Farmacocinética: mecanismos de transporte e interações medicamentosas

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Farmacocinética
APRESENTAÇÃO
Nesta Unidade de Aprendizagem, vamos aprender os mecanismos de transporte através das 
membranas celulares envolvidos na absorção, distribuição, e excreção dos fármacos e como as 
alterações na biodisponibilidade de um fármaco no organismo interfere no resultado terapêutico 
do paciente. Para compreender e manejar a ação terapêutica dos fármacos no organismo 
humano, é preciso conhecer quanto da dose administrada do medicamento consegue chegar e 
por quanto tempo permanece no seu local de ação. A compreensão e a utilização dos princípios 
farmacocinéticos podem ampliar a probabilidade de sucesso terapêutico e reduzir a ocorrência 
de efeitos adversos dos fármacos.
Bons estudos.
Ao final desta Unidade de Aprendizagem, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Identificar os princípios básicos da farmacocinética e fatores que interferem na 
biodisponibilidade dos fármacos.
•
Diferenciar os mecanismos de transporte das moléculas dos fármacos através das 
membranas, no processo de absorção, distribuição e excreção de fármacos.
•
Reconhecer como interações medicamentosas podem interferir em processos 
farmacocinéticos e na farmacoterapia.
•
DESAFIO
A prescrição de vários medicamentos em um mesmo regime terapêutico a um determinado 
paciente é uma prática comumente com o objetivo de melhorar a eficácia dos medicamentos, 
reduzir a toxicidade, ou tratar doenças coexistentes, prática denominada de polifarmácia. Porém, 
é extremamente importante considerar a possibilidade de interações medicamentosas que 
possam resultar em ineficácia terapêutica ou toxicidade ao paciente. Interações medicamentosas 
podem ser classificadas em (a) incompatibilidades farmacêuticas; (b) interações 
farmacocinéticas e (c) interações farmacodinâmicas.
Considerando que ao longo da sua vida profissional na área da saúde você irá se defrontar com 
inúmeras situações de pacientes com prescrições de vários medicamentos, ou que o paciente 
esteja utilizando simultaneamente medicações prescritas por diferentes médicos, é importante 
que você saiba identificar quais tipos de pacientes e classes de medicamentos apresentam maior 
probabilidade de interações medicamentosas. Nesse contexto, descreva:
a) Explique as características dos pacientes com maior predisposição a interações 
medicamentosas.
b) Quais as características dos medicamentos com maior predisposição a interações?
c) Descreva as implicações resultantes de interações em nível farmacocinético, 
exemplificando mecanismos de interações em nível de absorção, distribuição, 
metabolização e excreção.
INFOGRÁFICO
Quando um fármaco é administrado a um paciente, imediatamente inicia-se o processo de 
disponibilização do mesmo ao organismo do paciente através do processo de transferência de 
moléculas do fármaco do local onde foi administrado até a corrente sanguínea. Esse processo é 
denominado de Farmacocinética e envolve a Absorção, Distribuição, Biotransformação (ou 
Metabolização) e Excreção. Veja na Figura o percurso do fármaco no organismo desde a 
administração até a eliminação, bem como os mecanismos de transporte que as moléculas dos 
fármacos utilizam para permear as membranas celulares, seja no processo de absorção, 
distribuição quanto de eliminação.
CONTEÚDO DO LIVRO
Farmacocinética descreve o percurso do fármaco no organismo e está diretamente relacionada à 
intensidade e duração de ação do fármaco. Acompanhe um trecho da obra "Farmacologia para 
fisioterapeutas" os princípios básicos da farmacocinética, mecanismos de transporte das 
moléculas dos fármacos, bem como fatores que interferem na absorção e biodisponibilidade do 
fármaco no organismo do paciente.
Boa leiura.
SUZANNE L. TINSLEY SUSAN B. MASTERS ANTHONY J. TREVOR
PETER C. PANUS BERTRAM KATZUNG ERIN E. JOBST
FISIOTERAPEUTAS
FARMACOLOGIA
P A R A
F233 Farmacologia para fisioterapeutas [recurso eletrônico] / Peter 
 C. Panus ... [et al.]; tradução: Beatriz Araújo do Rosário, 
 Patrícia Lydie Voeux. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : 
 AMGH, 2012.
 
 Editado também como livro impresso em 2011. 
 ISBN 978-85-8055-067-2
 
 1. Fisioterapia – Reabilitação. I. Panus, Peter C. 
CDU 615.8
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052
Tradução:
Beatriz Araújo do Rosário (iniciais, Caps. 1-3, 7-36, índice)
Patrícia Lydie Voeux (Caps. 4-6)
Consultoria, supervisão e revisão técnica desta edição:
Almir Lourenço da Fonseca
Diretor Científico do Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF)
3
Farmacocinética
O termo farmacocinética significa os efeitos dos sistemas 
biológicos sobre os ligantes endógenos e os fármacos. 
Quase todos os fármacos, exceto os administrados direta-
mente no tecido-alvo, onde os receptores sugeridos estão 
localizados, são absorvidos a partir do local de adminis-
tração, transportados pela circulação a vários tecidos no 
corpo e, em seguida, alcançam o tecido-alvo. Ao mesmo 
tempo, o corpo tenta converter estes fármacos em for-
mas que lhes permitam serem facilmente removidos. 
Esta sequência representa a absorção, distribuição, bio-
transformação, eliminação e excreção dos fármacos.
 NATUREZAS FÍSICA E QUÍMICA DOS FÁRMACOS
Os fármacos atualmente disponíveis consistem em íons 
inorgânicos, moléculas orgânicas não peptídicas, peque-
nos peptídios e proteínas, ácidos nucleicos, lipídios e 
carboidratos. Os fármacos podem variar em tamanho e 
peso molecular (PM), com PM 7 para o lítio e PM acima 
de 50.000 para as enzimas trombolíticas. Entretanto, a 
maioria dos fármacos possui pesos moleculares entre 
100 e 1.000. São encontrados com fre quên cia em 
plantas ou animais, mas muitos são parcial ou comple-
tamente sintetizados. Acredita-se que os fármacos de 
origem natural, especialmente as ervas, sejam algumas 
vezes mais seguros que os fármacos sintetizados, o que é 
uma concepção popular errônea. A segurança de um fár-
maco baseia-se em suas propriedades farmacodinâmicas 
(Cap. 2) e farmacocinéticas, e não na sua fonte.
Hidrossolubilidade e lipossolubilidade
Uma das propriedades importantes de um fármaco é 
a sua solubilidade em vários componentes do corpo, 
como, por exemplo, os ambientes aquosos extracelulares 
e intracelulares, bem como as membranas lipídicas das 
células. A hidrossolubilidade de um fármaco é uma fun-
ção do grau de ionização ou polaridade da molécula. As 
moléculas de água se comportam como dipolos, sendo 
atraídas pelas moléculas com cargas, formando uma cáp-
sula aquosa ao redor destas. Por outro lado, a lipossolu-
bilidade de uma molécula é inversamente proporcional 
à sua carga. Muitos fármacos são bases fracas ou ácidos 
fracos. Para tais moléculas, o pH do meio determina a 
fração das moléculas ionizadas versus moléculas não ioni-
zadas. Se o pKa do fármaco e o pH do meio são conhe-
cidos, a fração de moléculas no estado ionizado pode ser 
prevista a partir da equação de Henderson-Hasselbalch 
(equação 1):
Log (forma protonada/forma não protonada) 
= pKa – pH (1)
Na equação 1, “protonada” significa associada a um 
próton, ou seja, um íon de hidrogênio. Esta equação é 
utilizada para ácidos e bases. As bases fracas são ioniza-
das e, por consequência, mais polares e hidrossolúveis 
quando protonadas. Por outro lado, os ácidos fracos são 
não ionizados quando protonados, por isto são menos 
hidrossolúveis. As seguintes equações resumem estes 
pontos para as bases fracas (equação 2) e os ácidos fracos 
(equação 3):
 Base fraca RNH3+ ⇔ RNH2 + H+ (2)
 (Protonada) (Não protonada)
Ácido fraco RCOOH ⇔ RCOO– + H+ (3)
 (Protonada) (Não protonada)
18 | PRINCÍPIOS BÁSICOS
A relação de Henderson-Hasselbalch é clinica-
mente importante na absorção de nutrientes e fárma-
cos a partir do lúmen gastrintestinal (GI) bem como 
na excreção dos metabólitos pelos rins. No trato GI, 
os ácidos fracos podem ser absorvidos de forma passiva 
pelo estômago onde o pHestá na faixa 1 a 3 e estes 
ácidos são não ionizados (Fig. 3.1a), porém as bases 
fracas não têm boa absorção neste ambiente porque 
são ionizadas neste pH. Por outro lado, as bases fracas 
são absorvidas normalmente de forma passiva no intes-
tino delgado, onde o pH está na faixa 5 a 7 (Fig. 3.1b). 
Um mecanismo similar pode ser aplicado no rim para 
reter as bases e os ácidos na urina ao acidificá-la ou 
alcalinizá-la, ionizando as moléculas e reduzindo sua 
reabsorção.
 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO
Quando os fármacos penetram no corpo em locais 
distantes do tecido ou órgão-alvo, devem ser trans-
portados pela circulação para o local de ação indicado. 
Para entrar na corrente sanguínea, um fármaco deve 
ser absorvido do seu local de administração. Assim, a 
absorção descreve a entrada do fármaco no organismo. 
Mas, nem todas as vias de administração resultam em 
quantidades similares de fármaco que alcançam a cir-
culação sistêmica e o tecido-alvo. De fato, para alguns 
fármacos e certas vias de administração, a quantidade 
absorvida pode acabar sendo apenas uma pequena fra-
ção da quantidade administrada. Assim, a taxa e a efi-
ciência da absorção do fármaco diferem conforme a via 
de administração do fármaco. As duas principais vias de 
administração dos fármacos são a enteral e a parenteral. 
As vias enterais envolvem o sistema GI para a adminis-
tração do fármaco. As vias de administração parenteral 
são todas as rotas de absorção que não estão associadas 
ao sistema GI e que usam os sistemas vascular, mus-
culoesquelético, pulmonar e cutâneo para os locais de 
administração. As vias comuns de administração estão 
listadas no Quadro 3.1.
Administração enteral
As vias de administração enteral consistem nas vias oral, 
sublingual ou bucal e retal. A administração oral é defi-
nida pela deglutição do fármaco e sua absorção a partir 
do lúmen do sistema GI. A maioria dos fármacos pres-
critos atualmente é indicada para liberação oral. Tal 
via oferece grande comodidade, sendo usada quando é 
necessário o tratamento crônico; contudo a absorção por 
esta via pode ser mais lenta e menos completa do que por 
algumas vias parenterais. Além disso, quando o fármaco 
é administrado por via oral e absorvido no estômago e 
intestino, ele deve passar pelo fígado antes de entrar na 
circulação sistêmica. Como descrito adiante, o fígado 
pode transformar o fármaco em uma forma inativa antes 
de entrar na circulação sistêmica. Este efeito do fígado 
sobre a administração oral de um fármaco é conhecido 
como efeito de primeira passagem. Todas as vias parente-
rais evitam o efeito de primeira passagem.
As vias de liberação bucal (administração no espaço 
entre a gengiva e a bochecha) e sublingual (adminis-
tração sob a língua) são incomuns, pois permitem a 
absorção direta do fármaco na circulação sistêmica sem 
o efeito de primeira passagem, processo que pode ser 
Figura 3.1 O efeito do pH e da ionização sobre a absorção 
dos ácidos e bases fracos no sistema gastrintestinal. (a) O pH 
no estômago permite a absorção passiva dos ácidos fracos, 
mas não das bases fracas. (b) Por outro lado, o pH maior 
no intestino delgado permite a absorção passiva das bases 
fracas, mas não dos ácidos fracos.
a
Tecido com
pH de 7.4 
Lúmen do estômago
com pH de 1 a 3
R-COOH
ácido
R-COOH
ácido
R-NH3
+
base
b
Lúmen do duodeno
com pH de 5 a 7
Tecido com
pH de 7,4
R-NH2
base
R-COO−
ácido
R-NH2
base
Farmacocinética | 19
rápido ou lento conforme a formulação física do pro-
duto. A via sublingual oferece os mesmos recursos que 
a bucal. As vias de administração sublingual e bucal são 
utilizadas na clínica para nitroglicerina e vários outros 
agentes terapêuticos. Nos usuários de nicotina, o tabaco 
sem fumaça* é colocado no espaço bucal.
A via retal também permite uma fuga parcial do 
efeito de primeira passagem, embora não de forma 
tão completa quanto as vias sublingual ou bucal. As 
formulações para a via retal são geralmente prescri-
tas como supositórios inseridos na porção inferior do 
reto, mas que tendem a migrar para a porção superior. 
A absorção a partir desta localização superior faz com 
que o fármaco sofra as mesmas limitações de biodis-
ponibilidade que os fármacos administrados por via 
oral. Grandes quantidades de fármacos e aqueles com 
sabor desagradável são melhor administrados pela via 
retal do que pelas vias bucal ou sublingual. Alguns 
fármacos administrados por via retal podem provocar 
irritação.
Administração parenteral
A administração vascular consiste nas vias intravenosa 
e intra-arterial. A via intravenosa permite a absorção 
instantânea e completa, sendo potencialmente perigosa 
porque, se a administração for muito rápida, serão alcan-
çados níveis sanguíneos elevados do fármaco. As vias 
intra-arteriais, pouco usadas, são indicadas para admi-
nistrar um fármaco em um órgão ou tecido.
Outra via parenteral é o sistema musculoesquelé-
tico, embora sempre através da injeção intramuscular. 
Em geral, a absorção do local da injeção intramuscular 
é mais rápida e com maior biodisponibilidade do que a 
administração oral. Grandes volumes, como 5 m� em 
cada nádega, poderão ser administrados se o fármaco 
não for muito irritante. Alguns fármacos não podem ser 
administrados por esta via por causa dos efeitos adversos 
no local da injeção. Os anticoagulantes de uso paren-
teral, como a heparina, podem provocar hematoma 
quando o fármaco é administrado na musculatura. Por 
outro lado, a administração intra-articular é utilizada 
para obter alta concentração do fármaco no espaço arti-
cular em quadros como artrite ou infecção da articula-
ção. Em geral, a absorção do fármaco das articulações 
para o sangue é lenta. 
A administração no sistema pulmonar consiste nas 
vias intranasal e de inalação. Esta administração pode 
ser indicada para efeitos locais ou sistêmicos. A admi-
nistração intranasal de descongestionantes nasais é usada 
para provocar efeito local em pacientes com resfriado ou 
rinoconjuntivite. Similarmente, a inalação de fármacos 
*N.R.T.: sob a denominação “tabaco sem fumaça”, estão todas as 
formas de tabagismo – exceto o uso de cigarros, charutos e congê-
neres, bem como cachimbos – que, evidentemente sem fumaça, são 
absorvidas (a nicotina) por via bucal: fumo de mascar, tabaco dip-
ping (molho ou pasta de tabaco com nicotina), water tobacco (solu-
ção aquosa de tabaco), pó de tabaco, creamy snuff, tabaco dissolvível, 
goma de mascar etc. Este grupo pode incluir até o cigarro eletrônico 
(que vaporiza a nicotina) e o safé (snuff ), em que a absorção se dá 
pela mucosa nasal. Existe também o tabaco herbal sem fumaça, em 
que uma variedade de produtos (à base de ervas) imita o tabaco. O 
“tabaco sem fumaça” é uma forma de tabagismo e não uma técnica 
para combatê-lo.
 Quadro 3.1 Vias de administração, características gerais e biodisponibilidade
Via Características Biodisponibilidade (%)
Enterais
VO Mais conveniente; o efeito de primeira passagem pode ser 
signifi cativo
 5 a < 100
Sublingual/bucal Evita o efeito de primeira passagem 75 a < 100
Retal Menos efeito de primeira passagem que a via oral 30 a < 100
Parenterais
IV Início muito rápido 100 (por defi nição)
IM É possível usar grandes volumes; pode ser dolorosa 75 a ≤ 100
SC Volumes menores que a IV; pode ser dolorosa 75 a ≤ 100
Inalação Frequentemente o início é muito rápido 5 a < 100
Transdérmica Geralmente a absorção é muito lenta; usada por causa da 
falta de efeito de primeira passagem; duração de ação 
prolongada
80 a ≤ 100
VO, via oral; IV, intravenosa; IM, intramuscular; SC, subcutâ nea.
20 | PRINCÍPIOS BÁSICOS
broncodilatadores e anti-inflamatórios esteroidais é indi-
cada para efeitos locais nas vias respiratórias em pacien-
tes com asma ou doen ça pulmonar obstrutiva crônica. 
A liberação sistêmica também pode ser obtida a partir 
destes locais de administração. A calcitonina e a cocaína 
podem entrar na circulação sistêmica quando adminis-
tradas por via intranasal. De modosimilar, a liberação 
sistêmica de nicotina ocorre rapidamente após a inalação 
da fumaça de tabaco.
A pele também pode ser usada para administrar os 
fármacos. Se o tecido-alvo estiver localizado sob a pele, 
a administração será cutâ nea. Se o tecido-alvo for mais 
profundo que a pele, ou se o fármaco for aplicado sob 
a pele para ter efeitos sistêmicos, então a administração 
será transdérmica. Os fisioterapeutas utilizam vias trans-
dérmicas (em teoria) para liberar fármacos anti-inflama-
tórios e analgésicos no local sob os tecidos subcutâneos. 
Para potencializar a liberação percutâ nea destes fármacos, 
podem ser utilizadas a energia mecânica ( fonoforese) ou 
a corrente elétrica direta (iontoforese). Algumas pesqui-
sas clínicas controladas relatam resultados positivos com 
estas vias de administração. Entretanto, os parâmetros 
farmacocinéticos envolvidos na fonoforese e iontoforese, 
como a profundidade direta da penetração no tecido 
pelo fármaco no local de aplicação, ainda estão sendo 
investigados. Na administração subcutâ nea, o fármaco é 
injetado sob a pele, sendo indicado para a liberação sistê-
mica. A insulina é o fármaco mais comum liberado atra-
vés da injeção subcutâ nea. A absorção ocorre lentamente 
para todas as vias de administração que utilizam a pele.
Outras vias de administração consistem na liberação 
localizada para as superfícies dos olhos e da vagina, bem 
como injeções em compartimentos específicos, como o 
espaço intratecal ao redor da medula espinhal.
Vários fatores influenciam a absorção a partir do local 
de liberação e o efeito clínico do fármaco. O primeiro é 
o fluxo sanguíneo no local. Um fluxo sanguíneo ele-
vado distribui rapidamente o fármaco a partir do local 
de administração e mantém um depósito elevado do 
fármaco para o gradiente de concentração sanguínea. 
A concentração do fármaco no local de administra-
ção também é importante para determinar o gradiente 
entre o depósito e o sangue (ver o Boxe 3.1: Lei de 
difusão de Fick).
 DISTRIBUIÇÃO
A maioria dos fármacos deve ir do local de administra-
ção para o tecido-alvo. Este movimento do fármaco pelo 
corpo é chamado de distribuição. Para que um fármaco 
seja distribuído, deve se deslocar por barreiras, como as 
paredes dos capilares e das membranas celulares. Este 
movimento para dentro dos e entre os compartimentos 
biológicos é chamado de permeação.
Permeação
A permeação pode envolver vários processos diferentes, 
como a difusão, transportadores específicos e endocitose 
junto com exocitose. A permeação dos fármacos por 
difusão ocorre nos meios aquosos e lipídicos. Outros fár-
macos exigem transportadores ou endocitose e exocitose 
para alcançar os tecidos ou órgãos-alvos. No último caso, 
estes fármacos podem ser grandes demais ou pouco lipos-
solúveis para alcançarem os tecidos ou órgãos-alvos.
Difusão
A difusão envolve o movimento passivo das moléculas 
de uma área de maior concentração para outra de menor 
concentração. A magnitude deste processo de difusão é 
Boxe 3.1 Lei da difusão de Fick
A difusão é o principal determinante da velocidade de ab-
sorção através de uma barreira como a membrana celular, 
a epiderme ou a parede vascular. A lei de Fick dispõe que a 
velocidade de movimento das moléculas (velocidade de difu-
são) por uma barreira é diretamente proporcional ao gradien-
te de concentração (C1 – C2), o coeficiente de permeabilidade 
para a molécula e a área de difusão, sendo inversamente 
proporcional à espessura da barreira (equação 4).
Esta relação quantifica a observação de que a absorção 
do fármaco é mais rápida a partir de órgãos com grandes 
áreas superficiais, como o intestino delgado, comparados 
com órgãos com menores áreas superficiais, como o estô-
mago. Além disso, a absorção de fármacos é mais rápida 
a partir de órgãos com barreiras mais finas, como os pul-
mões, comparados com os que possuem barreiras espes-
sas, como a pele.
Velocidade de difusão = (C1 – C2) × (coeficiente de permeabilidade/espessura) × área (4)
Farmacocinética | 21
prevista pela lei de Fick (ver o Boxe 3.1: Lei de difusão 
de Fick). A difusão pode ocorrer no ambiente aquoso 
ou no ambiente lipídico ou hidrofóbico. A difusão 
aquosa ocorre através dos espaços aquosos extracelular 
e intracelular. Por exemplo, as membranas da maioria 
dos capilares possuem pequenos espaços preenchidos 
com água que permite a difusão aquosa de moléculas 
até o tamanho de pequenas proteínas entre o sangue e o 
espaço extravascular. A difusão lipídica envolve o movi-
mento das moléculas pelas membranas e outras estrutu-
ras lipídicas.
Transporte por carreadores
Vários fármacos são transportados pelas barreiras através 
de moléculas transportadoras que deslocam substâncias 
endógenas similares. Em geral, estes transportadores 
são proteínas, podendo ser específicos ou transportar 
uma grande variedade de compostos. São exemplos de 
transportadores específicos os transportadores de ami-
noácidos na barreira hematencefálica. Exemplos destes 
últimos transportadores consistem nos transportadores 
ácidos e básicos não específicos no túbulo renal. Muitas 
células neoplásicas são capazes de transportar fármacos 
quimioterápicos para fora destas células através de tais 
transportadores, apresentando considerável resistência 
ao tratamento. Diferente das difusões aquosa e lipídica, o 
transporte por carreador não é regulado pela lei de Fick, 
sendo sua capacidade limitada. Estes carreadores podem 
usar vários tipos diferentes de mecanismo de transporte. 
O primeiro é o transporte ativo, que exige a desfosforila-
ção da adenosina trifosfato em adenosina difosfato. Esse 
tipo de carreador pode mover uma molécula no sentido 
contrário do seu gradiente de difusão (de uma área de 
menor concentração para outra de maior concentração), 
mecanismo usado para transportar o sódio do interior 
de uma célula para o exterior (a bomba de sódio). Por 
outro lado, a difusão facilitada transporta as moléculas no 
sentido do gradiente de difusão. Este mecanismo permite 
a permeação das moléculas polares pelas barreiras lipídi-
cas, como as membranas celulares, que, de outra forma, 
seria feita em uma velocidade muito baixa. O transporte 
de aminoácidos do lúmen do trato GI para as células 
epiteliais que revestem o lúmen utiliza essa técnica.
Endocitose e exocitose
A endocitose, algumas vezes chamada de pinocitose, 
ocorre através da ligação de moléculas permanentes 
a receptores especializados nas membranas celulares. 
Após a ligação, a membrana celular internaliza a molé-
cula ao envolvê-la naquela área da membrana. O conte-
údo da vesícula intracelular é liberado para o citoplasma 
da célula. A endocitose permite que moléculas muito 
grandes ou pouco lipossolúveis entrem nas células. 
Por exemplo, moléculas grandes, como os peptídios, 
podem entrar nas células através deste mecanismo. 
Substâncias pequenas, mas altamente polares, como 
a vitamina B12 e o ferro, ligam-se a proteínas especiais, 
o fator intrínseco com a vitamina B12 e a transferrina 
com o ferro, e estes complexos entram nas células. 
A exocitose é o processo inverso; ou seja, a expulsão de 
material encapsulado pela membrana das células para o 
espaço extracelular.
Volume de distribuição (VD)
Quando se faz necessário determinar a distribuição 
dos fármacos, o corpo é representado como sendo 
um ou mais volumes físicos nos quais os fármacos são 
sequestrados, separados por barreiras. Variáveis espe-
cíficas podem ser usadas para prever estes volumes de 
distribuição.
Na maioria das vezes, a distribuição do fármaco não 
é homogênea em todo o corpo, podendo o fármaco se 
concentrar em um ou mais tecidos (p. ex., sangue, gor-
dura, ossos). Estes tecidos são descritos como “compar-
timentos físicos” e seus volumes podem ser definidos 
(Quadro 3.2). Entretanto, como observado, muitos fár-
macos não se distribuem da mesma forma em todos os 
compartimentos. Por isso, dizemos que os fármacos têm 
um volume de distribuição aparente (não é equivalenteQuadro 3.2 Volumes físicos, em litros (�), de alguns 
compartimentos corporais em que os 
fármacos podem ser distribuídos
Compartimento e volume físico
Água
Água total do corpo (42 �)1
Água extracelular (14 �)
Sangue (5,6 �)
Plasma (2,8 �)
Gordura (14,0 a 24,5 �)
Osso (4,9 �)
1 Representação média para uma pessoa de 70 kg. A água total do corpo, 
em um homem jovem e magro pesando 70 kg, pode totalizar 49 �; em uma 
mulher obesa de 70 kg, 35 �.
22 | PRINCÍPIOS BÁSICOS
ao tamanho físico) (Vd), o qual relaciona a quantidade 
de fármaco no corpo com a concentração plasmática 
(equação 5):
Vd = quantidade no corpo/concentração plasmática (5)
A equação 5 é graficamente descrita na Fig. 3.2, 
sendo apresentados, no Quadro 3.3, exemplos de 
fármacos e seu Vd aparente. O parâmetro calculado 
para o Vd aparente não tem equivalente físico direto. 
Se um fármaco se liga de forma intensa nos tecidos 
periféricos, sua concentração plasmática pode cair para 
valores muito baixos mesmo que a quantidade total no 
corpo seja elevada. Como resultado, o volume de dis-
tribuição calculado pode exceder em muito o volume 
total do corpo.
Determinantes do Vd
A distribuição dos fármacos nos tecidos varia e depende 
de muitos fatores como massa do órgão, fluxo sanguí-
neo, solubilidade do fármaco, ligações intravascular e 
extravascular, além de comorbidades. O tamanho do 
órgão determina o gradiente de concentração entre o 
Figura 3.2 Efeito da ligação do fármaco sobre o volume de distribuição aparente. O fármaco A não se liga a macromoléculas 
(linhas onduladas grossas) nos compartimentos vascular ou extravascular do organismo hipotético no diagrama. O fármaco A 
se difunde livremente entre os dois compartimentos. Com 20 unidades do fármaco no organismo, a distribuição do estado de 
equilíbrio deixa uma concentração sanguínea de 20 unidades. O fármaco B, diferente do A, liga-se fortemente a proteínas no 
sangue. A difusão do fármaco B é muito mais limitada. No equilíbrio, apenas duas unidades do total se difundiram para o volu-
me extravascular, deixando 18 unidades no sangue. Em ambos os casos, a quantidade total do fármaco no corpo é a mesma 
(20 unidades), mas o volume de distribuição aparente é muito diferente. O fármaco C se liga fortemente a moléculas nos tecidos 
periféricos, de modo que é necessária uma dose total maior (200 unidades) para alcançar concentrações plasmáticas mensurá-
veis. Em equilíbrio, são encontradas 198 unidades nos tecidos periféricos e apenas 2 no plasma; assim, o volume de distribuição 
calculado é maior que o volume físico do sistema.
A
A
A
A
A
A
A
A A
A
AAA
A
A
A
A
A
A
A
B
BBB
BB
B
BBB
BB
B
B
B
BB
B
BB
Compartimento
vascular Compartimentos extravasculares do corpo
Vd = = 102
20
Vd = Concentração no sangue
Quantidade de fármaco no corpo
Vd = = 1,118
20
2 unidades18 unidades
18 unidades
2 unidades
C
C
C
C
C C
C
C
Vd = = 1002
200
198 unidades2 unidades
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
CCC
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CC
C
C
C
C
C
C
C
C
C C
C
C
C
C
C
C
C
CCC
C
C
C
C
C
C
C
C
26 | PRINCÍPIOS BÁSICOS
Boxe 3.2 Modelos farmacocinéticos
A eliminação de fármacos do corpo pode ser estimada com 
base em um modelo de compartimento. Um modelo pode 
ser utilizado considerando uma distribuição equilibrada do 
fármaco em todos os tecidos, agindo o corpo como um 
compartimento único. Por outro lado, o fármaco pode ser 
planejado para ficar armazenado em dois ou mais tecidos, 
agindo o corpo como um modelo de vários compartimen-
tos. Poucos fármacos se comportam como se estivessem 
distribuídos em apenas um compartimento, especialmente 
se estiverem restritos ao compartimento do sistema vas-
cular. Outros fármacos têm distribuições mais complexas
que exigem mais de dois compartimentos para a constru-
ção de modelos matemáticos precisos. Após a absorção, 
muitos fármacos sofrem uma fase inicial de distribuição 
seguida por uma fase de eliminação mais lenta. Matemati-
camente, este comportamento pode ser planejado através 
do “modelo de dois compartimentos” (Fig. 3.6). Cada fase 
está associada a uma meia-vida característica: t½α a para a 
fase de distribuição e t½β para fase de eliminação. Quando 
a concentração é indicada em um eixo logarítmico, a fase 
de eliminação para um fármaco de primeira ordem é uma 
linha reta.
Figura 3.6 Curva de concentração sérica-tempo após a administração de clordiazepóxido em bolo intravenoso. Os dados 
experimentais são inseridos em uma escala semilogarítmica como círculos cheios. Este fármaco segue a cinética de primeira 
ordem, ocupando dois compartimentos. A porção curvilínea inicial dos dados representa a fase de distribuição t(1/2α) com o fár-
maco equilibrado entre o compartimento do sangue e o do tecido. A porção linear da curva representa a eliminação do fármaco. 
A meia-vida de eliminação t(1/2β) pode ser calculada utilizando um gráfico como demonstrado ao medir o tempo entre dois pontos 
de concentração plasmática na fase de eliminação em que um é o dobro do outro. (Reproduzida e modificada, com autorização, 
de Greenblatt DJ, Koch-Weser J: Drug therapy: Clinical pharmacokinetics. N Engl J Med 1975;293:702.)
Fase de
distribuição
Fase de eliminação
4,0
3,0
2,0
1,0
0,5
0,25
0,12
0,0625
0 4 8 12 24 36 48
C
on
ce
nt
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(C
) 
(µ
g/
m
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 (
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ca
la
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ga
rí
tm
ic
a)
Dose
Sangue Tecidos
Distribuição
t1/2α
Eliminação
t1/2β
t1/2β
Tempo (h) (escala linear)
 BIOTRANSFORMAÇÃO
Todos os organismos são expostos a substâncias quí-
micas estranhas presentes no ar, na água e nos alimen-
tos. Muitos tecidos agem como portas de entrada para 
moléculas externas no corpo. Para garantir a elimina-
ção de substâncias químicas que apresentam atividade 
farmacológica, assim como neutralizar a ação de várias 
substâncias endógenas, existem vias metabólicas visando 
alterar sua atividade e aumentar sua suscetibilidade 
Farmacocinética | 27
para a excreção. A biotransformação é um mecanismo 
metabólico usado para reduzir a atividade de compostos 
químicos exógenos e endógenos. Os produtos da bio-
transformação são chamados de metabólitos. Muitos fár-
macos são relativamente lipossolúveis, uma característica 
favorável à absorção pelas membranas.
Esta mesma propriedade resulta em remoção muito 
lenta do corpo porque a molécula também é facilmente 
reabsorvida da urina no túbulo renal. O corpo acelera 
a excreção ao transformar muitos fármacos em formas 
menos lipossolúveis e facilmente eliminadas.
Locais de biotransformação dos fármacos
O órgão mais importante envolvido na biotransformação 
é o fígado. Os rins também têm um papel importante 
no metabolismo de alguns fármacos. Poucos fármacos, 
como os ésteres, são metabolizados em vários tecidos por 
causa da ampla distribuição das esterases responsáveis 
pelo metabolismo destas moléculas.
Tipos de reações de biotransformação
A biotransformação pode ser dividida em reações da fase 
I e fase II. As reações da fase I consistem na oxidação, 
redução, deaminação e hidrólise (Quadro 3.4). A oxida-
ção é mediada em parte pelo grupo das enzimas do cito-
cromo P450, também chamadas de oxidases de função 
mista. As reações da fase II envolvem a conjugação dos 
subgrupos hidrofílicos com estruturas químicas especí-
ficas (Quadro 3.5). Estas adições ocorrem nas funções 
hidroxila (–OH), amina (–NH2) e sulfidrila (–SH) na 
molécula-substrato. Os subgrupos adicionados consistem 
no glicuronato, acetato, glutationa, glicina, sulfato e gru-
pos metila. A maioria destes subgrupos é relativamente 
polar, aumentando a hidrossolubilidade do metabólito 
em comparação com a molécula original do fármaco.Determinantes da velocidade de biotransformação
A velocidade de biotransformação de um fármaco pode 
variar muito entre as pessoas. Esta variação ocorre, na 
maioria das vezes, por causa de comorbidades, diferen-
ças genéticas ou interações medicamentosas. Para alguns 
fármacos, as diferenças de idade e doen ças presentes são 
importantes no metabolismo do fármaco. Muitas vezes, 
o metabolismo hepático diminui com a idade ou na pre-
sença de doen ça hepática. O sexo é importante apenas 
para algumas substâncias, como o etanol. (O metabo-
lismo de primeira passagem do álcool é menor nas 
mulheres do que nos homens.) Como a velocidade de 
biotransformação é frequentemente o principal deter-
minante da depuração, as variações no metabolismo do 
fármaco devem ser consideradas com cuidado quando 
um paciente é avaliado e estabelecido seu tratamento 
de reabilitação. Alguns exemplos de efeitos relacionados 
com a genética e as interações medicamentosas sobre a 
biotransformação são discutidos a seguir.
 Quadro 3.4 Exemplos de reações da fase I para o metabolismo dos fármacos
Tipo de reação Substratos típicos
Oxidações, dependentes do P450
Hidroxilação Barbituratos, anfetaminas, fenilbutazona, fenitoína
N-dealquilação Morfi na, cafeína, teofi lina
O-dealquilação Codeína
N-oxidação Paracetamol, nicotina, metaqualona
S-oxidação Tioridazina, cimetidina, clorpromazina
Deaminação Anfetamina, diazepam
Oxidações, independentes do P450
Oxidação de aminas Epinefrina
Desidrogenação Etanol, hidrato de cloral
Reduções Cloranfenicol, clonazepam, dantroleno, naloxona
Hidrólises
Ésteres Procaína, succinilcolina, ácido acetilsalicílico, clofi brato
Amidas Procainamida, lidocaína, indometacina
28 | PRINCÍPIOS BÁSICOS
Genética
Vários sistemas que metabolizam fármacos são diferentes 
entre famílias ou populações por causa de fatores gené-
ticos. Consistem na hidrólise de ésteres, acetilação de 
aminas e algumas reações de oxidação.
A succinilcolina é um éster metabolizado pela coli-
nesterase plasmática (pseudocolinesterase ou butirilcoli-
nesterase). Na maioria das pessoas, este processo ocorre 
rapidamente, e uma dose única deste fármaco bloquea-
dor neuromuscular tem uma duração de ação de 5 min. 
Aproximadamente 1 em 2.500 pessoas possui uma forma 
anormal desta enzima que metaboliza a succinilcolina e os 
ésteres similares muito mais lentamente. Em tais pessoas, 
a paralisia neuromuscular produzida por uma dose única 
de succinilcolina pode durar várias horas e reduzir a capa-
cidade funcional (p. ex., respiração) durante este perío do.
A dose de certos fármacos à base de aminas, como a iso-
niazida (usada para a tuberculose) e a procainamida (usada 
para arritmias), é frequentemente maior para os nativos 
americanos e asiáticos por causa de sua maior velocidade 
de acetilação. Similarmente, a velocidade de oxidação do 
metoprolol e alguns antidepressivos tricíclicos por certas 
isoenzimas P450 também é determinada geneticamente.
Interações medicamentosas
A coadministração de determinados agentes pode alterar 
a distribuição de vários fármacos. Por exemplo, o fumo 
é uma causa comum da indução enzimática no fígado e 
pulmões, podendo aumentar o metabolismo de alguns 
fármacos. Em geral, a indução enzimática resulta do 
aumento da síntese das enzimas dependentes do cito-
cromo P450 que oxidam fármacos no fígado. Existem 
muitas isoenzimas da família P450, e os indutores 
aumentam seletivamente subgrupos destas enzimas. O 
Quadro 3.6 lista os indutores comuns de algumas destas 
 Quadro 3.5 Exemplos de reações da fase II que metabolizam fármacos
Tipo de reação Fármacos substratos típicos
Glicuronidação Paracetamol, morfi na, diazepam, sulfatiazol, digoxina, digitoxina
Acetilação Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam, mescalina, dapsona
Conjugação com glutationa Ácido etacrínico, metabólito reativo da fase I do paracetamol
Conjugação com glicina Ácido salicílico, ácido nicotínico (niacina), ácido desoxicólico
Conjugação com sulfato Paracetamol, metildopa, estrona
Metilação Epinefrina, norepinefrina, dopamina, histamina
 Quadro 3.6 Lista parcial de fármacos que induzem, de forma significativa, ao metabolismo dos fármacos 
mediado pelo P450 em seres humanos
Família CYP 
induzida Indutores importantes Fármacos cujo metabolismo é induzido
1A2 Benzopireno (a partir da fumaça do tabaco), 
carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, 
omeprazol
Paracetamol, clozapina, haloperidol, teofi lina, antidepressivos 
tricíclicos, (R)-varfarina
2C9 Barbituratos,1 especialmente fenobarbital, 
fenitoína, primidona, rifampicina
Barbituratos,1 cloranfenicol, doxorrubicina, ibuprofeno, fenitoína, 
clorpromazina, esteroides, tolbutamida, (S)-varfarina
2C19 Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína Antidepressivos tricíclicos, fenitoína, topiramato, (R)-varfarina
2E1 Etanol,1 isoniazida Paracetamol, etanol (pouco), halotano
3A4 Barbituratos, carbamazepina, 
corticosteroides, efavirenzo, fenitoína, 
rifampicina, troglitazona
Antiarrítmicos, antidepressivos, antifúngicos azólicos, 
benzodiazepínicos, bloqueadores dos canais de cálcio, 
ciclosporina, delavirdina, doxorrubicina, efavirenzo, eritromicina, 
estrogênios, inibidores da protease do HIV, nefazodona, 
paclitaxel, inibidores da bomba de prótons, inibidores da 
HMG-CoA redutase, rifabutina, rifampicina, sildenafi la, ISRS, 
tamoxifeno, trazodona, alcaloides da vinca anticâncer
CYP, citocromo P450; ISRS, inibidores seletivos da recaptação da serotonina; HMG-CoA, 3-hidroximetilglutaril coenzima A.
1Substratos que também agem como indutores
Farmacocinética | 29
isoenzimas e os fármacos que apresentam maior metabo-
lismo. São necessários vários dias para alcançar a indução 
máxima. Faz-se preciso o mesmo perío do para que estas 
enzimas retornem aos níveis normais após a retirada do 
indutor. Os indutores mais comuns do metabolismo dos 
fármacos envolvidos em graves interações medicamen-
tosas são a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína e 
a rifampicina. Em pacientes que recebem concomitan-
temente estes e outros indutores, a meia-vida de muitos 
fármacos pode ser reduzida.
Por outro lado, alguns fármacos inibem seu pró-
prio metabolismo e o de outros agentes também. 
O Quadro 3.7 lista os inibidores comuns e os fárma-
cos que têm seu metabolismo reduzido. Os inibidores 
do metabolismo dos fármacos mais comuns envolvidos 
em graves interações medicamentosas são a amiodarona, 
cimetidina, furanocumarinas [presentes no suco de 
pomelo (grapefruit)], cetoconazol e agentes antifúngicos 
a ele relacionados e o inibidor da protease do vírus da 
imunodeficiên cia humana (HIV), o ritonavir.
Os inibidores suicidas são fármacos metabolizados em 
produtos que inibem irreversivelmente a enzima respon-
sável pelo seu metabolismo. Tais agentes são o etiniles-
tradiol, a espironolactona, o secobarbital, o alopurinol, o 
fluroxeno e a propiltiouracila. O metabolismo também 
pode ser reduzido por fatores farmacodinâmicos, como a 
redução no fluxo sanguíneo para o órgão metabolizador. 
Por exemplo, o propranolol reduz o fluxo sanguíneo 
para o fígado.
Transportadores intestinais P-glicoproteínas
As P-glicoproteínas são uma família de transportadores 
dependentes da adenosina fosfato (ATP) que transportam 
moléculas-alvo do citoplasma para o espaço extracelular; 
foram identificadas no epitélio do trato gastrintestinal, na 
barreira hematencefálica e nas células cancerígenas. Estas 
proteínas transportadoras são especialmente importantes na 
redução da absorção de fármacos do trato GI ao transportar 
os fármacos de volta para o lúmen do GI. Por outro lado, os 
inibidores da P-glicoproteína intestinal podem aumentar a 
absorção e reduzir a excreção pelas fezes para vários fárma-
cos, bem como simular os que inibem a biotransformação 
hepática. O verapamil e a furanocumarina são inibidores de 
tais transportadores no trato GI. Os fármacos importantes 
normalmente expulsos por estes transportadores GI são a 
digoxina, a ciclosporina e o saquinavir. Assim, osinibidores 
da P-glicoproteína podem levar a concentrações plasmáti-
cas tóxicas dos referidos fármacos quando administrados 
em doses não tóxicas.
Metabólitos da biotransformação
Em geral, o metabolismo gera um metabólito inativo. 
Por exemplo, alguns fármacos, quando administrados 
por via oral, são metabolizados antes de entrar na cir-
culação sistêmica. As ações de vários fármacos, como os 
simpatomiméticos e as fenotiazinas, encerram-se antes 
que eles sejam excretados por serem metabolizados em 
derivados biologicamente inativos.
 Quadro 3.7 Lista parcial de fármacos que inibem, de forma significativa, o metabolismo dos fármacos 
mediados pelo P450 em seres humanos
Família CYP 
induzida Inibidor Fármacos cujo metabolismo é inibido
1A2 Cimetidina, fl uoroquinolonas, suco 
de pomelo (grapefruit), macrolídios, 
isoniazida, zileutona
Paracetamol, clozapina, haloperidol, teofi lina, antidepressivos 
tricíclicos, (R)-varfarina
2C9 Amiodarona, cloranfenicol1, cimetidina, 
isoniazida, metronidazol, ISRS, zafi rlucaste
Barbituratos, cloranfenicol, doxorrubicina, ibuprofeno, fenitoína, 
clorpromazina, esteroides, tolbutamida, (S)-varfarina
2C19 Omeprazol, ISRS Fenitoína, topiramato, (R)-varfarina
2D6 Amiodarona, cimetidina, quinidina, ISRS Antidepressivos, fl ecainida, lidocaína, mexiletina, opioides
3A4 Amiodarona, antifúngicos azólicos, 
cimetidina, claritromicina, ciclosporina1, 
eritromicina1, fl uoroquinolonas, suco 
de pomelo (grapefruit), inibidores da 
protease do HIV1 (p. ex., ritonavir), 
metronidazol, quinina, ISRS, tacrolimo
Antiarrítmicos, antidepressivos, antifúngicos azólicos, 
benzodiazepínicos, bloqueadores dos canais de cálcio, 
ciclosporina, delavirdina, doxorrubina, efavirenza, eritromicina, 
estrógenios, inibidores da protease do HIV, nefazodona, 
paclitaxel, inibidores da bomba de prótons, inibidores da 
HMG-CoA redutase, rifabutina, rifampicina, sildenafi la, ISRS, 
tamoxifeno, trazodona, da vinca alcaloides da vinca anticâncer
CYP, citocromo P450; ISRS, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; HMG-CoA, 3-hidroximetilglutaril coenzima A.
1 Substratos que também agem como inibidores.
Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para 
esta Unidade de Aprendizagem. Na Biblioteca Virtual 
da Instituição, você encontra a obra na íntegra.
 
DICA DO PROFESSOR
A Farmacocinética descreve o percurso do medicamento no organismo e o conhecimento do 
perfil de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos do nosso organismo são importantes 
para determinar a dose administrada, a via de administração, o intervalo entre as doses, o tempo 
necessário para o início de ação farmacológica. Assista no vídeo o processo de absorção, 
distribuição, metabolização e excreção bem como fatores que interferem na biodisponibilidade e 
resposta terapêutica e funcional de um fármaco administrado ao paciente.
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NA PRÁTICA
A Farmacocinética descreve o percurso do fármaco no organismo e está diretamente relacionada 
à intensidade e duração de ação do fármaco. Portanto, fatores que interferem nos parâmetros 
farmacocinéticos podem alterar a resposta terapêutica do medicamento e em alguns casos causar 
efeitos adversos.
SAIBA +
Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo as sugestões do 
professor:
Características fisico-químicas dos fármacos que estão relacionadas à absorção dos 
fármacos.
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Biotransformação de Fármacos.
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O processo de latenciação no planejamento de fármacos.
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Eliminação de Fármacos.
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Varfarina: perfil farmacológico e interações medicamentosas com antidepressivos.
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