Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 1/10 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares Patologia Geral 1. Etiologia Das Lesões Celulares As células, frente a um estímulo fisiológico ou um estresse patológico, podem responder de 3 formas. A primeira é a resposta adaptativa, que acabamos de estudar no tópico anterior. Quando os limites da resposta adaptativa a um estímulo são excedidos, ocorre uma lesão celular. Inicialmente, esta lesão pode ser reversível, mas, se o estímulo persistir, ou se ele for muito intenso desde o início, a célula pode sofrer uma lesão irreversível e morrer. A resposta celular dependerá da natureza e/ou gravidade do estresse e do estado intrínseco da célula. As lesões celulares apresentam diferentes agentes etiológicos, como a hipóxia, que é a redução da oxigenação das células; agentes físicos, principalmente nos casos de traumatismos; agentes infecciosos, como vírus e bactérias; reações imunológicas, distúrbios genéticos e desequilíbrios nutricionais. Hipóxia A hipóxia é a diminuição da concentração de oxigênio das células, que prejudica diretamente sua respiração aeróbica oxidativa. Ela pode ocorrer pela redução do suprimento sanguíneo, que é chamado de isquemia. É importante diferenciar isquemia e hipóxia. A isquemia é a redução do fluxo sanguíneo, que pode ocorrer, por exemplo, pela obstrução de um vaso sanguíneo e a hipóxia é o resultado da isquemia, da diminuição do oxigênio pelo vaso obstruído, neste caso. A ateriosclerose é um exemplo comum desta perda de suprimento sanguíneo, quando o fluxo arterial é impedido pela presença de trombos. Na insuficiência cardiorespiratória, o coração não tem força suficiente para bombear o sangue de uma forma correta, resultando numa oxigenação inadequada para todas as células do corpo. Outra causa de hipóxia é a falta de transporte de oxigênio pelo sangue, que ocorre em casos de anemia ou envenenamento por monóxido de carbono e/ou cianeto, pois a hemoglobina presente nas hemácias se liga ao monóxido de carbono de forma estável, bloqueando o transporte de oxigênio. Como vimos no desafio deste tópico, a aspiração de substâncias na fumaça, como o monóxido de carbono e/ou cianeto provocam, asfixia e podem levar à morte. Agentes físicos Os agentes físicos também causam lesão e morte celular, principalmente, nos casos de traumatismos nos acidentes automobilísticos ou em casos de grande violência física. Além dos prejuízos locais que o trauma pode causar imediatamente, lesões posteriores podem ocorrer, como trombose e embolia pulmonar, por exemplo. Outros agentes físicos que levam a lesões celulares são o choque elétrico e a temperatura. Os extremos de temperatura podem causar queimaduras. Alterações repentinas de pressão atmosférica também podem levar a lesões celulares. A radiação ionizante, como nos casos dos raios-X, pode interagir com o DNA celular e causar mutações genéticas ou, até mesmo, pode causar lesões irreversíveis a células. A radiação 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 2/10 não ionizante, como os raios UV provenientes da exposição solar, também causa danos às células, desde a produção de radicais livres, alterando a síntese proteica, degradação de colágeno, envelhecimento precoce e, o mais preocupante, pode contribuir para a formação de câncer de pele (BRASILEIRO FILHO, 2016, p. 34). Agentes químicos e drogas Existem várias substâncias químicas que podem produzir lesões celulares. Substâncias utilizadas na prática diária, como a glicose e o sal, podem ser tóxicas em grandes concentrações e alterar a morfologia celular, pois ocorre um desequilíbrio eletrolítico da célula. Outras substâncias químicas são chamadas de citotóxicas, pois podem levar à morte da célula, como o arsênio, cianeto e sais de mercúrio. Outras substâncias de contato diário, como inseticidas, pesticidas, agrotóxicos, e o uso de drogas narcóticas, também causam danos as células. Agentes infecciosos e reações imunológicas Os agentes infecciosos compreendem vírus, bactérias, fungos e parasitas. Embora o sistema imune seja responsável pela defesa do organismo contra esses agentes biológicos, as reações imunes podem causar lesões celulares. Quando o agente agressor é antigênico, o sistema imune o reconhece e desenvolve uma resposta para defender o organismo/hospedeiro contra esse agente. Uma resposta inflamatória crônica leva à destruição celular pela persistência do agente agressivo. Além disso, os mecanismos de agressão operados pelo sistema imune são os mesmos pelos quais a resposta imune é desenvolvida. Então, dependendo do antígeno e da forma de sua apresentação, o sistema imunológico da pessoa pode ser ativado contra as próprias proteínas do corpo, produzindo anticorpos e formando linfócitos, que vão levar a danos celulares, formando as doenças autoimunes. Distúrbios Genéticos e Desequilíbrios Nutricionais As lesões celulares podem ocorrer por alterações genéticas, que vão desde malformações congênitas associadas a uma síndrome, por exemplo, a pequenas alterações no DNA, como a falta de uma enzima, que pode levar, por exemplo, a doenças de armazenamento, como nas doenças de armazenamento lisossomal, que causam o acúmulo de substrato não degradado em vários órgãos e tecidos. Os desequilibrios nutricionais são causas importantes de lesão celular, desde as deficiências calórico-proteicas, como a subnutrição, marasmo e kwashiorkor, até o oposto, ou seja, os excessos nutricionais, no caso da obesidade, que predispõem à aterosclerose, diabetes, entre outras complicações. Além disso, deficiências de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo e podem causar graves consequências, como, por exemplo, a cegueira noturna causada pela hipovitaminose A e o escorbuto, causado pela hipovitaminose C. 2. Radicais Livres Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não-emparelhado em uma órbita externa. Sendo assim, o radical livre é reativo e instável, podendo reagir com proteínas, lipídios, carboidratos, ácidos nucléicos e com moléculas-chave nas membranas celulares. 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 3/10 Lipídeos, bases púricas e pirimídicas de ácidos nucleicos e resíduos de metionina, histidina, cisteína e lisina de proteínas são especialmente disponíveis para formar radicais livres (BRASILEIRO FILHO, 2016, p. 26). Algumas dessas reações são autocatalíticas, isto é, as moléculas que interagem com os radicais livres se convertem em outros radicais livres, propagando uma reação em cadeia de agressão (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016, p. 48). Os radicais livres podem ser iniciados dentro das células pela absorção de energia radiante; por reações endógenas que ocorrem durante os processos metabólicos normais; e no metabolismo enzimático de substâncias químicas ou drogas exógenas. São conhecidos como espécies Reativas de Oxigênio (ERO). Os principais radicais livres derivam do oxigênio, decorrente predominantemente do processo normal de respiração celular. São eles: Superóxido (O ); Peróxido de Hidrogênio (H O ); Radicais Hidroxila (OH ). Esses radicais podem ser produzidos pela atividade de uma variedade de enzimas oxidativas, como a xantina-oxidase e citocromo P 450, em diferentes locais das células, comumente, em mitocôndrias, lisossomos, peroxissomos e membrana citoplasmática. Substâncias químicas podem gerar radicais livres quando metabolizadas nas células; radiações ionizantes formam radicais livres, pois ionizam a água, gerando hidroxilas. Fumaça de cigarro e alguns tipos de alimentos oxidados também geram radicais livres. Os radicais livres são capazes de causar lesões nascélulas. Reagem com os lipídios da membrana celular numa reação auto catalítica chamada de peroxidação lipídica das membranas. Provocam modificações oxidativas das proteínas, resultando no aumento da degradação ou na perda da atividade enzimática e fragmentação de cadeias polipeptídicas. Também interagem e causam lesões no DNA, levando a mutações do código genético. Promovem o envelhecimento celular e estimulam a formação de lesões cancerosas. As células possuem alguns sistemas antioxidantes que ajudam a impedir os efeitos lesivos dos radicais livres. São eles: (1) enzima superóxido-dismutase (SOD), responsável pela desnaturação do superóxido; (2) enzima catalase, que converte o peroxido de hidrogênio em água e oxigênio; e (3) sistema glutation peroxidase, que cliva o peróxido de hidrogênio na presença de glutation. Outros fatores também contribuem no combate aos radicais livres, como a diminuição da exposição à radiação e uma alimentação balanceada. As vitaminas C e E ajudam na remoção dos radicais livres. Outras moléculas, como o ácido úrico, carotenóides, cisteína, entre outras, também removem os radicais livres. Em condições normais, existe um equilíbrio entre a formação e inativação dos radicais livres gerados nas células. Quando esse equilíbrio se rompe, quer por aumento na produção dos radicais, quer por redução nos mecanismos antioxidantes, inicia-se, então, um processo chamado 2 - 2 2 - - Como combater os radicais livres? 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 4/10 Estresse oxidativo, resultando nas lesões celulares. A figura abaixo resume a formação e os efeitos dos radicais livres nas células, assim como o papel das enzimas antioxidativas: A geração, a remoção e o papel das espécies reativas de oxigênio (ERO) na lesão celular. A produção de ERO está aumentada em muitos estímulos lesivos. Esses radicais livres são removidos por decomposição espontânea e por sistemas enzimáticos especializados. A produção excessiva ou remoção inadequada leva ao acúmulo de radicais livres nas células, o que pode danificar lipídios (por peroxidação), proteínas e o ácido desoxirribonucleico (DNA), resultando em lesão celular. 3. Sistemas Intracelulares vulneráveis Assim como existem diversas causas das lesões celulares, os mecanismos que levam à morte celular são complexos. Apesar de não conhecermos exatamente todos os locais de ação de uma agente lesivo na célula, existem quatro locais que são comumente afetados pelo agente lesivo. São eles: as membranas celulares, as mitocôndrias, o reticulo endoplasmático e o núcleo da célula. Dessa forma, entende-se que os sistemas intracelulares, nesses locais, são mais vulneráveis a um agente nocivo. Nas membranas: (1) manutenção da integridade das membranas celulares, das quais a homeostasia iônica e a osmótica da célula dependem; nas mitocôndrias: (2) Respiração aeróbica, envolvendo a fosforilação oxidativa e a produção de ATP (adenosina trifosfato), que é o combustível das células; no retículo endoplasmático: (3) Síntese de proteínas enzimáticas e estruturais; no núcleo: (4) Integridade do conteúdo genético das células, do DNA celular (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016). A seguir, você aprenderá como esses sistemas são afetados pelos agentes nocivos. 4. Hipóxia e Redução de ATP – Degeneração https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2020/01/Aula_patger_top2_img1-768x368.jpg 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 5/10 Hidrópica Lesão Reversível Em tecidos submetidos à hipóxia, as células sofrem modificações metabólicas progressivas, inicialmente, como uma lesão reversível, ou seja, passível de se recuperar, até chegar a uma lesão irreversível e morte celular, dependendo da intensidade, da duração do fenômeno e da suscetibilidade à privação de oxigênio. Inicialmente, a falta de oxigênio é sentida pelas mitocôndrias, ocorrendo uma diminuição da produção de energia na forma de ATP, uma vez que a fosforilação oxidativa está comprometida. O impedimento da respiração aeróbica perturba a célula em vários locais e leva a célula a sofrer degeneração hidrópica. A bomba de sódio da membrana, que mantém o balanço líquido e iônico das células, depende de energia para funcionar. A redução de ATP resulta em alterações no conteúdo intracelular de íons e água. Assim, ocorre um aumento do influxo de sódio, cálcio e água e um aumento do efluxo de potássio. Dessa forma, ocorre tumefação celular generalizada (a célula “incha”) com perda das microvilosidades e formação de bolhas na superfície da célula. O retículo endoplasmático também acumula sódio e água, levando à dilatação de suas vesículas. Nas mitocôndrias, a câmara externa se expande e a matriz se contrai. Como a célula não está produzindo energia na forma de ATP, ela tenta compensar esse processo, obtendo energia via glicólise no citosol. Isso leva à diminuição do glicogênio, uma reserva de energia. Nesse processo, ocorre a formação de ácido lático e de fosfatos inorgânicos, provocando uma redução do pH intracelular. A cromatina nuclear começa a se aglomerar devido à queda do pH. A isquemia e, consequente, hipóxia causam alterações na membrana celular, alterações mitocondriais, dilatação do retículo endoplasmático e alterações nucleares. Quais são os efeitos da diminuição da formação de ATP na célula? 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 6/10 Além disso, a falta de ATP induz à dispersão dos ribossomos do retículo endoplasmático (ligação ATP dependente), provocando uma redução na síntese de proteínas. Consequentemente, pode ocorrer um aumento dos depósitos de lipídeos na célula, que veremos posteriormente neste tópico. A figura abaixo mostra um esquema dos efeitos deletérios da falta de ATP na célula provocados pela hipóxia. Paralelamente a todos esses efeitos da redução de ATP na célula, ocorre ainda o processo de autofagia, em que a célula remove organelas danificadas durante a lesão celular. No processo de autofagia, as organelas intracelulares e partes do citosol são sequestrados em um vacúolo autofágico. Esses veículos são formados de regiões livres de ribossomos do retículo endoplasmático rugoso que, então, se fundem com os lisossomos primeiros pré-existentes formando os autofagolisossomos. Nesse local, as enzimas dos lisossomos degradam a maioria das proteínas e carboidratos. As alterações moleculares descritas até aqui são reversíveis, ou seja, cessada a hipóxia, a célula recompõe sua atividade metabólica, reajustando o equilíbrio hidroeletrolítico e retorna ao seu aspecto normal. Lesão Irreversível Persistindo a hipóxia, os efeitos descritos anteriormente se agravam. As perturbações eletrolíticas, e na síntese de proteínas e lipídeos, passam a agredir as membranas citoplasmáticas e das organelas. As alterações tornam-se irreversíveis e a célula morre. A queda constante do pH intracelular continua afetando o núcleo, que já iniciou o processo de condensamento da cromatina na lesão reversível. Agora, alcança um estágio conhecido como picnose, em que o núcleo se torna menor e intensamente basofílico (hipercromatismo por corantes básicos), tendo sua cromatina totalmente condensada. O pH ácido leva à ruptura da membrana dos lisossomos, causando a exposição das enzimas digestivas. Progredindo a hipóxia, altera-se a permeabilidade a outros íons, especialmente, ao cálcio, que agora se acumula dentro da célula juntamente ao cálcio, que sai dos seus depósitos (retículo endoplasmático e mitocondriais). O aumento do cálcio citosólico ativa as enzimas lisossomais liberadas, como as fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases, dando início https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2020/01/Aula_patger_top2_img2-768x475.jpg26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 7/10 ao processo de autólise, ou seja, digestão enzimática dos componentes celulares, como pode ser observado na figura abaixo. Quando as enzimas lisossomais passam para o citosol, a célula já está morta A ativação das fosfolipases afeta profundamente as membranas celulares, pois degrada seus fosfolipídios. As membranas se alteram pela perda de moléculas estruturais e pela incapacidade de repor os componentes perdidos, pela perda da capacidade de reacilação dos fosfolipídios. As enzimas proteases ativadas degradam os filamentos do citoesqueleto, diminuindo a resistência mecânica. Associado a isso, a tumefação celular faz com que a membrana da célula se destaque do citoesqueleto. Desse modo, a membrana citoplasmática não só perde sua organização estrutural, alterando o funcionamento dos seus receptores e mecanismos de transdução, como também está mecanicamente mais frágil, suscetível ao estiramento e rompimento. As endonucleases ativadas são responsáveis pela degradação do núcleo, apresentando alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. O primeiro estágio é conhecido como Picnose, já visto anteriormente, em que o núcleo apresenta um volume reduzido e torna-se hipercorado, tendo sua cromatina condensada em uma massa basofílica (filia ao corante básico - hematoxilina); o segundo estágio é conhecido como Cariorrexe ou cariorrexis, em que o núcleo picnótico sofre fragmentação e a cromatina adquire uma distribuição irregular, podendo se acumular em grumos na membrana nuclear. Há perda dos limites nucleares, uma vez que a célula aumenta de tamanho O papel do aumento do cálcio citosólico na lesão celular. RE, Retículo endoplasmático. A perda progressiva dos fosfolipídios da membrana ocorre pela degradação dos mesmos pela ação das fosfolipases endógenas (PLA ) ativadas pelo acúmulo de cálcio intracelular e redução da síntese de novo fosfolipídio (reação ATP dependente). 2 https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2020/01/Aula_patger_top2_img3-768x475.jpg 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 8/10 consideravelmente e há diminuição da basofilia. O terceiro estágio de alteração nuclear é chamado de Cariólise ou cromatólise, em que o núcleo continua se fragmentando, e há dissolução da cromatina com perda da coloração do núcleo, o qual desaparece completamente. Microscopicamente, a célula se apresenta grande, com membrana defeituosa e ausência do núcleo. 5. Esteatose – Degeneração Gordurosa Esteatose é a deposição de gorduras no citoplasma de células que, normalmente, não armazenam gordura. É conhecida também como degeneração ou metamorfose gordurosa. A lesão é mais comum no fígado, mas pode também ocorrer no epitélio tubular renal, no miocárdio, nos músculos esqueléticos e no pâncreas. Em condições normais, as células hepáticas retiram da circulação, os ácidos graxos e triglicerídeos provenientes da absorção intestinal e da lipólise no tecido adiposo. Os ácidos graxos livres entram nos hepatócitos e são esterificados em triglicerídeos, convertidos em colesterol e seus ésteres, fosfolipídios, e geram energia através da formação de corpos cetônicos. Para serem secretados pelo fígado, os triglicerídeos formam complexos com as proteínas aceptoras de lipídios (apoproteínas) para formar lipoproteínas. Metabolismo dos ácidos graxos. Os ácidos graxos livres entram nas células hepáticas e são esterificados em triglicerídeos, convertidos em colesterol, fosfolipídios e corpos cetônicos. Para ser secretado pelo fígado, os triglicerídeos formam complexos com as proteínas aceptoras de lipídios (apoproteínas) para formar lipoproteínas. https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2020/01/Aula_patger_top2_img4-768x610.jpg 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 9/10 A esteatose ocorre quando um agente agressor interfere no metabolismo dos ácidos graxos explicado acima, como nos casos de alterações na dieta, (principalmente, na obesidade), distúrbios metabólicos de origem genética, redução na síntese de proteínas, agentes tóxicos, como o tetracloreto de carbono (CCL ), alcoolismo, e nos casos de hipóxia. Qualquer agente que aumenta a síntese de ácidos graxos e dificulta sua utilização, seu transporte ou excreção, leva à esteatose. Microscopicamente, os triglicerídeos se depositam em pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membrana, chamados lipossomos. Inicialmente, são encontrados vacúolos de tamanhos variados. Em seguida, esses vacúolos se fundem e formam glóbulos maiores. Os hepatócitos apresentam, então, um grande vacúolo de gordura no citoplasma, o qual desloca o núcleo da célula para a periferia, conferindo um aspecto de adipócito. Essa esteatose é conhecida como esteatose macrovesicular. 4 Fígado gorduroso. Detalhe, em grande aumento, da esteatose hepática. Na maioria das células, o núcleo bem preservado é deslocado para a periferia junto com o citoplasma, ao redor do vacúolo de gordura. A esteatose hepática, normalmente, não se associa à doença progressiva. Entretanto, pode progredir para cirrose hepática, em decorrência da toxicidade do álcool ou de outras drogas. 6. Conclusão Este tópico procurou mostrar conhecimento sobre as principais causas das lesões celulares, incluindo hipóxia, agentes químicos, agentes físicos, agentes ambientais, distúrbios genéticos e nutricionais. Abordamos os efeitos dos radicais livres nas células, da degeneração gordurosa e identificamos o mecanismo da lesão celular isquêmica reversível e irreversível. https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2020/01/Aula_patger_top2_img5-768x529.jpg 26/07/2022 16:37 Etiologia E Patogênese Das Lesões Celulares https://ceadsaladeaula.uvv.br/conteudo.php?aula=etiologia-e-patogenese-das-lesoes-celulares&dcp=patologia-geral&topico=2 10/10 7. Referências BRASILEIRO FILHO, Geraldo (Ed.). Bogliolo Patologia Geral. 7. ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2016 e edições anteriores. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. (Ed.). Robbins & Cotran: Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2016 e edições anteriores. FARIA, J. Lopes de. Patologia geral: fundamentos das doenças, com aplicações clínicas. 4. ed., atual. e ampl. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2010 e edições anteriores. YouTube. (2018, dezembro, 3). Drauzio Varella. Câncer de pele em 6 perguntas / Jade Cury Martins. 6min41. Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v=SdkNgE3c1Ac> YouTube. (2019, agosto, 24). Clinica NutriDiversidade. O Que São Radicais Livres? Como Combater e Evitar?. 2min46. Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v=UcZvIUtAYBc>
Compartilhar