Farmacologia Ilustrada Karen Whalen

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Nota
A farmacologia está em constante evolução e, à medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o
nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta
obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, ge
ralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de
falha humana ou de mudanças na área, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes: por
exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam
administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na
dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
W552f Whalen, Karen.
Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Karen Whalen,
Richard Finkel, Thomas A. Panavelil ; tradução e revisão
técnica: Augusto Langeloh. – 6. ed. – Porto Alegre :
Artmed, 2016.
Editado como livro impresso em 2016. ISBN
978-85-8271-323-5
1. Farmacologia. I. Finkel, Richard. II. Panavelil, Thomas A.
III. Título.
CDU 615-028.22
Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094
karen whalen, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
richard finkel, Pharm.D.
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
thomas a. panavelil, Ph.D., MBA
Department of Pharmacology
Nova Southeastern University
College of Medical Sciences
Fort Lauderdale, Florida
Tradução e revisão técnica desta edição:
Augusto Langeloh
Professor aposentado de Farmcologia do Instituto de
Ciências Básicas da Saúde da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul (ICBS/UFRGS).
Mestre e Doutor em Farmacologia pela
Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Versão impressa
desta obra: 2016
2016
Obra originalmente publicada sob o título
Lippincott’s illustrated reviews: pharmacology, 6th Edition
ISBN 9781469887562
Copyright © 2015 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. Lippincott Williams &
Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. Published by
arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health Inc. USA
Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima
Colaboraram nesta edição
Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha
Capa: Márcio Monticelli com imagem da edição original
Preparação de originais: Juliana Lopes Bernardino
Leitura final: Maria Edith Amorim Pacheco
Editoração: Know-how Editorial
Revisor da edição original
Ashley Castleberry, Pharm.D., M.A.Ed.
University of Arkansas for Medical Sciences
College of Pharmacy
Little Rock, Arkansas
Ilustrações e design gráfico originais:
Michael Cooper
Cooper Graphic
www.cooper247.com
Claire Hess
hess2 Design
Loisville, Kentucky
Reservados todos os direitos de publicação à
ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A.
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90040-340 – Porto Alegre, RS
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SAC 0800 703-3444– www.grupoa.com.br
É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob
quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação,
fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora.
IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZIL
Coautores
Andrew Hendrickson, Pharm.D.
Department of Pharmacy
North Florida/South Georgia VA Medical Center
Gainesville, Florida
Angela K. Birnbaum, Ph.D.
Department of Experimental and Clinical Pharmacology
University of Minnesota
College of Pharmacy
Minneapolis, Minnesota
Carol Motycka, Pharm.D., BCACP
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Jacksonville, Florida
Charles A. Peloquin, Pharm.D.
Department of Pharmacotherapy and
Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Dawn Sollee, Pharm.D., DABAT
Florida/USVI Poison Information Center
UF Health – Jacksonville
Jacksonville, Florida
Elizabeth Sherman, Pharm.D.
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Eric Dietrich, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
Colleges of Pharmacy and Medicine
Gainesville, Florida
Eric Egelund, Pharm.D., Ph.D.
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Jamie Kisgen, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacy
Sarasota Memorial Health Care System
Sarasota, Florida
Jason Powell, Pharm.D.
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Jeannine M. Conway, Pharm.D., BCPS
Department of Experimental and Clinical Pharmacology
University of Minnesota
College of Pharmacy
Minneapolis, Minnesota
Joanna Peris, Ph.D.
Department of Pharmacodynamics
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Jose A. Rey, Pharm.D., BCPP
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Joseph Spillane, Pharm.D., DABAT
Department of Pharmacy
UF Health – Jacksonville
Jacksonville, Florida
vi Whalen, Finkel & Panavelil
Karen Sando, Pharm.D., BCACP
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Karen Whalen, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Katherine Vogel Anderson, Pharm.D.,
BCACP Department of Pharmacotherapy and
Translational Research University of Florida
Colleges of Pharmacy and Medicine
Gainesville, Florida
Kourtney LaPlant, Pharm.D.,
BCOP Department of Pharmacy
North Florida/South Georgia VA Medical Center
Gainesville, Florida
Kristyn Mulqueen, Pharm.D.,
BCPS Department of Pharmacy
North Florida/South Georgia VA Medical Center
Gainesville, Florida
Kyle Melin, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacy Practice
University of Puerto Rico
School of Pharmacy
San Juan, Puerto Rico
Lisa Clayville Martin, Pharm.D.
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
College of Pharmacy
Orlando, Florida
Nathan R. Unger, Pharm.D.
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Palm Beach Gardens, Florida
Nicholas Carris, Pharm.D., BCPS
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
Colleges of Pharmacy and Medicine
Gainesville, Florida
Paige Louzon, Pharm.D., BCOP
Department of Pharmacy
North Florida/South Georgia VA Medical Center
Gainesville, Florida
Patrick Cogan, Pharm.D.
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Rajan Radhakrishnan, B.S. Pharm., M.S.,
Ph.D. Roseman University of Health Sciences
College of Pharmacy
South Jordan, Utah
Richard Finkel, Pharm.D.
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Robin Moorman Li, Pharm.D., BCACP
Department of Pharmacotherapy and Translational
Research University of Florida
College of Pharmacy
Jacksonville, Florida
Shawn Anderson, Pharm.D.,
BCACP Department of Pharmacy
North Florida/South Georgia VA Medical Center
Gainesville, Florida
Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS
Department of Medicine
Perelman School of Medicine at the University of
Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania
Thomas A. Panavelil, Ph.D., MBA
Department of Pharmacology
Nova Southeastern University
College of Medical SciencesFort Lauderdale, Florida
Thomas B. Whalen, M.D.
Diplomate, American Board of Anesthesiology
Ambulatory Anesthesia Consultants, PLLC
Gainesville, Florida
Timothy P. Gauthier, Pharm.D., BCPS
(AQ-ID) Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Venkata Yellepeddi, B.S. Pharm,
Ph.D. Roseman University of Health Sciences
College of Pharmacy
South Jordan, Utah
Prefácio
Farmacologia ilustrada, 6ª edição, foi totalmente
atualizada, reorganizada e ampliada por um grupo de
organizadores coordenados por Karen Whalen. Fazem
parte deste grupo Richard Finkel, PharmD, organizador
também da edição anterior, e Thomas A. Panavelil,
Ph.D., MBA, que na edição anterior havia sido um dos
revisores dos originais.
Embora totalmente revista e contando com seis novos
capítulos, esta obra mantém as características que a
tornam ideal para o ensino e a aprendiza gem em sala de
aula, assim como para aqueles profissionais que buscam
uma revisão dos conteúdos da área: utilizando-se de
marcadores, o texto é
O aumento do
As mais de 500 figuras que ilustram o conteúdo são o diferencial de
Farmacologia ilustrada.
Coloridas e esquemáticas, elas
facilitam a assimilação de
informações complexas, como
é o caso dos mecanismos
de ação dos fármacos.
A maioria das cefalosporinas
SANGUE
Receptor de LDL Receptor
LDL
MEMBRANA PLASMÁTICA 2
DNA
+
RNAm
3
O baixo colesterol
intracelular
estimula a síntese
de receptores
de LDL
Colesterol
número de recep tores de LDL pro
move a absorção da LDL do sangue
VLDL
VLDL
não penetra o
líquido
cerebrospinal;
as de
3ª geração
alcançam
níveis
terapêuticos
no líquido
cerebrospinal
IV
Ribossomo
Ácido mevalônico
O baixo colesterol
a secreção de VLDL 4 intracelular diminui
IM
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
CoA
As estatinas inibem a HMG-CoA redutase, de
colesterol no interior da célula 1
levando à diminuição da concentração
2 NADPH + 2H+
Inibidores da HMG-CoA redutase 2 NADP+
Ceftriaxon
a
Bloqueadores dos
adrenoceptores
Ativação de
adrenoceptores 1 no coração
Renina
Débito cardíaco
Resistência
periférica
Angiotensina II
HMG-CoA Acetato
Diminuição da
pressão arterial
aparece
na bile
Na urina,
aparece
principalmente
fármaco inalterado
Ativação de adrenoceptores
1 nos rins Aldosterona
Retenção de
sódio e água
Cefalosporinas
Volume
sanguíneo
viii Whalen, Finkel & Panavelil
organizado de forma bastante didática, trazendo informações sobre princí
pios farmacológicos, mecanismos de ação, usos terapêuticos, farmacociné
tica e efeitos adversos de fármacos. Além de apresentar capítulos sobre os
princípios farmacológicos e sobre as diversas classes terapêuticas, o livro
reúne também capítulos organizados a partir de distúrbios específicos, como
é o caso das doenças neurodegenerativas. E para complementar e tornar a
obra ainda mais útil, esta edição conta com seis novos capítulos, os quais
abordam temas como fármacos de abuso, obesidade, anti-histamínicos, fár
macos destinados ao tratamento de distúrbios urológicos, anemias e distúr
bios nos ossos.
Questões para estudo
Escolha a resposta correta.
47.1 Um homem de 45 anos, receptor de transplante renal há
3 meses e mantido com prednisona, ciclosporina e MMF,
revela aumento dos níveis de creatinina e biópsia renal
que indica grave rejeição. Qual dos seguintes tratamen
tos seria apropriado?
A. Aumento da dosagem de prednisona.
B. Hemodiálise.
C. Tratamento com globulina de coelhos antitimócitos.
D. Tratamento com sirolimo.
E. Tratamento com azatioprina.
Resposta correta = C. Aparentemente, o paciente está sofrendo re
jeição aguda do rim. O tratamento mais eficaz seria a administração
de um anticorpo. O aumento da dosagem de prednisona pode ter al
gum efeito, mas não é suficiente para impedir a rejeição. O sirolimo é
usado profilaticamente, junto à ciclosporina, para prevenir a rejeição
renal, mas é menos eficaz quando o processo já está acontecendo.
Além disso, a associação de sirolimo à ciclosporina é mais
nefrotóxica do que a ciclosporina isolada. A azatioprina não tem
vantagens sobre o MMF.
As questões de múltipla escolha com respostas comentadas ao final de cada capítulo
facilitam a fixação e a revisão dos conteúdos estudados. Ao longo do livro, 380 questões
estão disponíveis para você testar e revisar seus conhecimentos.
Boa leitura e bons estudos!
Sumário
UNIDADE I: Princípios da terapia farmacológica
Capítulo 1: Farmacocinética 1 Capítulo 2: Interações fármaco-receptor
e farmacodinâmica 25
UNIDADE II: Fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo Capítulo 3: O
sistema nervoso autônomo 39 Capítulo 4: Agonistas colinérgicos 51
Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos 65 Capítulo 6: Agonistas
adrenérgicos 77 Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos 95
UNIDADE III: Fármacos que afetam o sistema nervoso central Capítulo 8:
Doenças degenerativas 107 Capítulo 9: Ansiolíticos e hipnóticos 121
Capítulo 10: Antidepressivos 135 Capítulo 11: Antipsicóticos 147
Capítulo 12: Antiepilépticos 157 Capítulo 13: Anestésicos 171 Capítulo
14: Opioides 191 Capítulo 15: Fármacos de abuso 205 Capítulo 16:
Estimulantes do sistema nervoso central 215
UNIDADE IV: Fármacos que afetam o sistema cardiovascular Capítulo 17:
Anti-hipertensivos 225 Capítulo 18: Diuréticos 241 Capítulo 19:
Insuficiência cardíaca 255 Capítulo 20: Antiarrítmicos 269 Capítulo 21:
Antianginosos 281 Capítulo 22: Anticoagulantes e antiplaquetários 291
Capítulo 23: Anti-hiperlipêmicos 311
x Whalen, Finkel & Panavelil
UNIDADE V: Fármacos que afetam o sistema endócrino
Capítulo 24: Hipófise e tireoide 325
Capítulo 25: Antidiabéticos 335
Capítulo 26: Estrogênios e androgênios 351
Capítulo 27: Hormônios suprarrenais 365
Capítulo 28: Obesidade 375
UNIDADE VI: Fármacos para outros distúrbios
Capítulo 29: Sistema respiratório 381
Capítulo 30: Anti-histamínicos 393
Capítulo 31: Antieméticos e gastrintestinais 401
Capítulo 32: Distúrbios urológicos 415
Capítulo 33: Anemia 423
Capítulo 34: Distúrbios dermatológicos 431
Capítulo 35: Distúrbios nos ossos 441
Capítulo 36: Anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos 447
UNIDADE VII: Fármacos quimioterápicos
Capítulo 37: Princípios do tratamento antimicrobiano 471
Capítulo 38: Antimicrobianos inibidores da parede celular 483
Capítulo 39: Antimicrobianos inibidores da síntese proteica 499
Capítulo 40: Quinolonas, antagonistas do ácido fólico
e antissépticos do trato urinário 513
Capítulo 41: Antimicobacterianos 525
Capítulo 42: Antifúngicos 535
Capítulo 43: Antiprotozoários 547
Capítulo 44: Anti-helmínticos 561
Capítulo 45: Antiviróticos 567
Capítulo 46: Anticâncer 587
Capítulo 47: Imunossupressores 619
UNIDADE VIII: Toxicologia
Capítulo 48: Toxicologia clínica 631
Abreviaturas 641
Crédito das figuras 643
Índice 645
UNIDADE I
Princípios da terapia
farmacológica
Farmacocinéti
ca
Venkata Yellepeddi
I. RESUMO
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o
fármaco, ao passo que a farmacodinâmica (ver Cap. 2)
descreve o que o fármaco faz no orga nismo. Quatro
propriedades farmacocinéticas determinam o início, a
intensi dade e a duração da ação do fármaco (Fig. 1.1):
1
Fármaco no local da administração
• Absorção: Primeiro, a absorção
desde o local de administração per
mite a entrada do fármaco (direta
ou indiretamente) no plasma. •
Distribuição: Segundo, o fármaco
pode, então, reversivelmente, sair
da circulação sanguínea e
distribuir-se nos líquidos intersticial
e intracelular.
1
Fármaco
no plasma
Absorção (entrada)
• Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser
biotransformado no fígado ou em outros tecidos.
• Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos
são elimina dos do organismo na urina, na bile ou nas
fezes.
Usando o conhecimento das variáveis farmacocinéticas,
os clínicos podem eleger condutas terapêuticas ideais,
incluindo via de administração, dosa gem, frequência e
duração do tratamento.
II. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE
FÁRMACOS
A via de administração é determinada primariamente
pelas propriedades do fármaco(p. ex., hidro ou
lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera
2 Distribuição
Fármaco
nos tecidos
3 Biotransformação
Metabólito(s)
nos tecidos
pêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação,
necessidade de 4
tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um
local específico). As vias principais de administração de
fármacos incluem a enteral, a paren teral e a tópica, entre
outras.
Excreção (saída)
Figura 1.1
Representação esquemática de
absorção, distribuição,
biotransformação e excreção.
Fármaco e/ou metabólito(s) na urina,
bile, lágrima, leite, saliva, suor ou
fezes
2 Whalen, Finkel & Panavelil
A. Enteral
Ótico
Ocular
Parenteral: IV, IM,
SC Inalação
Oral
A administração enteral, ou administração pela boca, é o
modo mais se guro, comum, conveniente e econômico de
administrar os fármacos. O fármaco pode ser deglutido,
por via oral, ou pode ser colocado sob a língua
(sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal),
facilitando a absorção direta na circulação sanguínea.
1. Oral: A administração oral oferece várias vantagens.
Os fárma
Sublingual Bucal
Adesivo
transdermal Epidural
Figura 1.2
Tópica
cos orais são facilmente
autoadministrados, e a
toxicidade e/ou a dosagem
excessiva podem ser
neutralizadas com antídotos
como o carvão ativado.
Porém, as vias envolvidas na
absorção oral são as mais
complicadas, e o baixo pH do
estômago inativa alguns
fármacos. Uma ampla
variedade de preparações
orais é disponi
bilizada, incluindo
preparações revestidas
(entéricas) e de libera ção
prolongada.
a. Preparações revestidas
(entéricas): O revestimento
entérico é um envoltório
químico que protege o
fármaco do ácido gástri co,
liberando-o, porém, no
intestino (menos ácido), onde
o en voltório se dissolve e
permite a liberação do
fármaco. Tais re vestimentos
são úteis para certos
fármacos (p. ex., omeprazol)
que são instáveis em meio
ácido. Fármacos que são
irritantes ao estômago, como
o ácido acetilsalicílico, podem
ser formula dos com
revestimento que vai se
dissolver no intestino delga
do, preservando, assim, o
estômago.
Vias comumente usadas para a administração de
fármacos. IV, intravenosa; IM, intramuscular; SC, subcutânea.
b. Preparações de liberação prolongada: Medicamentos
de li beração prolongada (abreviados como LA, longa ação,
ou LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes
especiais que controlam a liberação do fármaco,
permitindo, assim, uma absorção mais lenta e uma
duração de ação mais longa. As formulações LA podem
ser administradas com menor frequên cia e podem
aumentar a aderência do paciente. Além disso, as formas
de LA podem manter as concentrações na faixa tera
pêutica por um período longo de tempo, em contraste com
as formas de liberação imediata, que podem resultar em
picos e vales maiores nas concentrações plasmáticas. As
formulações LA são vantajosas para os fármacos que têm
meia-vida curta. Por exemplo, a meia-vida da morfina por
via oral é de 2 a 4 ho ras, e ela precisa ser administrada
seis vezes ao dia para pro porcionar alívio contínuo da dor.
Entretanto, são necessárias apenas duas doses ao usar
comprimidos LA. Infelizmente, vá rias das formulações LA
foram desenvolvidas somente para obter uma vantagem
comercial sobre os produtos de liberação convencional, em
vez de vantagens clínicas comprovadas.
2. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a
língua permi te que ele se difunda na rede capilar e, assim,
entre diretamente na circulação sistêmica. A administração
sublingual tem várias vantagens, incluindo facilidade de
administração, absorção rápi da, ultrapassagem do
ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capa cidade de evitar a
biotransformação de primeira passagem (ver discussão
adiante). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é
similar à via sublingual.
B. Parenteral
A via parenteral introduz o fármaco diretamente na
circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que são
pouco absorvidos no trato GI (TGI)
Farmacologia Ilustrada 3
(p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina).
A
Essa administração também é usada no tratamento
do paciente impos
Injeção
sibilitado de tomar a medicação oral (paciente
inconsciente) ou quando é necessário um início
rápido de ação. Além disso, as vias parenterais
têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à
biotransformação de primeira passagem ou ao
meio GI agressivo. Elas também asseguram o
melhor controle sobre a dose real de fármaco
administrada ao organismo. Contudo, as vias
parenterais são irreversíveis e podem causar dor,
medo, lesões teciduais e infecções. As três
principais vias de administração pa
renteral são a intravascular (intravenosa ou
intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (Fig.
1.3).
1. Intravenosa (IV): A injeção IV é a via parenteral
mais comum. Ela é útil para fármacos que não são
absorvidos por via oral, como o bloqueador
neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito
rápido e um grau de controle máximo sobre a
quantidade de fárma
co administrada. Quando injetada em bólus, toda a
dose de fármaco é administrada na circulação
sistêmica quase imediatamente. Se
intramuscular
Injeção
subcutânea
Epiderme
Derme
for administrado como infusão
IV, o fármaco é infundido em um
período de tempo maior,
resultando em pico de
concentração plas mática mais
baixo e em aumento da duração
do nível do
fármaco
circulante. A
administração IV é vantajosa
para fármacos que po B
dem causar irritação quando
administrados por outras vias,
porque o fármaco se dilui no
sangue rapidamente. Porém,
diferentemente dos fármacos
administrados por
via oral, os que
são injetados não
Músculo 200
Tecido
subcutâneo
podem ser retirados por meio de estratégias como a
ligação a car a
m
vão ativado. A administração IV pode inadvertidamente
causar in
s
a
l
fecção por meio de contaminação no local da injeção.
Ela também
p
)
o
pode precipitar constituintes do sangue, causar hemólise
ou outras
L
n
100
o
m
/
reações adversas se for introduzida muito rapidamente
ou se alcan
ã
g
ç
a
n
(
r
çar concentrações elevadas. Por isso, os pacientes
devem ser cui
t
n
dadosamente monitorados quanto a reações
desfavoráveis, e a
e
c
n
velocidade de infusão deve ser cuidadosamente
controlada.
o
0
C
2. Intramuscular (IM): Fármacos administrados por via
IM podem estar em soluções aquosas, que são
absorvidas rapidamente, ou
5 mg de midazolam
por via intravenosa
5 mg de
midazolam intramuscular
0 30 60 90 Tempo (minutos)
em preparações especializadas de depósito, que são
absorvidas lentamente. As preparações de depósito,
com frequência, consis tem em uma suspensão do
fármaco em um veículo não aquoso, como o
polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para
fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da
injeção. O fár maco então se dissolve lentamente,
fornecendo uma concentração sustentada durante um
período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos
de liberação prolongada são o haloperidol (ver Cap. 11)
e o depósito de medroxiprogesterona (ver Cap. 26).
3. Subcutânea (SC): Esta via de administração, como a
IM, oferece absorção por difusão simples e é mais lenta
do que a via IV. A in jeção SC minimiza os riscos de
hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode
proporcionar efeitos lentos, constantes e pro longados.
Esta via não deve ser usada com fármacos que cau sam
irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e
necrose. Fármacos administrados comumente por via
SC incluem insulina e heparina.
C. Outras
1. Inalação oral: As vias inalatórias oral e nasal (ver
adiante) asseguram a rápida oferta do fármaco através
da ampla superfície
Figura 1.3
A. Representação esquemática da injeção subcutânea
e intramuscular. B. Concentração de midazolam no
plasma após injeção intravenosa e intramuscular.
4 Whalen, Finkel & Panavelil
da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar.
A
Pele
Cobertura
Reservatório
de fármaco
Membrana libera dora de fármacoAdesivo
de contato
Os efeitos dos fármacos são quase tão
rápidos como os da injeção IV em
bólus. Fármacos que são gases (p.
ex., alguns anestésicos) e aqueles
que podem ser dispersados em
aerossol são administra dos por
inalação. Esta via é particularmente
eficaz e conveniente para pacientes
com problemas respiratórios (como
asma ou doença pulmonar obstrutiva
crônica), pois o fármaco é administra
do diretamente no local de ação,
minimizando, assim, os efeitos
sistêmicos. Exemplos de fármacos
administrados por inalação in cluem os
broncodilatadores, como o salbutamol,
e os corticosteroi des, como a
fluticasona.
2. Inalação nasal: Esta via envolve a
administração de fármacos di
retamente dentro do nariz. Incluem-se
os descongestionantes na sais, como
a oximetazolina, e o corticosteroide
anti-inflamatório furoato de
mometasona. A desmopressina é
administrada por via
VASO SANGUÍNEO
Fármaco se difundindo do reservatório para os tecidos
subcutâneos
B
Figura 1.4
A. Representação
esquemática de um adesivo transcutâneo. B. Adesivo
transcutâneo de nicotina aplicado no braço.
intranasal no tratamento do diabetes insípido.
3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica
retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema
nervoso central (SNC). Quando se desejam efeitos locais e
rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no
líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B
intratecal é usada no tratamento da me
ningite criptocócica (ver Cap. 42).
4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja
um efeito local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em
pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento
de infecções por fungos.
5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona
efeitos sis têmicos pela aplicação do fármaco na pele, em
geral, por meio de um adesivo cutâneo (Fig. 1.4). A
velocidade de absorção pode va riar de modo acentuado,
dependendo das características físicas da pele no local da
aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é
usada com mais frequência para a oferta prolongada de fár
macos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o
antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina
usados para facilitar a in terrupção do hábito de fumar.
6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não
passa pela circulação portal, a biotransformação dos
fármacos pelo fígado é minimizada com o uso desta via. A
vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do
fármaco no ambiente GI. Ela também é útil se o fármaco
provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se o
paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente.
(Nota: a via retal é usada comumente para a administração
de an
tieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e
incom pleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. A
Figura 1.5 resu me as características das vias de
administração comuns.
III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de
administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a
eficiência da absorção depen dem do ambiente onde o
fármaco é absorvido, das suas características quí micas e
da via de administração (o que influencia sua
biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem
resultar em absorção parcial e me nor biodisponibilidade.
Farmacologia Ilustrada 5
VIA DE
ADMINISTRAÇÃ
O
PADRÃO DE
ABSORÇÃO
VANTAGENS DESVANTAGENS
Oral
Intravenosa
Subcutânea
Intramuscular
Transdérmica
(adesivo)
Retal
Inalatória
Sublingual
• Variável; afetada por
vários fatores
• A absorção não é
necessária
• Depende do diluente do
fármaco:
– soluções aquosas: imediata;
– preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
• Depende dos
diluentes do
fármaco:
– soluções aquosas: imediata;
– preparações de depósito:
liberação lenta e
prolongada • Lenta e
prolongada
• Errática e variável
• Pode ocorrer
absorção sis têmica,
o que nem sempre
é desejado
• Depende do fármaco:
– poucos fármacos (p. ex.,
nitroglicerina) têm
absorção sistêmica
direta e rápida
– a maioria dos
• Via de administração mais
segu ra e mais comum,
conveniente
e econômica
• Pode ter efeitos imediatos
• Ideal para dosagens de altos
volumes
• Adequada para substâncias
irritantes e misturas complexas
• Valiosa para situações
de emergência • Permite a
titulação da dosagem
• Ideal para fármacos proteicos
de alta massa molecular e
peptídeos
• Adequada para fármacos de
liberação lenta
• Ideal para algumas suspensões
pouco solúveis
• Adequada se o volume é
moderado
• Adequada para veículos
oleosos e certas
substâncias irritantes
• Preferível à via IV se o paciente
deve se autoadministrar
• Evita o efeito de primeira
passagem • Conveniente e
indolor
• Ideal para fármacos lipofílicos
e que tem baixa
biodisponibilidade oral
• Ideal para fármacos que são
elimina dos rapidamente do
organismo
• Evita parcialmente o efeito de
primei ra passagem
• Evita a destruição pela acidez
gástrica • Ideal se o fármaco
causa êmese
• Ideal para pacientes com
êmese ou comatosos
• A absorção é rápida; pode ter
efeitos imediatos
• Ideal para gases
• É eficaz para pacientes com
proble mas respiratórios
• A dose pode ser titulada
• Se o alvo do efeito se localiza
nos pulmões: são usadas
doses menores comparando
com as que se usariam por via
oral ou parenteral
• Menos efeitos adversos
• Absorção limitada de alguns
fármacos
• Os alimentos podem interferir
na absorção
• É necessária adesão do paciente
• Os fármacos podem ser
biotransfor mados antes de
serem absorvidos
sistemicamente
• Imprópria para substâncias
oleosas
• A injeção em bolus pode
resultar em efeitos adversos
• A maioria das substâncias
deve ser injetada lentamente
• São necessárias técnicas de
assepsia estritas
• Dor e necrose se o fármaco
é irritante
• Inadequada para fármacos
adminis trados em volumes
elevados
• Afeta certos testes de
laboratório (creatinocinase)
• Pode ser dolorosa
• Pode causar hemorragia
intramuscu lar (evitar durante o
tratamento com
anticoagulante)
• Alguns pacientes são alérgicos
aos adesivos, o que pode
causar irritação
• O fármaco deve ser muito
lipofílico
• Pode causar atraso no acesso
ao local de ação farmacológica
• Limitado a fármacos que
podem ser tomados em doses
pequenas diárias
• O fármaco pode irritar a mucosa
retal • Não é uma via “bem
aceita”
• Principal via de adictos (o
fármaco pode acessar
rapidamente o cérebro)
• Os pacientes podem ter
dificuldade em regular a dose
• Alguns pacientes têm
dificuldades no uso dos
inaladores
fármacos tem
absorção incompleta
e errática
sistêmicos
• Evita o efeito de primeira
passagem • Evita a destruição
pela acidez gástrica
• Mantém a estabilidade do fár
maco, porque a saliva tem pH
relativamente neutro
• Pode causar efeitos
farmacológicos imediatos
• Limitada a certos tipos de
fármacos
• Limitada a fármacos que
podem ser tomados em
pequenas doses
• Pode perder parte do fármaco
se deglutido
Figura 1.5
Padrão de absorção, vantagens e desvantagens das vias de administração mais comuns.
6 Whalen, Finkel & Panavelil
1
Difusão passiva
A. Mecanismos de absorção de
fármacos a partir do TGI
Dependendo das propriedades
químicas, os fármacos podem ser
absor
Difusão passiva de fármaco hidros solúvel
através de um canal ou
poro aquoso
Difusão passiva de um fármaco
lipossolúvel dissolvido na membrana
vidos do TGI por difusão passiva,
difusão facilitada, transporte ativo ou
endocitose (Fig. 1.6).
1. Difusão passiva: A força motora da
absorção passiva de um fár maco é o
gradiente de concentração através da
membrana que
D
Fármaco Fármaco DD D
separa dois compartimentos corporais.
Em outros termos, o fárma co se move
da região de concentração alta para a
de concentração baixa. A difusão
passiva não envolve transportador,
não é saturável e apresenta baixa
especificidade estrutural. A maioria
dos fárma
D D
D
cos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos
hidrossolúveis
D
D
Espaço
extracelular
Membrana celular Citosolatravessam as membranas
celulares através de canais ou poros
aquosos, e os lipossolúveis
movem-se facilmente através da
maio ria das membranas biológicas,
devido à sua solubilidade na bica
mada lipídica.
D
2. Difusão facilitada: Outros
fármacos podem entrar na célula
por meio de proteínas
transportadoras transmembrana
especializadas
2
Difusão facilitada D D
que facilitam a passagem de
moléculas grandes. Essas proteínas
transportadoras sofrem alterações
conformacionais, permitindo a
Fármaco D D
Transportador
de fármaco
DD
D
passagem de fármacos ou
moléculas endógenas para o interior
da célula, movendo-os de áreas de
alta concentração para áreas de
baixa concentração. Esse processo
é denominado difusão facilita da.
Ele não requer energia, pode ser
saturado e pode ser inibido por
compostos que competem pelo
transportador.
3. Transporte ativo: Esta forma de
entrada de fármacos também en
volve transportadores proteicos
específicos que atravessam a
3
Transporte ativo
D ATP ADP
D
D
membrana. Poucos fármacos cujas
estruturas se assemelham às de
metabólitos de ocorrência natural
são transportados através da
membrana celular usando esses
transportadores proteicos especí
ficos. O transporte ativo dependente
de energia é movido pela hi drólise
de trifosfato de adenosina. Ele é
capaz de mover fármacos contra
um gradiente de concentração – ou
seja, de uma região com baixa
concentração de fármaco para outra
com concentração mais
Transportador de fármaco
D D D
D D
elevada. Esse processo é saturável.
Os sistemas de transporte ati vo são
seletivos e podem ser inibidos
competitivamente por outras
substâncias cotransportadas.
4 Fármaco
Endocitose
com
molécula
grande
Figura 1.6
Representação esquemática de fármacos atravessando a
membrana celular.
ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina.
4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são
usados para transportar fármacos excepcionalmente
grandes através da membrana celular. A endocitose
envolve o engolfamento de molé culas do fármaco pela
membrana e seu transporte para o interior da célula pela
compressão da vesícula cheia de fármaco. A exoci tose é o
inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose
para secretar substâncias para fora por um processo similar
ao da formação de vesículas. A vitamina B 12 é transportada
através da parede intestinal por endocitose, ao passo que
certos neurotrans missores (p. ex., norepinefrina) são
armazenados em vesículas in tracelulares no terminal
nervoso e liberados por exocitose.
B. Fatores que influenciam a absorção
1. Efeito do pH na absorção de fármacos: A maioria dos
fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos
(HA) liberam um pró ton (H+), causando a formação de um
ânion (A–):
HA H+ + A–
Farmacologia Ilustrada 7
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a
A
forma protonada dos
fármacos básicos,
em geral, é
carregada, e a perda
do próton produz a
base (B) não
ionizada:
BH+ B + H+
Um fármaco
atravessa a
membrana mais
facilmente se estiver
não ionizado (Fig.
1.7). Assim, para os
ácidos fracos, a
forma HA não
ionizada consegue
permear através das
membranas, mas o
A– não consegue.
Para a base fraca, a
forma não ionizada,
B, conse gue
penetrar através das
membranas
celulares, mas a BH+
proto nada não
consegue. Por isso,
a concentração
efetiva da forma
permeável de cada
fármaco no seu local
de absorção é
determina
Ácido fraco
Membrana
lipídica
–
H+
A
HA
H+ HA
A
–
da pelas concentrações relativas
entre as formas ionizada e não
ionizada. A relação entre as duas
formas é, por sua vez, determi
nada pelo pH no local de absorção
e pela força do ácido ou base
fracos, que é representada pela
constante de ionização, o pKa
Compartimento corporal
Compartimento corporal
(Fig. 1.8). (Nota: o pKa é uma medida da força
da interação de um B
composto com um próton. Quanto menor o pKa
de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário,
quanto maior o pKa, mais básico ele é.) O
equilíbrio de distribuição é alcançado quando a
forma per
Base fraca
Membrana
lipídica
meável de um fármaco alcança uma
concentração igual em todos BH
os espaços aquosos do organismo.
H+
2. Fluxo de sangue no local de absorção: Os
intestinos recebem B
um fluxo de sangue muito maior do que o
estômago, de modo que a absorção no
intestino é favorecida ante a do estômago.
(Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo
sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando
a absorção de administrações SC.)
+
+
BH
H+
B
3. Área ou superfície disponível
para absorção: Com uma superfí
cie rica em bordas em escova
contendo microvilosidades, o
intestino tem uma superfície cerca
de 1.000 vezes maior que a do
estômago; por isso, a absorção de
fármacos pelo intestino é mais
eficiente.
4. Tempo de contato com a
superfície de absorção: Se um
fárma
Compartimento corporal
Figura 1.7
Compartimento corporal
co se desloca muito rapidamente ao longo do TGI,
como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não
é bem absorvido. Contu do, qualquer retardo no
transporte do fármaco do estômago para o intestino
reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a
presença de
A. Difusão da forma não ionizada de um ácido fraco
através da membrana lipídica. B. Difusão da forma
não ionizada de uma base fraca através da
membrana lipídica.
Quando o pH é menor do que o
pKa, as formas protonadas HA
e BH+ predominam
Quando pH = pKa, [HA] = [A
–] e
[BH+] = [B]
Quando o pH é maior do que o
pKa, as formas desprotonadas
A– e B predominam
pH < pKa pH > pKa
2 4 3 56789 10 11
pH
pKa
Figura 1.8
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5.
8 Whalen, Finkel & Panavelil
alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento
ADP +
Pi
ATP
Figura 1.9
Fármaco (extracelular)
Fármaco
(intracelular)
gástrico. Portanto, quando um fármaco
é ingerido com o alimento, em geral, é
absorvido mais lentamente.)
5. Expressão da glicoproteína P: A
glicoproteína P é uma proteína
transportadora transmembrana
responsável pelo transporte de várias
moléculas, incluindo fármacos, através
da membrana celu lar (Fig. 1.9). Ela é
expressa em tecidos por todo o
organismo, in cluindo fígado, rins,
placenta, intestinos e capilares
cerebrais, e está envolvida no
transporte de fármacos dos tecidos
para o san gue. Ou seja, ela “bombeia”
fármacos para fora das células. As sim,
nas áreas de expressão elevada, a
glicoproteína P diminui a absorção de
fármacos. Além de transportar vários
fármacos para fora das células, ela
também está associada com a
resistência a vários fármacos.
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade representa a taxa e
a extensão com que um fármaco
administrado alcança a circulação
sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de
As seis alças da glicoproteína P através da membrana
formam um canal central para o bombeamento de
fármacos da célula, dependente de ATP.
Biodisponibilidade =
ASC oral x 100 ASC injetada
o
c
a
um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse
fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua
biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a
biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de
fármaco para vias de administração não IV.
1. Determinação de biodisponibilidade: A
biodisponibilidade é de terminada pela comparação dos
níveis plasmáticos do fármaco de pois de uma via de
administração particular (p. ex., administração oral) com os
níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na
administração IV, 100% do fármaco entra na circulação
rapidamen te. Quando o fármaco é administrado por via
oral, somente parte da dose aparece no plasma.
Considerando a concentração plasmáti ca do fármaco em
função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva
(ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do fármaco.
A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via
oral é a relação da ASC após administração oral com a
ASC por administração IV (admitindo que as dosagens oral
e IV são equivalentes; Fig. 1.10).
m
r
á
f
o
d
a
c
i
t
á
m
s
a
l
p
o
ãç
a
r
t
ASC
(injetada)
Fármaco
administrado
por via IV
Fármaco
administrado
por via oral
2. Fatores que influenciam
a biodisponibilidade: Em
contraste com a
administração IV, que
confere 100% de
biodisponibilidade, a
administração oral de um
fármaco envolve
frequentemente bio
transformação de primeira
passagem. A
biotransformação, além das
características físicas e
químicas do fármaco,
determina a ve locidade e a
extensão com que ele
alcança a circulação
sistêmica.
n
e
c
n
o
C
Fármaco
ASC (oral)
Tempo
a. Biotransformação hepática de
primeira passagem: Quando um
fármaco é absorvido a partir do TGI,
primeiro ele entra na circulação
portal antes de entrar na circulação
sistêmica (ver Fig. 1.11). Se o
fármaco é rapidamente
biotransformado no fí
gado ou na parede intestinal durante
essa passagem inicial, a
administrado
Figura 1.10
Determinação da biodisponibilidade de um fármaco.
ASC, área sob a curva; IV, intravenosa.
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à
circulação sistêmica diminui. Isso é denominado
biotransformação de pri meira passagem. (Nota: a
biotransformação de primeira passa gem pelo intestino ou
fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados
por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é
destruida durante a biotransformação de primeira
passagem. Assim, ela é administrada primariamente por
via sublingual ou
Farmacologia Ilustrada 9
transdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de pri
meira passagem devem ser administrados em dosagem
sufi ciente para assegurar a quantidade necessária de
fármaco ativo no local de ação desejado.
b. Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos
são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de
atravessar membranas celulares ricas em lipídeos.
Paradoxalmente, fár macos extremamente lipofílicos são
também pouco absorvi dos, pois são totalmente
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e,
portanto, não têm acesso à superfície das célu las. Para
que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser
basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em
solu ções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais
vários fár macos são ácidos fracos ou bases fracas.
c. Instabilidade química: Alguns fármacos, como a
benzilpenici lina, são instáveis no pH gástrico. Outros,
como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas
digestivas.
d. Natureza da formulação do fármaco: A absorção do
fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados
com a sua es trutura química. Por exemplo, o tamanho da
partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o
revestimento entérico e a pre sença de excipientes (como
os agentes aglutinantes e disper santes) podem
influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a
velocidade de absorção.
D. Bioequivalência
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se
elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e
tempos similares para alcançar o pico de concentração
plasmática.
E. Equivalência terapêutica
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se
elas são equi valentes farmacêuticos, isto é, se
apresentam a mesma dosagem, con têm a mesma
substância ativa e são indicadas pela mesma via de admi
nistração, com perfis clínicos e de segurança similares.
(Nota: a eficácia
clínica com frequência depende da concentração sérica
máxima e do tempo necessário [após a administração]
para alcançar o pico de con centração. Portanto, dois
fármacos que são bioequivalentes podem não ser
terapeuticamente equivalentes.)
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um
fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e
entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas
células dos tecidos. Para fármacos administrados por via
IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é,
imediatamente após a administração até a rápida queda
na concentração) representa a fase de distribuição, na
qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos
tecidos (Fig. 1.12). A passagem do fármaco do plasma
ao interstício depende do débito car
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade
capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do
fármaco às proteínas plasmáticas e tissula res e da
lipofilicidade relativa do fármaco.
Os fármacos administrados por via oral são expostos primeiro
ao
fígado e podem ser extensamente biotransformados antes de
alcançar as demais regiões do organismo
Os fármacos administra
dos por via IV entram
diretamente na circula
ção sistêmica e têm
acesso direto às demais
regiões do organismo
IV
Circulação
portal
Circulação
sistêmica
Figura 1.11
A biotransformação de primeira passagem pode ocorrer
com fármacos administrados por via oral.
IV, intravenosa.
10 Whalen, Finkel & Panavelil
A. Fluxo sanguíneo
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia ampla
a
m
s
a
l
p
o
n
o
ãç
a
r
t
n
e
c
n
o
C
1,5
1,25 1
0,75 0,5
0,25
Fase de
eliminação
Fase de
distribuição
0 1 3 2 4 Tempo
Injeção do fármaco em bolus
mente. Por exemplo, o fluxo
de sangue para os órgãos
ricos em vasos (cérebro,
fígado e rins) é maior do que
para os músculos
esqueléticos. O tecido
adiposo, a pele e as vísceras
têm fluxo sanguíneo ainda
menor. A variação no fluxo
de sangue explica
parcialmente a curta duração
da hipnose produzida por um
bólus de injeção IV de
propofol (ver Cap. 13). O
elevado fluxo sanguíneo,
junto com a elevada
lipossolubilidade do propo fol,
permite-lhe distribuição
rápida ao SNC e produz
anestesia. A subse
quente distribuição lenta aos
músculos esqueléticos e ao
tecido adiposo diminui a
concentração plasmática, de
modo que a concentração
elevada no SNC se reduz, e
a consciência é recuperada.
B. Permeabilidade
capilar
A permeabilidade capilar é
determinada pela estrutura
capilar e pela na tureza
química do fármaco. A
estrutura capilar varia em
termos de fração
Figura 1.12
Concentrações do fármaco no soro após uma injeção
única do fármaco. Admite-se que o fármaco se distribui e
subsequentemente é eliminado.
exposta da membrana basal com junções com frestas entre
as células endoteliais. No fígado e no baço, uma fração
significativa da membrana basal é exposta em razão de os
capilares serem descontínuos e gran des, através dos
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Fig.
1.13A). No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não
existem frestas (Fig. 1.13B). Para entrar no cérebro, o
fármaco precisa passar através das células endoteliais dos
capilares do SNC ou ser transporta do ativamente. Por
exemplo, um transportador específico leva o fármaco
levodopa para o interior do cérebro. Em contraste,
fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se
dissolvem na membrana das células endoteliais. Fármacos
ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar
no SNC, pois não conseguem passar através das células
endo teliais, as quais não apresentam junção com frestas
(Fig. 1.13C). Essas células intimamente justapostas
formam junções estreitadas que consti tuem a barreira
hematencefática.
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e
dos tecidos
1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível
às proteí nas plasmáticas fixa os fármacos de forma não
difusível e retarda sua transferência para fora do
compartimento vascular. A albumina é a principal proteína
ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à
medida que a concentração do fármaco livre diminui,
devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da
proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre
como uma fração constante do fármaco total no plasma.
2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se
acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais
elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no
sangue. Os fármacos podem acu mular como resultado da
ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos.Os
fármacos também podem ser transportados ativa mente
aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar
toxicida de local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito
da ciclofosfami da, pode causar cistite hemorrágica porque
se acumula na bexiga.)
D. Lipofilicidade
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua
capacidade de atravessar membranas celulares. Os
fármacos lipofílicos se movem
mais facilmente através das membranas biológicas. Esses
fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e
permeiam toda a superfície celular.
A
O principal fator que influencia a distribuição do fármaco
lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em
contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram
facilmente nas membranas celulares e devem passar atra
Farmacologia Ilustrada 11
Estrutura de capilares no fígado
Grandes frestas permitem aos
vés de junções com fendas.
E. Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de
líquido necessário para conter todo o fármaco do
organismo na mesma concentração pre sente no plasma. O
Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a
circulação sistêmica pela concentração no plasma no
tempo zero (C0):
Vd = quantidade de fármaco no organismo
C0
fármacos mover-se entre o sangue e o interstício no fígado
Fármaco
Célula
endotelial
Junção
com fenda
Membrana
basal
Embora o Vd
não tenha base física ou fisiológica, pode ser
útil para com parar a distribuição de um fármaco com os
volumes dos compartimentos B
de água no organismo.
1. Distribuição no compartimento aquoso do
organismo: Logo que o fármaco entra no organismo, ele
tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três
compartimentos funcionalmente distintos de água corporal,
ou ser sequestrado em um local celular.
a. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa
mo lecular muito alta ou liga-se extensamente às proteínas,
ele é muito grande para atravessar as fendas dos capilares
e, as sim, é efetivamente aprisionado dentro do
compartimento
Estrutura de um capilar cerebral
Processo podal do astrócito Membrana basal
Célula
endotelial
cerebral
plasmático (vascular). Como
resultado, ele tem um Vd baixo que
se aproxima do volume de plasma,
ou cerca de 4 L em um indivíduo
com 70 kg. A heparina (ver Cap. 22)
tem esse tipo de distribuição.
b. Líquido extracelular: Se um
fármaco apresenta baixa massa
molecular, mas é hidrofílico, ele
pode passar através das fen das
endoteliais dos capilares para o
líquido intersticial. Contudo,
Nas junções estreitadas, duas células
adjacentes fundem de modo que as
células são sicamente unidas e
formam uma parede contínua que
impede vários fármacos de entrar no
cérebro
Junção
estreitada
fármacos hidrofílicos não podem se mover através
das mem C
branas celulares lipídicas para entrar no líquido
intracelular. Por isso, esses fármacos se
distribuem em um volume que é a soma do
volume de plasma com a água intersticial, os
quais, juntos, constituem o líquido extracelular
(cerca de 20% da mas
sa corpórea, ou 14 L em uma pessoa com 70 kg).
Os antimicro bianos aminoglicosídeos (ver Cap.
39) mostram esse tipo de distribuição.
c. Água corporal total: Se um fármaco apresenta
baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se
mover para o interstício através das fendas e
também passar através das membranas celulares
para o líquido intracelular. Esses fármacos se distri
buem em um volume de cerca de 60% da massa
corporal, ou
Permeabilidade de um capilar
cerebral
Fármaco
ionizado
Fármacos
lipossolúveis
Passagem
mediada por
transportador
cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol
tem este Vd.
2. Volume de distribuição aparente: Um fármaco
raramente se as socia de forma exclusiva a um
único compartimento de água corpo ral. Ao
contrário, a maioria dos fármacos se distribui em
vários com partimentos, com frequência ligando-se
avidamente a componentes
Figura 1.13
Corte transversal de capilares hepáticos e
cerebrais.
12 Whalen, Finkel & Panavelil
celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas
A
)
p
Fase de
distribuição 4
Fase de
eliminação
celulares), proteínas
(abundantes no plasma e
nas células) e ácidos
nucleicos (abundantes no
núcleo das células). Por essa
razão, o volume no qual o
fármaco se distribui é
denominado volume de dis
tribuição aparente (Vd). O Vd
é uma variável
farmacocinética útil para
calcular a dose de carga de
um fármaco.
3. Determinação do Vd:
Como a depuração do
fármaco geralmente é um
processo de primeira ordem,
pode-se calcular o Vd. A
primeira
C
(
a
m
s
a
l
p
o
n
o
ãç
a
r
t
n
e
c
n
o
C
A maioria dos fármacos
1
apresenta diminuição
exponencial na concen tração em função
do
tempo, durante a fase
2
de eliminação
1
ordem considera que uma fração
constante do fármaco é elimina da por
unidade de tempo. Este processo
pode ser analisado de modo mais
fácil lançando-se em um gráfico o log
da concentração do fármaco no
plasma (Cplasma) em relação ao tempo
(Fig. 1.14). A concentração do
fármaco no plasma pode ser
extrapolada para o tempo zero (o
momento da injeção IV) no eixo Y,
para determinar C0, que é a
concentração que teria sido alcançada
se a fase de distribuição tivesse
ocorrido instantaneamente. Isso
permite o cál
01 3 2 4
culo do Vd da seguinte maneira:
a
m
s
a
l
0
B
4
3
2
1
C0 =
Tempo
Injeção rápida do fármaco
Extrapolação até o
tempo “0” fornece o C0, o valor
hipotético de
concentração do fárma co
previsto se a distri buição fosse
alcançada instantaneamente
Vd = dose
C0
Por exemplo, se 10 mg de
um fármaco são injetados em
um pa ciente, e a
concentração plasmática
extrapolada para o tempo
zero (C0) é igual a 1 mg/L
(do gráfico na Fig. 1.14B),
então Vd = 10 mg / 1 mg/L =
10 L.
4. Efeito de Vd na meia-vida
(t1/2) do fármaco: O Vd tem
influência importante na
meia-vida do fármaco, pois a
sua eliminação depen de da
quantidade de fármaco
ofertada ao fígado ou aos
rins (ou outro órgão onde
ocorra a biotransformação)
por unidade de tem po. A
oferta de fármaco aos órgãos
de eliminação depende não
só
p
o
n
o
ãç
a
r
t
n
e
c
n
o
C
0,5 0,4 0,3
0,2 0,1
t1/2
0 1 2 3 4 Tempo
do fluxo sanguíneo, como
também da fração de
fármaco no plas ma. Se o
fármaco tem um Vd elevado,
a maior parte do fármaco
está no espaço
extraplasmático e
indisponível para os órgãos
ex cretores. Portanto,
qualquer fator que aumente o
Vd pode aumentar a
meia-vida e prolongar a
duração de ação do fármaco.
(Nota: um valor de Vd
excepcionalmente elevado
indica considerável seques
tro do fármaco em algum
tecido ou compartimento do
organismo.)
V. DEPURAÇÃO DE
FÁRMACOS
POR MEIO DA
BIOTRANSFORMAÇÃ
O
Injeção rápida
do fármaco
A meia-vida (tempo necessário para reduzir à metade a
concentração do fármaco no plasma) é igual a 0,69 Vd/CL
Figura 1.14
Concentrações do fármaco no plasma após uma injeção
única de um fármaco no tempo zero. A. Os dados de
concentração foram lançados em uma escala linear. B. Os
dados de concentração foram lançados em uma escala
logarítmica.
Logo que o fármaco entra no organismo começa o
processo de eliminação. As três principais vias de
eliminação são biotransformação hepática, elimina ção
biliar e eliminação urinária. Juntos, esses processos de
eliminação dimi nuem exponencialmente a concentração no
plasma. Ou seja, uma fração constante do fármaco
presente é eliminada por unidade de tempo (Fig. 1.14A). A
maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma
cinética de primeira ordem, embora alguns, como o ácido
acetilsalicílico em doses altas, sejam eliminados de acordo
com cinética de ordem zero ou não linear. A biotrans
formação gera produtos com maior polaridade, que facilita
a eliminação. A depuração (clearance – CL) estima a
quantidade de fármaco depurada do organismo por
unidade de tempo. A CL total é uma estimativa composta
que reflete todos os mecanismos de eliminação do
fármaco e é calculada pela seguinte equação:
FarmacologiaIlustrada 13
CL = 0,693 Vd/t1/2
onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de
distribuição aparen te, e 0,693 é a constante log natural.
A meia-vida do fármaco é usada com frequência para
medir a CL do fármaco porque, para vários fármacos, Vd é
uma constante.
A. Cinética da biotransformação
1. Cinética de primeira ordem: A transformação
metabólica dos fár macos é catalisada por enzimas, e a
maioria das reações obedece à cinética de
Michaelis-Menten:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C]
Poucos fármacos, como ácido acetil salicílico,
etanol e fenitoína, têm do sagens muito elevadas.
Por isso, a concentração do fármaco no plasma é muito maior
do que o K
m, e as suas
biotransformações são de ordem zero, isto é, constante e
independente da dose do fármaco
100
o
c
a
m
r
á
f
e
o
d
d
e
o
50
d
ã
a
Km + [C]
ç
d
a
i
c
m
o
r
l
o
e
f
V
s
n
Na maioria das situações clínicas, a concentração do
fármaco, [C],
a
r
t
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a
equação se
o
0
i
b
0
reduz para:
Dose dofármaco
v = velocidade de biotransformação = Vmáx [C]
Km
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é
diretamen te proporcional à concentração do fármaco
livre, e é observada uma cinética de primeira ordem (Fig.
1.15). Isso indica que uma fração constante do fármaco
é biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada
meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética
de primeira ordem também é referida como ciné tica
linear.
2. Cinética de ordem zero: Com poucos fármacos, como
o ácido acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses
são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que
Km, e a equação de velocidade se torna a seguinte:
Vmáx [C]
V = velocidade de biotransformação do fármaco = = Vmáx
[C]
A enzima é saturada pela concentração elevada de
fármaco livre, e a velocidade da biotransformação
permanece constante no tempo. Isso é denominado
cinética de ordem zero (também denominado de cinética
não linear). Uma quantidade constante de fármaco é
biotransformada por unidade de tempo. A velocidade de
elimina
ção é constante e independe da concentração do
fármaco.
B. Reações da biotransformação de fármacos
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos
de modo eficien te, pois estes facilmente atravessam as
membranas celulares e são reab sorvidos nos túbulos
contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú veis
sao primeiramente biotransformados no fígado em
substâncias mais
polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de
reações, denomina dos fase I e fase II (Fig. 1.16).
Para a maioria dos fármacos, a concen tração no plasma é
menor do que o K
m
e a eliminação é de primeira ordem, isto
é, proporcional à dose do fármaco
Figura 1.15
Efeitos da dose do fármaco na velocidade da sua
biotransformação.
14 Whalen, Finkel & Panavelil
Oxidação,
Alguns fármacos entram diretamente na
Fase II de biotransformação
(Lipofílico) Fase I Fase IIProdutos de
Fármaco
redução e/ou hidrólise
(polar)
conjugação (hidrossolúvel)
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer
inalterado ou, com mais frequência, inativado
Figura 1.16
Biotransformação dos fármacos.
O fármaco conjugado geralmente é inativo
CYP2E1
4%
CYP2C19
8%
1. Fase I: As reações de fase I convertem fármacos
lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo
ou desmascarando um grupo funcional polar, como
–OH ou –NH2. As reações de fase I em geral
envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A
biotransformação de fase I pode aumentar ou
diminuir a atividade farmacológica, ou ain
da não ter efeito sobre ela.
a. Reações de fase I utilizando o sistema P450:
As reações de fase I envolvidas com maior
frequência na biotransformação de fármacos são
catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam bém
denominado oxidases microssomais de função
mista). O sistema P450 é importante para a
biotransformação de vários compostos endógenos
(como esteroides, lipídeos) e para a
biotransformação de substâncias exógenas
(xenobióticos). O citocromo P450, designado como
CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo
heme presentes na maioria das células, mas
principalmente no fígado e no TGI.
1) Nomenclatura: O nome da família é indicado
pelo algaris mo arábico que segue a sigla CYP, e a
letra maiúscula de signa a subfamília; por exemplo,
CYP3A (Fig. 1.17). Um segundo algarismo indica a
isoenzima específica, como em CYP3A4.
CYP2D6 19%
CYP2C8/9 16%
CYP1A2
11% CYP2A6
2) Especificidade: Como há
vários genes diferentes que
co dificam múltiplas enzimas,
há várias isoformas P450 dife
rentes. Essas enzimas têm a
capacidade de modificar um
grande número de substratos
estruturalmente distintos.
Além disso, um fármaco
individual pode ser substrato
para mais de uma
isoenzima. Quatro
isoenzimas são responsá
veis pela ampla maioria das
reações catalisadas pelo
P450: CYP3A4/5, CYP2D6,
CYP2C8/9 e CYP1A2 (Fig.
1.17). Quantidades
consideráveis de CYP3A4
são encon
3% CYP3A4/5
36%
CYP2B6
3%
Figura 1.17
tradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransfor
mação de primeira passagem de fármacos como a clorpro
mazina e o clonazepam.
3) Variabilidade genética: As enzimas P450 exibem consi
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos
raciais. Variações na atividade de P450 podem alterar a
eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. A
Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450
(CYP) na biotransformação de fármacos.
CYP2D6, em particular, revela polimorfismo genético. Mu
tações na CYP2D6 resultam em capacidade muito baixa de
biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo,
não obtêm benefício do analgésico opiáceo
codeína, por que não têm a enzima CYP2D6 que
o ativa. Polimorfismos similares foram
caracterizados para a subfamília CYP2C. Por
exemplo, o clopidogrel tem a advertência de que
os
Farmacologia Ilustrada 15
Isoenzima CYP2C9/10
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
pacientes que são maus
biotransformadores pela
CYP2C19 têm maior incidência
de eventos cardiovasculares (p.
ex., choque ou infarto do
miocárdio) quando usam esse
fárma co. O clopidogrel é um
pró-fármaco, e a ativação pela
CYP2C19 é necessária para
convertê-lo no metabólito ati vo.
Embora a CYP3A4 exiba uma
variabilidade entre indiví duos
maior que 10 vezes, nenhum
polimorfismo foi identifi
Varfarina
Fenitoína
Ibuprofeno
Tolbutamida
Isoenzima CYP2D6
Fenobarbital
Rifampicina
cado para essa isoenzima P450.
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
4) Indutores: As enzimas
dependentes de CYP450 são um
alvo importante de interações
farmacocinéticas de fármacos.
Uma dessas interações é a
indução de isoenzimas
CYP-específicas. Xenobióticos
(substâncias químicas que não
são produzidas nem deveriam
estar presentes normalmente no
organismo,
Desipramina
Imipramina
Haloperidol
Propanolol
Nenhum*
como poluentes ambientais) podem induzir a
atividade dessas enzimas. Certos fármacos (p.
ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina)
são capazes de aumentar a síntese de uma ou
mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da
biotransfor
Isoenzima CYP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
mação de fármacos e pode levar
a reduções significativas nas
concentrações plasmáticas dos
fármacos biotransformados por
essas isoenzimas CYP, com
concomitante redução do efeito
farmacológico. Por exemplo, a
rifampicina, um fármaco antitu
berculose (ver Cap. 41), diminui
de modo significativo a concen
tração plasmática dos inibidores
de HIV protease, diminuindo,
assim, sua capacidade de
suprimir a replicação do HIV. A
erva-
Carbamazepina
Ciclosporina
Eritromicina
Nifedipino
Verapamil
Figura 1.18
Carbamazepina
Dexametasona
Fenobarbital
Fenitoína
Rifampicina
-de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é
um indu tor potente da CYP3A4. Várias interações
com fármacos são relatadas devido ao uso
simultâneo da erva-de-são-joão. A Fi gura 1.18 lista
alguns dos mais importantes indutores para iso
enzimas CYP representativas. As consequências do
aumento da biotransformaçãode fármacos incluem 1)
menor concentra ção do fármaco no plasma; 2) menor
atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 3)
aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4)
redução do efeito terapêutico do fármaco.
5) Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas
CYP é uma fonte importante de interações de
fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma
mais comum de inibição é pela competição pela
mesma isoenzima. Alguns fármacos, contudo, são
capazes de inibir reações das quais nem são
substratos (p. ex., cetoconazol), provocando
interações. Nu
merosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais
vias de biotransformação CYP-dependente da
varfarina. Por exem plo, o omeprazol é um inibidor
importante de três das isoenzi mas CYP responsáveis
pela biotransformação da varfarina. Se os dois
fármacos são tomados juntos, a concentração
plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento
do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos.
(Nota: os inibidores CYP mais importantes são
eritromicina, cetocona zol e ritonavir, pois inibem
várias isoenzimas CYP.) Substân cias naturais
também podem inibir a biotransformação de fár macos
inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o suco de toranja
(grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a concentrações
mais altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de
fármacos, tais como
Algumas isoenzimas citocromo P450 representativas.
CYP, citocromo P. *Diferentemente da maioria das outras
enzimas CYP450, a CYP2D6 não é muito suscetível à
indução enzimática.
16 Whalen, Finkel & Panavelil
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransforma
dos por esse sistema.
b. Reações de fase I que não envolvem o sistema P450: Essas
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex.,
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação do
ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).
2. Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o meta
bólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser ex
cretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam
muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente
de conjugação com um substrato endógeno – como ácido glicurôni
co, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um com
posto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo.
Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais poten
te do que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação
mais comum e mais importante. (Nota: os fármacos que possuem
um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase
II e ser conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco
conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
1
O fármaco livre entra no ltrado
glomerular
VI. DEPURAÇÃO DE
FÁRMACOS PELOS RINS
Os fármacos devem ser
suficientemente polares para serem
eliminados do organismo. A saída
do fármaco do organismo ocorre
por numerosas vias, sendo a
eliminação na urina por meio dos
rins a mais importante. Pacientes
com disfunção renal podem ser
incapazes de excretar os fármacos,
ficando
2 3
Cápsula de
Bowman
Secreção
ativa do
fármaco
Reabsorção
passiva de
fármacos não ionizados e
lipossolúveis, que foram
concentrados no interior do
lúmen em concentração
maior do que a do espaço
perivascular
Túbulo proximal
Alça de Henle
Túbulo distal
Túbulo coletor
sujeitos ao risco de
acumulá-los e apresentar
efeitos adversos.
A. Eliminação renal dos
fármacos
A eliminação de fármacos
pelos rins na urina envolve
os processos de filtração
glomerular, secreção tubular
ativa e reabsorção tubular
passiva.
1. Filtração glomerular: Os
fármacos chegam aos rins
pelas artérias renais, que se
dividem para formar o plexo
capilar glomerular. O
fármaco livre (não ligado à
albumina) difunde-se através
das fendas capilares para o
espaço de Bowman como
parte do filtrado glome
rular (Fig. 1.19). A
velocidade de filtração
glomerular (VFG) em geral
é de 125 mL/min, mas pode
diminuir significativamente
na doença renal. A
lipossolubilidade e o pH não
influenciam a passagem dos
fármacos para o filtrado
glomerular. Contudo,
variações na VFG e a
ligação dos fármacos às
proteínas afetam esse
processo.
2. Secreção tubular
proximal: Os fármacos que
não foram transfe ridos para
o filtrado glomerular saem
dos glomérulos através das
arteríolas eferentes, que se
dividem formando um plexo
capilar ao redor do lúmen
no túbulo proximal. A
secreção ocorre primaria
mente nos túbulos proximais
por dois mecanismos de
transporte ativo que exigem
energia: um para ânions (p.
ex., formas despro
Na urina: fármaco
ionizado insolúvel
em lipídeos
Figura 1.19
tonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex.,
formas pro tonadas de bases fracas). Cada um desses
sistemas de transpor te apresenta baixa especificidade e
pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer
competição entre fármacos pe los transportadores em cada
um dos sistemas. (Nota: prematuros
Eliminação de fármacos pelos rins.
e recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor
tubular
Farmacologia Ilustrada 17
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fárma
cos no filtrado glomerular.)
3. Reabsorção tubular distal:
Enquanto o fármaco se desloca
em direção ao túbulo contorcido
distal, sua concentração aumenta
e excede à do espaço
perivascular. O fármaco, se for
neutro, pode difundir-se para fora
do lúmen, retornando à circulação
sistêmica. A manipulação do pH
da urina, para aumentar a fração
ionizada do fármaco no lúmen,
pode ser feita para minimizar a
retrodifusão e, assim, aumentar a
depuração de um fármaco
indesejável. Como
Fármaco
Fármaco
Túbulo
regra geral, ácidos fracos podem
ser eliminados alcalinizando a
urina, ao passo que a eliminação
de bases fracas pode ser aumen
tada por acidificação da urina.
Esse processo é denominado
prisão iônica. Por exemplo, um
paciente apresentando dose
excessiva de fenobarbital (um
ácido fraco) pode receber
bicarbonato, que alcali niza a
urina e mantém o fármaco
ionizado, diminuindo, assim, a
sua reabsorção.
4. Papel da biotransformação
de fármacos: A maioria dos
fármacos é lipossolúvel e, sem
modificação química, se difundiria
para fora do lúmen tubular renal
quando a sua concentração no
filtrado se tor nasse maior do que
a do espaço perivascular. Para
minimizar essa reabsorção, os
fármacos são modificados
basicamente no fígado em
substâncias mais polares por
meio das reações de fase I e fase
II (descritas anteriormente). Os
conjugados polares ou ionizados
são incapazes de difundir para
fora do lumen renal (Fig. 1.20).
VII. DEPURAÇÃO POR
OUTRAS VIAS
A depuração de fármacos pode
ocorrer também por intestinos,
bile, pulmões, leite, entre outros.
Os fármacos que não são
absorvidos após administração
oral ou fármacos que são
secretados diretamente para os
intestinos ou na bile são
eliminados com as fezes. Os
pulmões estão envolvidos
primariamente na eliminação dos
gases anestésicos (p. ex.,
isoflurano). A eliminação de fárma
cos no leite pode expor a criança
lactente aos medicamentos e/ou
seus meta
Reabsorção passiva de fármaco não
ioni zado, lipossolúvel
Figura 1.20
proximal
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Fármaco
Biotransforma ção de Fase I e II
Metabólito
ionizado ou polar
bólitos ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de
efeitos indesejados na criança. A excreção da maioria
dos fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos
pelos e na pele ocorre em pequena extensão. A
depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são
variáveis importantes da sua depuração, sendo
usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e
minimizar a toxicidade.
A. Depuração corporal total
A depuração corporal total (sistêmica), CL total
, é a soma
de todas as depura ções dos órgãos
biotransformadores e eliminadores. Os rins,
frequentemen te, são os principais órgãos de
eliminação. O fígado também contribui na depuração
dos fármacospor meio da biotransformação e/ou
excreção na bile. A depuração total é calculada
usando-se a seguinte equação:
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras
em que CLhepática + CLrenal geralmente são as mais
importantes.
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida
do fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que
altera a meia-vida do fármaco, são necessários
ajustes na dosagem. Pacientes que podem apresentar
aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que
têm 1)
Efeito da biotransformação de fármacos na
reabsorção no túbulo distal.
18 Whalen, Finkel & Panavelil
diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., choque cardiogê
nico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capacidade
de extrair o fármaco do plasma (p. ex., doença renal); e 3) diminuição da
biotransformação (p. ex., quando outros fármacos concomitantes inibem
a biotransformação, ou na insuficiência hepática, como na cirrose). Nes
ses pacientes, pode ser necessário diminuir a dosagem ou aumentar o
tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco
pode ser reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a
ligação às proteínas ou aumentando a biotransformação. Isso pode exigir
dosagens maiores ou dosificações mais frequentes.
VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇÃO DAS DOSAGENS
Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico deve selecionar a via de
administração, a dosagem e o intervalo das dosificações apropriado. A esco
lha do regime terapêutico depende de vários fatores do paciente e do fárma
co, incluindo quão rápido este deve alcançar os níveis terapêuticos. O regi
me então é refinado ou otimizado para maximizar as vantagens e minimizar
os efeitos adversos.
A. Regimes de infusão contínua
O tratamento pode consistir em uma dose simples do fármaco, por exem
plo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpidem.
Mais comumente, os fármacos são administrados continuamente seja
como infusão IV ou em doses fixas orais e em intervalos constantes
(p. ex., um comprimido cada 4 h). A administração contínua ou repetida
resulta em acúmulo do fármaco até alcançar um estado de equilíbrio. A
concentração de equilíbrio é alcançada quando a velocidade de elimina
ção é igual à de administração, de modo que a concentração no plasma
e nos tecidos fique relativamente constante.
Nota: a maior velocidade de infusão não altera o tempo
necessário para alcançar o estado de equilíbrio; somente a
concentração de equilíbrio, Css, se altera
Região de
equilíbrio
CSS
Alta
velocidade
o
1. Concentração plasmática do fármaco após infusão
IV: Com a administração IV contínua, a velocidade de
entrada do fármaco no organismo é constante. A maioria
dos fármacos exibe eliminação de primeira ordem, isto é,
uma fração constante do fármaco é elimi
nada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade de
eliminação do fármaco aumenta proporcionalmente com o
aumento da con centração no plasma. Ao iniciar a infusão
IV contínua, a concentra ção do fármaco no plasma
aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (a
velocidade de eliminação se iguala à de administra ção).
Nesse momento, a concentração plasmática do fármaco
per manece constante.
ãç
a
r
t
n
e
c
n
o
C
a
c
it
á
m
s
a
lp
o
c
a
m
r
á
f
o
d
0
de infusão
(2 vezes Ro mg/min)
Baixa
velocidade
de infusão
(Ro mg/min)
a. Influência da
velocidade de infusão
do fármaco na concen
tração do estado de
equilíbrio: A
concentração
plasmática no estado
de equilíbrio (Css
) é
diretamente
proporcional à velo
cidade de infusão. Por
exemplo, se a
velocidade de infusão é
duplicada, o Css duplica
(Fig. 1.21). Além disso,
a Css
é inversa mente
proporcional à
depuração do fármaco.
Assim, qualquer
Início da
infusão
Figura 1.21
Tempo
fator que diminui a depuração, como doença hepática ou
renal,
aumenta a Css de um fármaco infundido (admitindo que a Vd
permaneça constante). Fatores que aumentam a
depuração,
Efeito da velocidade de infusão na concentração de
equilíbrio do fármaco no plasma.
Ro, velocidade de infusão do fármaco; Css,concentração de
equilíbrio do fármaco.
como o aumento da biotransformação, diminuem a Css.
b. Tempo necessário para alcançar a concentração de
equilí brio do fármaco: A concentração de um fármaco
aumenta des de zero, no início da infusão, até alcançar o
nível de equilíbrio Css (Fig. 1.21). A constante de
velocidade para alcançar o
Início da infusão
do fármaco
Concentração
de equilíbrio
Farmacologia Ilustrada 19
Interrupção da infusão do
fármaco; inicia a depuração
do fármaco = C
ss = 100 90
75
a
o
m
d
s
a
o
l
t1/2
A depuração do fármaco é
exponencial com a constante de
tempo igual a de durante a infusão.
Por exemplo, a concentração do
fármaco cai a 50% do valor de
equilíbrio em t½
ã
ç
a
r
t
n
e
c
n
o
C
Cinquenta porcento
da concentração de
equilíbrio são alcan
p
o
n
o
c
a
m
r
áf
50
2t1/2
3,3t1/2
0
0 0
Tempo
t1/2
Noventa porcento
da concentração
2t1/2
çados na t½
Figura 1.22
3,3t1/2
de equilíbrio são alcançados
em 3,3 t½
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma após infusão intravenosa.
estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a elimina
ção corporal total do fármaco. Assim, 50% da Css do fármaco,
observada após o tempo decorrido
entre a infusão (t), é igual a t½,
em que t½ é o tempo necessário
para que a concentração do
fármaco se altere em 50%. Após
outra meia-vida, a concen
3
tração do fármaco alcança 75% da
Css
(Fig. 1.22). A concentra ção do
fármaco é de 87,5% da Css após 3
meias-vidas, e 90%
a
em 3,3 meias-vidas. Assim, o
fármaco alcança o estado de
m
2
s
a
equilíbrio em cerca de 4-5
meias-vidas.
l
p
o
n
O único determinante da
velocidade que faz com que o
fármaco
o
c
alcance o estado de equilíbrio é o
t½, e essa velocidade é influen
a
1
m
ciada somente pelos fatores que
afetam a meia-vida. A velocida
r
á
f
de para alcançar o estado de
equilíbrio não é afetada pela veloci
e
Injeção de duas unidades do fármaco
uma vez ao dia
Injeção de uma unidade do
fármaco duas vezes ao dia
A
B
C
d
dade de infusão. Quando a infusão é interrompida, a
concentração
o
0
ã
ç
plasmática do fármaco diminui até zerar com a mesma
trajetória
a
r
t
temporal observada para alcançar o equilíbrio (Fig. 1.22).
n
e
c
n
o
B. Regimes de doses fixas/intervalo de tempo
fixo
C
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez
de infusão contí nua, com frequência é mais conveniente.
Contudo, doses fixas de medica ções IV ou orais
administradas em intervalos fixos resultam em flutuações
tempo-dependentes nos níveis de fármaco circulante,
diferindo do aumen
Infusão contínua de duas
unidades de fármaco ao dia
0 1 2 3
Dias
Injeção rápida do fármaco
to contínuo da concentração do fármaco observada na
infusão contínua.
1. Injeções IV múltiplas: Quando um fármaco é
administrado repeti damente a intervalos regulares, a
concentração plasmática aumen ta até alcançar um estado
de equilíbrio (Fig. 1.23). Como a maioria dos fármacos é
administrada em intervalos mais curtos do que cin co
meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o
tempo, al gum fármaco da primeira dose permanece no
organismo no mo mento em que a segunda dose é
administrada, algum fármaco da
Figura 1.23
Concentração plasmática prevista para um fármaco
administrado por infusão. A. Duas injeções diárias.
B. Ou uma injeção diária. C. O modelo considera a rápida
homogeneização em um compartimento corporal simples
e uma meia-vida de 12 horas.
20 Whalen, Finkel & Panavelil
segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim
por diante. Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do interva
lo de dosagens, a velocidade de eliminação do fármaco se iguala à
velocidade de administração – isto é, até que seja alcançado o es
tado de equilíbrio.
a. Efeitos da frequência de dosagem: Com administração repe
tida em intervalos regulares, a concentração do fármaco no plas
ma oscila ao