tem que ser aumentado lentamente porque o aumento de dopamina rápido pode dar dependência igual qualquer outra droga 
• Melhora dos sintomas de perda de alegria, felicidade, interesse, prazer, energia, entusiasmo, vigilância e autoconfiança. Poucas queixas de disfunção sexual
• Até pode ser usado com ATC, mas não faz muito sentido porque já tem esse aumento de DA e NE, com IRSN é perigoso a hipertensão pode ser associado de acordo com a dose, se precisa de uma dose maior mas não suporta o efeito adverso e precisa de dose maior aí associa 
• A combinação de bupropiona com um ISRS ou um IRSN tem justificativa teórica como estratégia para cobrir todo o espectro de sintomas, desde os sintomas de redução do afeto positivo até aqueles de aumento do afeto negativo
Completamente CI: quem tem insônia, agitação
Mirtazapina (Remeron®), mianserina (Tolvon®) 
• Não tem no SUS
• Ocorre aumento da atividade noradrenérgica e serotonérgica central
• A mirtazapina bloqueia os receptores α2, e também exerce ações antagonistas potenciais adicionais sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e de histamina H1
• As ações anti-histamínicas H1 da mirtazapina e da mianserina devem aliviar a insônia noturna e melhorar a ansiedade durante o dia, também podem causar sonolência diurna
• Em combinação com as propriedades antagonistas de 5HT2C , e as ações anti-histamínicas (H1) também podem causar ganho de peso
• O antagonismo de alfa-2 (α2) - promove o aumento da liberação de monoaminas e exerce a ação antidepressiva
• A noradrenalina desativa sua própria liberação ao interagir com autorreceptores α2 pré-sinápticos nos neurônios noradrenérgicos. Por isso, quando se administra um antagonista α2, a noradrenalina não pode mais desativar sua própria liberação, e em heterorreceptores α2 pré-sinápticos (neurônios serotoninérgicos) os antagonistas α2 bloqueiam a desativação da liberação de serotonina pela noradrenalina. Dessa maneira, os neurônios serotoninérgicos são desinibidos e a liberação de serotonina aumenta
• Um segundo mecanismo para aumentar a liberação de serotonina após a administração de um antagonista α2 pode ser ainda mais importante. Convém lembrar que os neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus inervam os corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos na rafe do mesencéfalo e estimulam a liberação de serotonina dos terminais axônicos serotoninérgicos por meio de um receptor α1 pós-sináptico no corpo celular serotoninérgico. Assim, quando antagonistas α2 provocam a liberação de noradrenalina na rafe, isso também causa a estimulação dos receptores α1 pós-sinápticos nos corpos celulares neuronais serotoninérgicos na rafe provocando a liberação de mais serotonina dos terminais axônicos distais, como os do córtex. Por isso, as ações dos antagonistas α2 produzem duplo aumento na liberação de 5HT e de NA.
• Frequente associado a ISRS e IRSN 
• Tratado para tratar insônia em paciente com história pregressa de uso de álcool, ex alcoolista, e que não pode usar benzodiazepínico (seria um gatilho, por causa da via de GABA, a voltar usar álcool por causa da via)
• Mianserina: quase não tem uso, menos potente como H1
Trazodona (Donaren®) 
Não tem no SUS
• Antagonista/inibidor da recaptação de serotonina (AIRS) e antagonista de receptores 5HT2 e de receptores α1-adrenérgicos
• Doses baixas: hipnótico 
• Tratamento insônia em pacientes que apresentam episódio depressivo maior e pode aumentar as taxas de remissão, devido à melhora de outros sintomas, como perda de energia e humor deprimido
• Baixa efetividade no tratamento da depressão se utilizado isoladamente
• Principal efeito terapêutico: complemento na terapia AD refratário a monoterapia que precisa adicionar e a queixa é insônia
• Potente sedativo quem era alcoolatra 
Agomelatina (Valdoxan®) 
• Antidepressivo que exerce ações agonistas nos receptores de melatonina 1 (MT1) e melatonina 2 (MT2) e ações antagonistas nos receptores 5HT2C 
• Associação, tomar a noite 
• Os receptores 5HT2C estão localizados não apenas na rafe do mesencéfalo e no córtex pré-frontal, onde regulam a liberação de dopamina e de noradrenalina, mas também no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, ciclo circadiano (sono/vigília)
• A agomelatina, ao estimular os receptores de melatonina no NSQ e ao bloquear simultaneamente os receptores 5HT2C nessa mesma região, parece ressincronizar os ritmos circadianos, reverter a defasagem de fase observada na depressão e, portanto, exercer o efeito antidepressivo
• Medicamento novo, sem estudos de evidência 
• Usado para insônia na depressão leve
• Depressão principalmente leve e paciente não consegue com os efeitos adversos
• Pode ser usado como associação com outro anti depressivo, tomar a noite 
• Foi constatado que o antagonismo 5HT2C com agonismo MT1/MT2 produz diversos efeitos biológicos: 
* aumento da neurogênese e do BDNF; 
* reajuste das fases sono/vigíliae claro/escuro; 
* diminuição da liberação de glutamato induzida por estresse; 
* regulação das cascatas de transdução de sinais corrente abaixo e genes circadianos; ressincronização dos ritmos circadianos 
* ações antidepressivas
Hypericum perforatum 
• Erva de São Joao
• Depressão leve a moderada, com perfil de tolerabilidade superior aos antidepressivos sintéticos
• Existem evidências de que o hipérico reduza os níveis séricos de vários fármacos, provavelmente por indução das enzimas hepáticas (citocromo P 450 - isoenzima CYP1A2) - principal IM com a pílula oral combinada e outras vias que usem estrógeno, não é forte a indução mas na pílula afeta e tem potencial risco para gravidez indesejada
Mecanismo de ação: Fraca inibição MAO-A e MAO-B, inibição da recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina
• O que se usa no Brasil fluoxetina, fora é usado o Hypericum 
• No brasil é aprovado para depressão e não para ansiedade, sem disponibilidade na fitoterapia 
• Efeitos adversos: irritação TGI, fotossensibilidade, cefaleia, agitação.
Antidepressivos multimodal
Inibidores da recaptação de noradrenalina (IRNAs)
Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina
Bloqueadores de receptores 5HT e alfa-2
Outros...
Resumindo: 
Empregos terapêuticos
ISRS: ansiedade, obesidade se está ligada a ansiedade, compulsão, ejaculação precoce
Tricíclicos: enurese noturna principalmente em meninos adolescentes, casos mais leves se usa ISRS e os de sintoma diário se usa o tricíclico que tem ação anti muscarínica mais significativa e pegar o efeito colateral de retenção da bexiga, opção para tratar insônia em pacientes com historia pregressa de adicção ao álcool (uso abusivo) não se deve usar benzodiazepínico, pois atua no mesmo alvo do álcool e pode ser o gatilho pra voltar pro uso de álcool não usar benzodiazepínico nesses pacientes, usar os tricíclicos que tem dompozepinicas (mt sedativo) pode ser a escolha pra tratar a insônia que por alguma razão não posso usar benzodiazepínico 
 
2022.02