Introdução a farmacologia

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UNIDADE I:
Introdução à Farmacologia
Farmacocinética 1
I. RESUMO
O objetivo do tratamento medicamentoso é prevenir, curar ou controlar doenças. 
Para alcançar esse objetivo, doses adequadas de fármaco devem ser ofereci-
das aos tecidos-alvo, de forma a serem obtidos níveis terapêuticos, porém não-
tóxicos. A farmacocinética estuda o movimento de um fármaco no organismo 
durante um determinado período. O clínico precisa reconhecer que a velocidade 
do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são 
controladas por quatro vias fundamentais do movimento e da modificação do 
fármaco no organismo (Figura 1.1). Primeiro, a absorção do fármaco desde o 
local de administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja 
direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversi-
velmente sair da circulação sangüínea e distribuir-se nos líquidos intersticial 
e intracelular (distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no 
fígado, nos rins ou em outros tecidos. Finalmente, o fármaco e seus metabólitos 
são eliminados do organismo (saída) na urina, na bile ou nas fezes. Este capí-
tulo descreve como o conhecimento desses processos influencia as decisões 
clínicas quanto à via de administração de cada fármaco, a quantidade e a freqü-
ência de cada dose e aos intervalos de dosagem.
II. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fár-
maco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização, etc.) e pelos objetivos tera-
pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade 
de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local específico). 
Há duas vias principais de administração de fármacos, enteral e parenteral. (A 
Figura 1.2 ilustra as subcategorias dessas vias, bem como outros métodos de 
administração de fármacos.)
Fármaco no local da administração
Fármaco no plasma
Fármaco e/ou metabólito(s) 
na urina, nas fezes ou na bile
Fármaco nos tecidos
Metabólito(s) nos tecidos
Absorção
(entrada) 1
2
Eliminação
(saída) 
4
Distribuição
3 Biotransformação
Figura 1.1
Representação esquemática 
da absorção, distribuição, 
biotransformação e eliminação.
2 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
A. Enteral
1. Oral. A administração do fármaco pela boca é a via mais comum, mas 
também é a mais variável e envolve o caminho mais complicado até 
os tecidos. Alguns fármacos são absorvidos no estômago; contudo, o 
duodeno é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido 
a sua maior superfície absortiva. (Nota: A maioria dos fármacos absor-
vidos no trato gastrintestinal [TGI] entra na circulação portal e encontra 
o fígado antes de ser distribuída na circulação geral [Figura 1.3]. A bio-
transformação de primeira passagem, no intestino ou no fígado, limita 
a eficácia de vários fármacos quando administrados por via oral. Por 
exemplo, mais de 90% da nitroglicerina são depurados por uma simples 
passagem através do fígado.) A ingestão de fármacos com os alimen-
tos pode influenciar a absorção. A presença de alimento no estômago 
retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são 
destruídos pelo ácido (p. ex., penicilina) se tornam indisponíveis para 
a absorção (ver p. 356). (O revestimento entérico do fármaco o protege 
do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da for-
mulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um 
efeito de liberação sustentada.)
2. Sublingual. A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir na 
rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação sistêmica. A 
administração de um fármaco por essa via tem a vantagem de que o 
fármaco não passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a bio-
transformação de primeira passagem.
3. Retal. Cinqüenta por cento da drenagem da região retal não passa 
pela circulação portal; assim, a biotransformação dos fármacos pelo 
fígado é minimizada. Tanto a via de administração sublingual quanto a 
retal têm a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas 
enzimas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. A via retal também 
é útil se o fármaco provoca vômito quando administrado oralmente 
ou se o paciente já se encontra vomitando. (Nota: A via retal é usada 
comumente para a administração de fármacos antieméticos.)
B. Parenteral
A administração parenteral é usada para fármacos que são pouco absor-
vidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina. A 
administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de 
fármaco administrada ao organismo. As três principais vias parenterais são 
a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutâ-
nea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens.
1. Intravascular. A injeção intravenosa (IV) é a via parenteral mais 
comum. Para fármacos que não são absorvidos por via oral, em geral 
não há outra escolha. Com a administração IV, o fármaco evita o TGI e, 
por conseguinte, a biotransformação de primeira passagem pelo fígado. 
Essa via permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre 
os níveis circulantes do fármaco. Contudo, diferente dos fármacos 
usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados com 
estratégias como emese ou ligação a carvão ativado. A injeção IV pode 
inadvertidamente introduzir bactérias por meio de contaminação no 
local da injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras rea-
Tópica
Adesivo 
transdermal
Oral
Retal
Inalação
Sublingual
Parenteral: IV, IM, SC
Figura 1.2
Vias comumente usadas para a 
administração de fármacos. IV = 
intravenosa; IM = intramuscular; SC = 
subcutânea.
Farmacologia Ilustrada 3
ções adversas por liberação muito rápida de concentrações elevadas 
do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de infusão 
deve ser cuidadosamente controlada. Preocupações similares se apli-
cam aos fármacos injetados por via intra-arterial.
2. Intramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem ser 
soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito – com 
freqüência uma suspensão do fármaco em um veículo não-aquoso, 
como o polietilenoglicol. A absorção dos fármacos em solução aquosa 
é rápida, enquanto a das preparações tipo depósito é lenta. À medida 
que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no 
local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo 
uma dose sustentada durante um período de tempo extendido. Como 
exemplo, há o decanoato de haloperidol de liberação sustentada (ver p. 
152-153), cuja difusão lenta produz um efeito neuroléptico prolongado.
3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a injeção IM, requer 
absorção e é um pouco mais lenta do que a via IV. A injeção SC mini-
miza os riscos associados à injeção intravascular. (Nota: Quantidades 
mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combinadas com o fármaco 
para restringir sua área de ação. A epinefrina atua como vasoconstritor 
local e diminui a remoção do fármaco, como a lidocaína, do local de 
administração.) Outros exemplos de fármacos utilizados pela via SC 
incluem os sólidos, como as cápsulas de silástico contendo o contracep-
tivo levonorgestrel, que é implantado para uma atividade de longa dura-
ção (ver p. 300-301), e também bombas mecânicas programáveis que 
podem ser implantadas para liberar insulina em alguns diabéticos.
C. Outras
1. Inalação. A inalação assegura a rápida oferta do fármaco através 
da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do 
epitélio pulmonar, produzindo um efeito quase tão rápido como com a 
injeção IV. Essa via de administração é usada para fármacos que são 
gases (p. ex., alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser disper-
sos em um aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para 
pacientes com problemas respiratórios (p. ex., asma ou doença obstru-
tiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamenteno local de ação e 
os efeitos sistêmicos são minimizados.
2. Intranasal. A desmopressina é administrada por via intranasal no tra-
tamento do diabetes insípido; a calcitonina de salmão, um hormônio 
peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está disponí-
vel como aerossol nasal. O fármaco de abuso, cocaína, geralmente é 
administrado por aspiração.
3. Intratecal/intraventricular. Algumas vezes, é necessária para introdu-
zir fármacos diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfo-
tericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (ver p. 404).
4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito loca-
lizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como creme 
diretamente na pele no tratamento da dermatofitose, e a atropina é ins-
tilada diretamente no olho para dilatar a pupila e permitir mensurações 
de erros de refração.
Liver
Oral
Os fármacos administrados 
IV entram diretamente na 
circulação sistêmica e têm 
acesso direto às demais 
partes do organismo.
IV
Os fármacos administrados por via 
oral são primeiramente expostos ao
fígado e podem ser extensamente 
biotransformados antes de alcançar 
as demais regiões do organismo.
Restante do 
organismo
Figura 1.3
A biotransformação de primeira 
passagem pode ocorrer com 
fármacos administrados por via oral. 
IV = intravenosa.
4 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
5. Transdermal. Essa via de administração proporciona efeitos sistêmicos 
pela aplicação do fármaco na pele, em geral por meio de um adesivo 
cutâneo. A velocidade de absorção pode variar acentuadamente, depen-
dendo das características físicas da pele no local da aplicação. Essa via 
é usada com mais freqüência para a oferta prolongada de fármacos, tais 
como o fármaco antianginoso nitroglicerina (ver p. 209-210).
III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a 
corrente sangüínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via 
de administração. Para a via IV, a absorção é completa, ou seja, toda a dose do 
fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por outras vias 
pode resultar em absorção parcial e, conseqüentemente, em menor biodisponi-
bilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos líquidos GI 
e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a pre-
sença de alimentos podem afetar esse processo.
A. Transporte de fármacos a partir do TGI
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser transpor-
tados desde o TGI por difusão passiva ou por transporte ativo.
1. Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fármaco é 
o gradiente de concentração através da membrana que separa os com-
partimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da região com 
concentração elevada para a que tem baixa concentração. A difusão 
passiva não envolve transportador, o processo não é saturável e apre-
senta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos fármacos 
tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fármacos lipossolúveis 
movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, 
enquanto os hidrossolúveis penetram através de canais aquosos 
(Figura 1.4).
2. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos envolve trans-
portadores protéicos específicos que atravessam a membrana. Pou-
cos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de 
ocorrência natural são transportados através da membrana celular 
usando esses transportadores protéicos específicos. O transporte 
ativo é dependente de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de 
adenosina (ver Figura 1.4). Ele é capaz de mover fármacos contra um 
gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa con-
centração de fármaco para outra com concentração mais elevada. O 
processo tem cinética de saturação para o transportador que muito se 
assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra 
velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando a ligação à 
enzima é máxima1.
B. Efeito do pH na absorção de fármacos
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) 
liberam um próton H+ causando a formação de um ânion (A–)2:
 1 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca de cinética enzimática.
 2 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca do equilíbrio ácido-
base.
D
D
D
Difusão passiva de 
um fármaco hidros-
solúvel através de 
um poro ou canal 
aquoso.
Difusão passiva de 
um fármaco lipos-
solúvel dissolvido 
na membrana.
D
D
D
Fármaco
ATP
ADP
D
D
D
D
D
D
Transporte ativo do 
fármaco mediado 
por carregador.
Figura 1.4
Representação esquemática de 
fármacos atravessando a membrana 
celular de uma célula epitelial do 
trato gastrintestinal.
Farmacologia Ilustrada 5
HA H+ + A–
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma pro-
tonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton 
produz a base (B) não-ionizada:
BH+ B + H+
1. Passagem de um fármaco não-carregado através da membrana. 
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele for não-
ionizado (Figura 1.5). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não-
ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– não 
consegue. Para a base fraca, a forma não-ionizada, B, consegue pene-
trar através das membranas celulares, contudo o BH+ não consegue. 
Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco 
no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas 
entre as formas ionizada e não-ionizada. A relação entre as duas for-
mas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela 
força do ácido fraco ou base, que é representada pelo pKa (Figura 1.6). 
(Nota: O pKa é uma medida da força da interação de um composto com 
um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais forte é a acidez. 
Ao contrário, quanto maior o pKa, mais forte é a base.) O equilíbrio de 
distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco 
alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do 
organismo. (Nota: Fármacos altamente lipossolúveis rapidamente atra-
vessam a membrana celular e com freqüência entram nos tecidos com 
uma velocidade determinada pelo fluxo sangüíneo.)
2. Determinação da quantidade de fármaco que será encontrada em 
ambos os lados da membrana. A relação do pKa e da razão entre as 
concentrações ácido-base com o pH é expressa pela equação de Hen-
derson-Hasselbalch3:
pH = pKa + log 
[espécies não-protonadas] 
[espécies protonadas] 
Para ácidos: pH = pKa + log 
[A–] 
[HA] 
Para bases: pH = pKa + log 
[B] 
[BH+] 
 Essa equação é útil na determinação de quanto fármaco será encon-
trado em ambos os lados da membrana que separa dois compartimen-
tos, os quais apresentam diferentes pHs – por exemplo, estômago (pH 
1,0 a 1,5) e plasma sangüíneo (pH 7,4). (Nota: A lipossolubilidade do 
fármaco não-ionizado diretamente determina sua taxa de equilíbrio.)
 3 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca da equação de 
Henderson-Hasselbalch.
A–
HA
Membrana 
lipídica
Compartimento 
corporal
Compartimento 
corporal
H+
A–
HA
H+
BH+
B
Membrana 
lipídica
Compartimento 
corporal
Compartimento 
corporal
H+
BH+
B
H+
Ácido fraco
Base fraca
A
B
Figura 1.5
A. Difusão da forma não-ionizada de 
um ácido fraco através da membana 
lipídica. B. Difusão da forma não-
ionizada de uma base fraca através 
da membrana lipídica.
6 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
C. Fatores físicos que influenciam a absorção
1. Fluxo de sangue no local de absorção. O fluxo de sangue para o 
intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absor-
ção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: O 
choque reduz drasticamente o fluxo sangüíneo aos tecidos cutâneos, 
minimizando a absorção de administraçõessubcutâneas.)
2. Área ou superfície disponível para absorção. Como o intestino tem 
uma superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície 
cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção 
de fármacos através do intestino é mais eficiente.
3. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco 
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diar-
réia intensa, ele não é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo 
no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua 
velocidade de absorção. (Nota: O tônus parassimpático acelera o esva-
ziamento gástrico, enquanto o tônus simpático [causado, p. ex., pelo 
exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença 
de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gás-
trico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral 
é absorvido mais lentamente.)
IV. BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação 
sistêmica. A biodisponibilidade é expressa como a fração do fármaco adminis-
trado que tem acesso à circulação sistêmica na forma química inalterada. Por 
exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg 
desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é 70%.
A. Determinação de biodisponibilidade
A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáti-
cos do fármaco depois de uma via de administração particular (p. ex., admi-
pKa
32 4 5 6 7 8 9 10 11
Quando o pH é menor do que 
o pKa, as formas protonadas 
HA e BH+ predominam
Quando o pH é maior do que 
o pKa, as formas desprotonadas 
A− e B predominam
pH > pKapH < pKa
Quando pH = pKa, 
HA = A− e 
BH+ = B
pH
Figura 1.6
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não-ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do fármaco. 
Para exemplificar, o fármaco foi imaginado com um pKa de 6,5.
Farmacologia Ilustrada 7
nistração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção 
IV, na qual todo o fármaco entra na circulação. Quando o fármaco é admi-
nistrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lançando 
a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar 
a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do 
fármaco. (Nota: Por definição, isso é 100% do fármaco liberado por via IV.) 
A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da 
área calculada para a administração oral comparada com a área calculada 
para a injeção IV (Figura 1.7).
B. Fatores que influenciam a biodisponibilidade
1. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fár-
maco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes 
de entrar na circulação sistêmica (ver Figura 1.3). Se o fármaco é rapi-
damente biotransformado pelo fígado, a quantidade de fármaco inalte-
rado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Muitos fármacos, 
como propranolol ou lidocaína, sofrem biotransformação significativa 
durante uma simples passagem através do fígado.
2. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pouco 
absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas 
celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extre-
mamente hidrofóbicos são pouco absorvidos, pois são totalmente inso-
lúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso 
à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, 
ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em 
soluções aquosas.
3. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são 
instáveis no pH do conteúdo gástrico. Outros, como a insulina, são des-
truídos no TGI pelas enzimas.
4. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode 
ser alterada por fatores não-relacionados com a sua estrutura química. 
Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo 
cristalino e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e 
dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por con-
seguinte, alterar a velocidade de absorção.
C. Bioequivalência
Dois fármacos relacionados são bioequivalentes se mostram biodisponibi-
lidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concen-
tração plasmática. Dois fármacos relacionados com biodisponibilidades 
significativamente diferentes são ditos bioinequivalentes.
D. Equivalência terapêutica
Dois fármacos são terapeuticamente equivalentes se têm eficácia e segu-
rança comparáveis. (Nota: A eficácia clínica com freqüência depende tanto 
da concentração sérica máxima como do tempo necessário para alcançar 
o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos que 
são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.)
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
d
o
 f
ár
m
ac
o
Biodisponibilidade = ASC oral
ASC injetada
x 100
Fármaco 
injetado
Fármaco 
administrado 
por via oral
Fármaco 
administrado
ASCASC
(oral)
(injetada)
ASCASC
Figura 1.7
Determinação da biodisponibilidade 
de um fármaco. (ASC = área sob a 
curva).
8 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
V. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas 
células dos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende 
primariamente do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, do grau de liga-
ção do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade rela-
tiva do fármaco.
A. Fluxo sangüíneo
A velocidade do fluxo sangüíneo nos tecidos capilares varia bastante 
como resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários 
órgãos. O fluxo sangüíneo para o cérebro, o fígado e os rins é maior do 
que para os músculos esqueléticos, sendo que o tecido adiposo recebe 
fluxo ainda menor. Esse diferencial explica parcialmente a curta duração 
da hipnose produzida por um bolus de injeção intravenosa de tiopental. O 
elevado fluxo sangüíneo, juntamente com a elevada lipossolubilidade do 
tiopental, permite-lhe mover rapidamente para o sistema nervoso central 
(SNC) e produzir anestesia. A lenta distribuição aos músculos esqueléticos 
e ao tecido adiposo diminui a concentração plasmática suficientemente, de 
forma que a concentação elevada no SNC se reduz e a consciência é recu-
perada. Ainda que o fenômeno ocorra com todos os fármacos em alguma 
extensão, a redistribuição é responsável pela duração extremamente curta 
da ação do tiopental e de compostos com estrutura química e propriedades 
farmacológicas similares.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natu-
reza química do fármaco.
1. Estrutura capilar. A estrutura capilar varia bastante em termos de fra-
ção da membrana basal que é exposta por junções com fendas entre 
as células endoteliais. No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não 
existem fendas (Figura 1.8). Isso contrasta com o fígado e o baço, onde 
uma grande parte da membrana basal é exposta a capilares descon-
tínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas 
plasmáticas.
a. Barreira sangue-cérebro. Para entrar no cérebro, o fármaco pre-
cisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC 
ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o grande transpor-
tador de aminoácidos neutros transporta levodopa para dentro do 
cérebro. Fármacos lipossolúveis penetram facilmente no SNC, pois 
podem se dissolver na membrana das células endoteliais. Fárma-
cos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no cérebro, 
pois são incapazes de atravessar as células endoteliais do SNC, 
que não apresentam junção com fendas. Essas células firmemente 
justapostas formam junções estreitadas que constituem a chamada 
barreira sangue-cérebro.
2. Estrutura do fármaco. A natureza química do fármacoinfluencia for-
temente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Fármacos 
hidrofóbicos, que têm distribuição uniforme de elétrons e nenhuma 
Estrutura de um 
capilar cerebral
Fármaco 
ionizado
Fármacos 
lipossolúveis
Passagem mediana 
por transportador
Processo podal do astrócito
Célula 
endotelial 
cerebral
Membrana basal
Membrana 
basal
Permeabilidade de um 
capilar cerebral
B
Estrutura das células 
endoteliais no fígado
A
C
Fármaco
Junção com 
fenda
Grandes fendas permitem ampla 
passagem do fármaco entre o sangue 
e o interstício hepático.
Junção 
estreitada
Nas junções estreitadas, 
duas células vizinhas 
se unem fisicamente 
formando uma parede 
contínua que impede 
a entrada de vários 
fármacos no cerebro.
Figura 1.8
Corte transversal de capilares 
hepáticos e cerebrais.
Farmacologia Ilustrada 9
carga elétrica, movem-se facilmente através da maioria das membra-
nas biológicas. Esses fármacos podem dissolver-se na membrana lipí-
dica e, por conseguinte, permear toda a superfície da célula. O principal 
fator que influencia a distribuição dos fármacos hidrofóbicos é o fluxo 
sangüíneo para a área considerada. Em contraste, os fármacos hidro-
fílicos, que podem apresentar distribuição não-uniforme de elétrons ou 
uma carga positiva ou negativa, não penetram facilmente as membra-
nas celulares e precisam passar através das junções com fendas.
C. Ligação de fármacos a proteínas
A ligação reversível às proteínas plasmáticas seqüestra os fármacos de 
forma não-difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento 
vascular. A ligação é relativamente não-seletiva com a estrutura química 
e acontece em locais da proteína onde normalmente se ligam compostos 
endógenos como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína 
ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco, isto é, à medida que a 
concentração do fármaco livre diminui devido à eliminação por biotransfor-
mação ou excreção, o fármaco ligado dissocia da proteína. Isso mantém a 
concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total 
no plasma.
VI. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
O volume de distribuição é um volume hipotético de líquido no qual o fármaco 
se dissemina. Embora o volume de distribuição não tenha base física ou fisioló-
gica, algumas vezes é útil para comparar a distribuição de um fármaco com os 
volumes dos compartimentos de água no organismo (Figura 1.9).
A. Compartimentos de água no organismo
Logo que o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de admi-
nistração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seqüestrado em 
algum local celular.
1. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa mole-
cular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas plasmáticas, 
ele é muito grande para se mover para fora através das fendas endote-
liais dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro do com-
partimento vascular (plasmático). Como conseqüência, o fármaco se 
distribui em um volume (o plasma) que é cerca de 6% da massa corpo-
ral ou, em uma pessoa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido corporal. A 
heparina (ver p. 235) mostra esse tipo de distribuição.
2. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa molecu-
lar, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fendas endoteliais 
dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos 
não se movem através das membranas celulares para entrar na fase 
aquosa do interior da célula. Por conseguinte, esses fármacos se dis-
tribuem em um volume que é a soma da água plasmática e da água 
intersticial, as quais, juntas, constituem o líquido extracelular. Isso 
corresponde a cerca de 20% da massa corporal, ou cerca de 14 L em 
uma pessoa com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 371) 
mostram esse tipo de distribuição.
Volume 
intracelular
Volume 
intracelular
Volume 
extracelular
Volume 
intersticial
Volume 
intersticial
Volume 
plasmático
Plasma
10 litros 4 litros
42 litros
28 litros 14 litros
Água corporal total
Figura 1.9
Tamanho relativo dos vários volumes 
de distribuição de um indivíduo com 
70 kg.
10 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
3. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa molecular 
e é hidrofóbico, ele não só se movimenta para o interstício através das 
fendas, como pode também deslocar-se para o líquido intracelular atra-
vés das membranas celulares. O fármaco nesse caso se distribui em 
um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em 
uma pessoa com 70 kg. O etanol apresenta esse volume aparente de 
distribuição (ver a seguir).
4. Outros locais. Na gestação, o feto pode captar fármacos e, assim, 
aumentar o volume de distribuição. Fármacos que são extremamente 
lipossolúveis, como o tiopental (ver p. 134), também podem apresentar 
volumes de distribuição anormalmente elevados.
B. Volume de distribuição aparente
Um fármaco raramente se associa exclusivamente a um único comparti-
mento de água corporal. Ao contrário, a grande maioria dos fármacos se 
distribui em vários compartimentos, com freqüência ligando-se avidamente 
a componentes celulares – por exemplo, lipídeos (abundantes em adipóci-
tos e membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior 
das células) ou ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por 
essa razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume 
aparente de distribuição, ou Vd. Outra forma útil de pensar nessa constante 
é como coeficiente de partição do fármaco entre o plasma e o restante do 
organismo.
1. Determinação do Vd
a. Distribuição do fármaco na ausência de eliminação. O volume 
aparente no qual o fármaco se distribui, Vd, é determinado pela 
injeção de uma dose-padrão do fármaco, a qual é inicialmente 
contida inteiramente no sistema vascular. O fármaco pode mover-
se do plasma para o interstício e o interior das células, causando 
a diminuição da concentração no plasma com o decorrer do 
tempo. Admita, para simplificar, que o fármaco não é eliminado do 
organismo; ele, então, alcança uma concentração uniforme que é 
mantida com o passar do tempo (Figura 1.10). A concentração no 
interior do compartimento vascular é a quantidade total de fármaco 
administrado dividida pelo volume no qual se distribuiu, Vd
C = D/Vd ou Vd = D/C
 onde C = a concentração plasmática do fármaco e D = a quanti-
dade total do fármaco no organismo. Por exemplo, se forem admi-
nistrados 25 mg de um fármaco (D = 25 mg), e a concentração 
plasmática é 1 mg/L, então Vd = 25 mg/1 mg/L = 25 L.
b. Distribuição do fármaco quando ocorre eliminação. Na reali-
dade, os fármacos são eliminados do organismo, e o lançamento 
da concentração plasmática contra o tempo apresenta duas fases. 
A redução inicial na concentração plasmática ocorre devido à fase 
rápida de distribuição, na qual o fármaco é transferido do plasma 
para a água intersticial e intracelular. Essa fase é seguida de uma 
mais lenta, a fase de eliminação, na qual o fármaco abandona o 
compartimento plasmático e é perdido do organismo – por exem-
plo, pela excreção renal ou biliar ou por biotransformação hepática 
(Figura 1.11). A velocidade com que o fármaco é eliminado em 
1
0,5
0 1 32
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 s
ér
ic
a
Injeção rápida do fármaco
Fase de 
distribuição
1,5
0
Figura 1.10
Concentrações do fármaco no soro 
após uma injeção única do fármaco 
no tempo = 0. Admite-se que o 
fármaco se distribui, mas não é 
eliminado.
1 3 42
Fase de 
eliminação
0
Injeção rápida do fármaco
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 s
ér
ic
a
1,5
1
0,75
0,5
0,25 Fase de 
distribuição
Tempo
Figura 1.11
Concentrações do fármaco no 
soro após uma injeção única do 
fármaco no tempo = 0. Admite-
se que o fármaco se distribui e 
subseqüentemente é eliminado.
Farmacologia Ilustrada 11
geral é proporcional à sua concentração (C); ou seja, a velocidade 
para a maioria dos fármacos é de primeiraordem e mostra uma 
relação linear com o tempo se for lançado o ln C (ao invés de C) 
contra o tempo (Figura 1.12). Isso ocorre porque os processos de 
eliminação não estão saturados.
c. Cálculo da concentração do fármaco se a distribuição fosse 
instantânea. Admita que o processo de eliminação iniciou no 
momento da injeção e continua por toda a fase de distribuição. 
Assim, a concentração do fármaco no plasma, C, pode ser extra-
polada para o tempo zero (o momento da injeção) para determinar 
C0, que é a concentração que teria sido alcançada se a fase de 
distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Por exemplo, se 10 
mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a concentração 
plasmática é extrapolada para o tempo zero, a concentração é C0 = 
1 mg/L (no gráfico da Figura 1.12), então Vd = 10 mg/1 mg/L = 10 L.
d. Distribuição desigual do fármaco entre os compartimentos. 
O volume de distribuição aparente supõe que o fármaco se distri-
bui de forma uniforme em um compartimento simples. Contudo, a 
maioria dos fármacos distribui-se de maneira desigual entre vários 
compartimentos, e o volume de distribuição não descreve o volume 
físico real, mas, ao contrário, reflete a proporção de fármaco nos 
espaços extraplasmáticos em relação ao espaço plasmático. Entre-
tanto, o Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade 
de fármaco necessária para alcançar uma determinada concentra-
ção plasmática. Por exemplo, admita que a arritmia de um paciente 
cardíaco não esteja bem controlada devido a níveis plasmáticos 
inadequados de digitálicos. Suponha que a sua concentração no 
plasma é C1, e o nível desejado de digitálicos (conhecido de estu-
dos clínicos) é uma concentração maior, C2. O clínico precisa saber 
quanto de fármaco adicional precisa ser administrado para levar os 
níveis de fármaco circulantes de C1 para C2.
(Vd) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente no organismo
(Vd) (C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo 
 para alcançar a concentração plasmática desejada
 A diferença entre os dois valores é a dosagem adicional necessá-
ria, o que significa Vd(C2 – C1).
2. Efeito de um Vd elevado na meia-vida do fármaco. Um Vd elevado 
tem influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina-
ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins 
(ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade de tempo. 
A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo 
sangüíneo, como também da fração de fármaco no plasma. Se o Vd é 
elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e 
indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que 
aumente o volume de distribuição pode levar a um aumento na meia-
vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor de Vd 
excepcionalmente elevado indica considerável seqüestro do fármaco 
em algum órgão do organismo ou compartimento.)
4
3
2
1
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
t1/2
0 1 3 42
A extrapolação até o 
tempo “0” fornece o C0, 
o valor hipotético de 
concentração do 
fármaco previsto se a 
distribuição fosse obtida 
instantaneamente.
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 s
ér
ic
a
Injeção rápida do fármaco
Fase de 
distribuição
Fase de 
eliminação
C0 = 
Figura 1.12
Concentração sérica após uma 
injeção simples do fármaco no tempo 
= 0. Os dados foram lançados em 
uma escala log.
12 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
VII. LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS A PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS
As moléculas do fármaco podem se ligar a proteínas plasmáticas (em geral 
albumina). Os fármacos ligados são farmacologicamente inativos; somente o 
fármaco livre, não-ligado, pode atuar no alvo, nos tecidos, proporcionando uma 
resposta biológica, e estar disponível para os processos de eliminação. (Nota: A 
hipoalbuminemia pode alterar o nível de fármaco livre.)
A. A capacidade ligadora da albumina
A ligação dos fármacos à albumina é reversível e pode mostrar capacidade 
baixa (uma molécula de fármaco por molécula de albumina) ou elevada 
(inúmeras moléculas do fármaco se fixam em uma única molécula de albu-
mina). Os fármacos também podem ligar-se com afinidades variáveis. A 
albumina tem a maior afinidade para fármacos aniônicos (ácidos fracos) e 
fármacos hidrofóbicos. A maioria dos fármacos hidrofílicos e neutros não se 
liga à albumina. (Nota: Vários fármacos são propositalmente hidrofóbicos, 
pois essa propriedade permite a absorção após administração oral.)
B. Competição pelos locais de ligação
Quando dois fármacos são administrados, cada qual com elevada afini-
dade pela albumina, eles competem pelos locais de ligação disponíveis. Os 
fármacos com alta afinidade pela albumina podem ser divididos em duas 
classes, dependendo se a dose (a quantidade de fármaco encontrada no 
organismo sob condições usadas clinicamente) é maior ou menor do que a 
capacidade de ligação da albumina (quantificado como o número de milimo-
les de albumina multiplicado pelo número de locais de ligação; Figura 1.13).
1. Fármacos da Classe I. Se a dose do fármaco é menor do que a capa-
cidade de ligação da albumina, então a relação dose/capacidade é 
baixa. Os locais de ligação estão em excesso em relação ao fármaco 
disponível, e a fração ligada é alta. Esse é o caso para os fármacos da 
Classe I, que inclui a maioria dos agentes clinicamente úteis.
2. Fármacos da Classe II. Esses fármacos são administrados em doses 
que excedem bastante o número de locais de ligação da albumina. A 
relação dose/capacidade é alta, e uma proporção relativamente alta de 
fármaco existe no estado livre, não-ligado à albumina.
3. Importância clínica do deslocamento de fármaco. Essa divisão na 
classificação de fármacos assume importância quando um paciente 
que está tomando um fármaco da Classe I, como a tolbutamida, recebe 
um fármaco da Classe II, como um antibiótico sulfonamida. A tolbuta-
mida normalmente está 95% ligada, e só 5% estão livres. Isso significa 
que a maior parte do fármaco está seqüestrada na albumina e é inerte 
em termos de ação farmacológica. Se a sulfonamida for administrada, 
ela desloca tolbutamida da albumina, levando a um rápido aumento 
na concentração de tolbutamida livre no plasma, pois quase 100% 
agora estarão livres comparados aos 5% iniciais. (Nota: a concentração 
de tolbutamida não permanece elevada, pois o fármaco se move do 
plasma para o líquido intersticial e alcança um novo equilíbrio.)
C. Relação do deslocamento de fármaco com o Vd
O impacto do deslocamento de fármaco da albumina depende tanto do 
Vd como do índice terapêutico do fármaco (ver p. 32). Se o Vd é elevado, o 
Fármacos de Classe I: A dose é 
menor do que o número de locais 
de ligação disponíveis
A maioria das moléculas 
do fármaco está ligada à 
albumina, e a concentração 
de fármaco livre é baixa.
Albumina
Fármaco
Fármacos de Classe II: 
A dose é maior do que o número 
de locais de ligação
Administração de fármacos da 
Classe I e II
A maioria das moléculas de 
albumina tem fármaco ligado, 
e a concentração de fármaco 
livre é significativa.
O deslocamento do fármaco 
de Classe I ocorre quando 
um fármaco de Classe II é 
administrado simultaneamente.
A
B
C
Figura 1.13
Ligação de fármacos das Classes I 
e II à albumina quando os fármacos 
são administrados sozinhos (A, B) ou 
juntos (C).
Farmacologia Ilustrada 13
fármaco deslocado da albumina se distribui para a periferia, e a alteração 
na concentração de fármaco livre no plasma não é significativa. Se o Vd é 
baixo, o fármaco recém-deslocado não se move para os tecidos na mesma 
proporção, e o aumento de fármaco livre no plasma é mais intenso. Se o 
índice terapêutico do fármaco é pequeno, esse aumento na concentração 
pode ter conseqüências clínicas significativas. (Nota: Clinicamente, o des-
locamento de fármaco da albumina é uma das mais significativas fontes de 
interação de fármacos.)
VIII. BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Os fármacos são eliminados mais freqüentemente por biotransformação e/ou 
excreção com a urina ou bile.Embora o fígado seja o principal local de bio-
transformação, com determinados fármacos ela pode ocorrer em outros tecidos. 
(Nota: Alguns fármacos são administrados como compostos inativos [os pró-fár-
macos ou pró-drogas] e precisam ser biotransformados nas suas formas ativas.)
A. Cinética da biotransformação
1. Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fárma-
cos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece a ciné-
tica Michaelis-Menten4.
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C]
Km + [C]
 Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], 
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se 
reduz para:
Vmáx [C]
Km 
v = velocidade de biotransformação do fármaco =
 Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente pro-
porcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética 
de primeira ordem (Figura 1.14). Isso indica que uma fração constante 
do fármaco é biotransformada por unidade de tempo.
2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil-
salicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, 
[C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna:
Vmáx [C]
[C] 
v = velocidade de biotransformação do fármaco = = Vmáx
 A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. A isso 
denominamos cinética de ordem zero (também referida clinicamente 
 4 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca da cinética de 
Michaelis-Menten.
Dose do 
fármaco
Em doses elevadas, a bio-
transformação do fármaco 
é de ordem zero – ou seja, 
constante e independente 
da dose do fármaco.
Em baixas doses, a bio-
transformação do fárma-
co é de primeira ordem – 
ou seja, proporcional à 
dose do fármaco.
V
el
o
ci
d
ad
e 
d
e 
b
io
tr
an
sf
o
rm
aç
ão
 d
o
 f
ár
m
ac
o
100
50
0
0
Figura 1.14
Efeito da dose do fármaco na 
velocidade da biotransformação.
14 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
como cinética não-linear). Uma quantidade constante do fármaco é bio-
transformada por unidade de tempo.
B. Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar eficientemente os fármacos lipofílicos que 
facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos 
túbulos distais. Portanto, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser bio-
transformados no fígado usando dois grupos gerais de reações denomina-
das Fase I e Fase II (Figura 1.15).
1. Fase I. As reações de Fase I convertem moléculas lipofílicas em molé-
culas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcio-
nal polar, tal como –OH ou –NH2. A biotransformação de Fase I pode 
aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do 
fármaco.
a. Reações de Fase I utilizando o sistema P450. As reações de 
Fase I envolvidas com mais freqüência na biotransformação de 
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também 
denominado oxidase microssomal de função mista):
Fármaco + O2 + NADPH + H
+ → Fármacomodificado + H2O + NADP
+
 A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do 
citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido por um passo 
reduzido acoplado a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase.
b. Resumo do sistema P450. O sistema P450 é importante para o 
metabolismo de várias substâncias endógenas (esteróides, lipí-
deos, etc.) e para a biotransformação de substâncias exógenas. O 
citocromo P450, designado como CIP, é composto de várias famí-
lias de isozimas contendo heme que se localizam na maioria das 
células, mas principalmente naquelas do fígado e do TGI. O nome 
da família é indicado por um número seguido de letra maiúscula 
para a subfamília (p. ex., CIP3A). Outro número é acrescentado 
para indicar a isozima específica (CIP3A4). Seis isozimas são res-
ponsáveis pela grande maioria das reações catalisadas pelo P450: 
CIP3A4, CIP2D6, CIP2C9/10, CIP2C19, CIP2E1 e CIP1A2. As por-
centagens de fármacos atualmente disponíveis que são substrato 
Oxidação,
redução,
e/ou hidrólise
Produtos de 
conjugação
Fármaco Fase II
Alguns fármacos entram diretamente 
na Fase II de biotransformação.
Fase I
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, perma-
necer inalterado ou, com mais freqüência, inativado.
O fármaco conjugado 
geralmente é inativo.
Figura 1.15
A biotransformação dos fármacos.
Farmacologia Ilustrada 15
para essas isozimas são 60, 25, 15, 15, 2 e 2%, respectivamente. 
(Nota: Um fármaco específico pode ser substrato para mais de 
uma isozima.) Quantidades consideráveis de CIP3A4 são encon-
tradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação 
de primeira passagem de fármacos como a clorpromazina e o 
clonazepam. Como esperado, essas enzimas exibem considerável 
variabilidade genética, que tem implicações para regimes de dosa-
gens individuais e, até mais importante, como determinantes da 
resposta terapêutica e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em 
particular, revelou polimorfismo genético5. Mutações resultam em 
capacidades muito baixas de biotransformar substratos. Algumas 
pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico opiáceo 
codeína, pois ele precisa ser O-desmetilado para ativação. Essa 
reação é CIP2D6-dependente. A freqüência desse polimorfismo é 
determinada racialmente com a prevalência de 5 a 10% em cau-
casianos europeus comparado com menos de 2% em asiáticos 
do sudoeste. Polimorfismos similares foram caracterizados para 
a subfamília CIP2C. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade 
interindividual maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identi-
ficado para essa isozima P450.
c. Indutores. As enzimas dependentes de citocromo P450 são um 
alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma 
dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Certos 
fármacos, mais notadamente fenobarbital, rifampicina e carbama-
zepina, são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isozi-
mas CIP. O aumento da velocidade de biotransformação pode levar 
a reduções significativas nas concentrações plasmáticas do fár-
maco mensurado pela ASC, concomitante com a redução do efeito 
farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antitubercu-
lose (ver p. 449), diminui significativamente a concentração plasmá-
tica dos inibidores de HIV6 protease, diminuindo sua capacidade de 
suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1.16 relaciona alguns 
dos mais importantes indutores para isozimas CIP representativas.
d. Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é uma fonte 
importante de interações de fármacos que leva a eventos adver-
sos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição 
pela mesma isozima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de 
inibir reações para as quais não há substratos (p. ex., cetocona-
zol). Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias 
de biotransformação CIP-dependente da varfarina. Por exemplo, 
o omeprazol é um inibidor importante de três das isozimas CIP 
responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fár-
macos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina 
aumenta, o que aumenta a inibição da coagulação e o risco de 
hemorragia e sangramentos graves. (Nota: Os inibidores CIP mais 
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles ini-
bem várias isozimas CIP.)
e. Reações de Fase I que não envolvem o sistema P450. Estão 
incluídas oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas 
ou histamina), desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do eta-
nol) e hidrólise (p. ex., procaína).
 5 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca do polimorfi smo 
genético.
 6 Ver Bioquímica Ilustrada, 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca dos inibidores de 
HIV protea se.
Isozima CIP2C9/10
Isozima CIP2D6
Isozima CIP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOSCOMUNS INDUTORES
Varfarina
Fenitoína
Ibuprofeno
Tolbutamida
Fenobarbital
Rifampicina
Desipramina
Imipramina
Haloperidol
Propanolol
Carbamazepina
Ciclosporina
Eritromicina
Nifedipina
Verapamil
Carbamazepina
Dexametasona
Fenobarbital
Fenitoína
Rifampicina
Figura 1.16
Algumas isozimas P450 
representativas.
16 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
2. Fase II. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito 
resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado 
pelos rins. Contudo, vários metabólitos são muito lipofílicos para serem 
retidos pelos túbulos renais. Uma reação subseqüente de conjugação 
com um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, 
ácido acético ou aminoácido, produz um composto polar, em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o gli-
curonídeo-6-morfina, que é duas vezes mais potente do que a morfina 
em vários modelos de analgesia. A glicuronidação é a reação de con-
jugação mais comum e mais importante. Os neonatos são deficientes 
nesse sistema de conjugação, tornando-os particularmente vulneráveis 
a fármacos como o cloranfenicol (ver p. 375-376). (Nota: Os fármacos 
que possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar direta-
mente na Fase II e ser conjugados sem uma reação de Fase I prévia.) 
Os fármacos conjugados altamente polares são excretáveis pelos rins 
ou pela bile.
3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem rea-
ções de Fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é acetilada 
inicialmente (reação de Fase II) e, então, hidrolisada a ácido nicotínico 
(reação de Fase I).
IX. ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
A saída dos fármacos do organismo pode ocorrer através de numerosas vias, 
sendo a mais importante através dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, 
os intestinos, os pulmões e o leite nas lactantes. Um paciente com insuficiência 
renal pode sofrer diálise extracorpórea, que vai remover as pequenas molécu-
las, como os fármacos.
A. Eliminação renal dos fármacos
1. Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fár-
macos livres (não-ligados à albumina) difundem através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular 
(Figura 1.17). A velocidade de filtração glomerular (125 mL/min) é cerca 
de 20% do fluxo plasmático renal (600 mL/min). (Nota: A lipossolubili-
dade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado 
glomerular.)
2. Secreção tubular proximal. O fármaco que não foi transferido para o 
filtrado glomerular sai dos glomérulos através das arteríolas eferentes, 
que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo 
proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por 
dois mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que exi-
gem energia, um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos 
fracos) e outro para cátions (formas protonadas de bases fracas). Cada 
um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e 
pode transportar inúmeros compostos; assim, pode ocorrer competição 
entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. 
ex., ver probenecida, p. 512-513). (Nota: Prematuros e recém-nascidos 
têm esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e 
assim podem reter certos fármacos.)
Túbulo 
proximal
Cápsula de 
Bowman
Alça de 
Henle
Túbulo 
distal
Túbulo 
coletor
O fármaco livre entra no 
filtrado glomerular.1
Secreção 
ativa.2
Reabsorção passiva 
de fármacos não-
ionizados e 
lipossolúveis, 
que foram 
concentrados 
no interior do lúmen 
em concentração 
maior do que a do 
espaço perivascular.
3
Na urina: fármaco 
ionizado insolúvel 
em lipídeos
Figura 1.17
Eliminação de fármacos pelos rins.
Farmacologia Ilustrada 17
3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em dire-
ção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede a 
do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode difundir para fora 
do lúmen retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da 
urina para aumentar a forma ionizada do fármaco no lúmen pode ser 
usada para minimizar a extensão da retrodifusão e, assim, aumentar a 
depuração de um fármaco indesejável. Por exemplo, um paciente apre-
sentando dose excessiva de fenobarbital pode receber bicarbonato, 
que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, 
a reabsorção. Se o fármaco é uma base fraca, a acidificação da urina 
com NH4Cl leva à protonação do fármaco e aumenta a sua depuração. 
Esse processo é denominado “prisão iônica”.
4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fármacos é 
lipossolúvel e difunde para fora do lúmen tubular renal quando a con-
centração do fármaco no filtrado se torna maior do que a do espaço 
perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modi-
ficados pelo organismo, que os torna mais polares usando dois tipos 
de reações: reações de Fase I (ver p. 14), que envolvem o acréscimo 
de grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro-
xilas, carboxilas ou amino, e reações de Fase II (ver p. 16), que usam 
conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para aumentar a 
polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados, e as moléculas 
carregadas não conseguem difundir de volta, ou seja, para fora do 
lúmen renal (Figura 1.18).
B. Aspectos quantitativos da eliminação renal de fármacos
A depuração plasmática é expressa como volume de plasma do qual todo o 
fármaco foi removido em determinado tempo – por exemplo, como mL/min. 
A depuração equivale à quantidade de fluxo plasmático renal multiplicada 
pela taxa de extração; como normalmente são invariáveis, a depuração é 
constante.
1. Taxa de extração. Essa taxa é a relação entre a concentração de fár-
maco no plasma do lado arterial e o lado venoso nos rins. O fármaco 
entra no rim em concentração C1 e sai em concentação C2. A taxa de 
extração é = C2/C1.
2. Velocidade de excreção:
Velocidade de excreção = (depuração) (concentração plasmática)
 mg/min mL/min mg/mL
 A eliminação de um fármaco em geral segue a cinética de primeira 
ordem, e a sua concentração no plasma cai exponencialmente com o 
tempo. Isso pode ser usado para determinar a meia-vida do fármaco (o 
tempo durante o qual a sua concentração diminui de C para ½C):
t½ = ln 0,5/ke = 0,693 Vd/CL
 Onde ke = constante de velocidade de primeira ordem para a elimina-
ção do fármaco do organismo e CL = depuração.
Túbulo 
proximal
Alça de 
Henle
Túbulo 
distal
Fármaco
Metabólito ionizado 
ou polar
Biotransforma-
ção de Fase I e II
Fármaco
Reabsorção passiva 
de fármaco não-
ionizado, lipossolúvel
Figura 1.18
Efeito da biotransformação de 
fármacos na reabsorção no túbulo 
distal.
18 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
C. Depuração corporal total
A depuração corporal total (sistêmica) (CLtotal ou CLt) é a soma das depu-
rações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins 
são, com freqüência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado 
também contribui para a perda de fármaco por meio do metabolismo e/ou 
da excreção através da bile. Um paciente com insuficiência renal pode, 
algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco excretado por essa via para o 
intestino e as fezes, em vez da via renal. Alguns fármacos também podem 
ser reabsorvidos através da circulação êntero-hepática, prolongando, 
assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser calculada usando-se a 
seguinte equação:
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras
Não é possível mensurar e somar essas depurações individuais. Contudo, a 
depuração total pode ser derivada de equações em estado de equilíbrio:
CLtotal = ke Vd
D. Situações clínicas que resultam em aumento da meia-vida 
do fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do 
fármaco, são necessários ajustes na dosagem. É importante ser capaz de 
preverem quais pacientes o fármaco provavelmente terá uma meia-vida 
mais longa. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1) diminuição do 
fluxo plasmático renal ou do fluxo sangüíneo hepático – por exemplo, em 
choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia; 2) diminuição 
na velocidade de extração – por exemplo, na doença renal, e 3) diminuição 
da biotransformação – por exemplo, quando outros fármacos inibem a bio-
transformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.
X. CINÉTICA DA ADMINISTRAÇÃO CONTÍNUA
Até agora, a discussão descreveu os processos farmacocinéticos que determi-
nam as velocidades de absorção, distribuição e eliminação de um fármaco. A 
farmacocinética também descreve as alterações quantitativas, tempo-depen-
dentes da concentração plasmática do fármaco e a quantidade total de fár-
maco no organismo após sua administração por várias vias, sendo as mais 
comuns a infusão IV ou a oral com doses/intervalos de tempo fixos (p. ex., “um 
comprimido a cada quatro horas”). As interações dos processos previamente 
descritos determina o perfil farmacocinético do fármaco. O significado de iden-
tificar a farmacocinética de um fármaco reside não só na definição de fatores 
que influenciam sua concentração e persistência no organismo, mas também 
na adaptação do uso terapêutico do fármaco que tem elevado potencial tóxico. 
(Nota: A seguinte discussão supõe que o fármaco administrado se distribui em 
um único compartimento corporal. Na realidade, a maioria dos fármacos se 
equilibra entre dois ou três compartimentos e, assim, apresenta comportamento 
cinético complexo. Contudo, o modelo simples é suficiente para demonstrar o 
conceito.)
Farmacologia Ilustrada 19
A. Cinética de infusão IV
Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no 
organismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco é 
de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é depu-
rada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco que deixa 
o organismo aumenta proporcionalmente ao aumento da concentração no 
plasma e, a cada ponto no tempo, é proporcional à concentração plasmá-
tica do fármaco.
1. Níveis sangüíneos do fármaco no estado de equilíbrio. Após o 
início da infusão intravenosa, a concentração plasmática do fármaco 
aumenta até que a velocidade do fármaco eliminado do organismo 
equilibra precisamente a quantidade introduzida. Assim, o estado de 
equilíbrio é alcançado quando a concentração plasmática do fármaco 
permanece constante. (Nota: A velocidade de eliminação do organismo 
= [CLt][C], onde CLt é a depuração corporal total [ver p. 18] e C é a 
concentração plasmática do fármaco.) Duas questões podem ser feitas 
sobre a obtenção do estado de equilíbrio. Primeiro, qual é a relação 
entre a velocidade de infusão do fármaco e a sua concentração plas-
mática alcançada no plateau ou estado de equilíbrio? Segundo, quanto 
tempo é necessário para alcançar a concentração do fármaco no 
estado de equilíbrio?
2. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de equi-
líbrio. A concentração plasmática de equilíbrio de um fármaco ocorre 
quando a velocidade de eliminação é igual à velocidade de administra-
ção (Figura 1.19), como descrito pela seguinte equação
Css = Ro/ke Vd = Ro/CLt
 Onde Css = a concentração de equilíbrio do fármaco, Ro = a velocidade 
de infusão (p. ex., mg/min), ke é a constante de velocidade de elimina-
ção de primeira ordem, e Vd, o volume de distribuição. Como ke, CLt 
e Vd são constantes para a maioria dos fármacos mostrando cinética 
de primeira ordem, Css é diretamente proporcional a Ro; isto é, a con-
centração plasmática de equilíbrio é diretamente proporcional à velo-
cidade de infusão. Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a 
concentração plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio 
é duplicada (Figura 1.20). Além disso, a concentração de equilíbrio é 
inversamente proporcional à depuração do fármaco CLt. Assim, qual-
quer fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, 
aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido (admi-
tindo que Vd permaneça constante).
3. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilíbrio do 
fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde zero, no início 
da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css (Figura 1.21). A velo-
cidade para atingir o estado de equilíbrio é alcançada por um processo 
de primeira ordem.
a. Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constante de 
velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a constante de 
velocidade para a eliminação corporal total do fármaco, ke. Assim, 
Entrada de 
fármaco
Saída de 
fármaco
Figura 1.19
No equilíbrio, a entrada (velocidade 
de infusão) é igual à saída 
(velocidade de eliminação).
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
d
o
 f
ár
m
ac
o
0
Início da 
infusão
Região de 
equilíbrio
Alta
velocidade 
de infusão
(2 vezes Ro mg/min)
Baixa 
velocidade 
de infusão
(Ro mg/min)
CSS
Nota: A maior velocidade de 
infusão não altera o tempo 
necessário para alcançar o 
estado de equilíbrio; somente 
a concentração de equilíbrio, 
Css, se altera.
Figura 1.20
Efeito da velocidade de infusão 
na concentração de equilíbrio do 
fármaco no plasma. (Ro = velocidade 
de infusão do fármaco).
20 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
50% da concentração de equilíbrio final do fármaco que são obser-
vados após o tempo decorrido entre a infusão, t, é igual a t½, onde 
t½ (ou meia-vida) é o tempo necessário para que a concentração 
do fármaco se altere em 50%. Após outra meia-vida, a concentra-
ção do fármaco alcança 75% do Css (ver Figura 1.21). A concen-
tração do fármaco é 90% da concentração de equilíbrio final em 
3,3 vezes o t½. Portanto, por conveniência, pode-se supor que o 
fármaco vai alcançar o estado de equilíbrio em cerca de 4 meias-
vidas. O tempo necessário para alcançar uma fração específica do 
estado de equilíbrio é descrito pela equação:
f = 1 –e –ket
 onde f é o deslocamento proporcional (p. ex., 0,9 se o tempo para 
alcançar 90% da concentração de equilíbrio for calculado) e t é o 
tempo decorrido desde o início da infusão.
b. Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único determi-
nante da velocidade que faz com que o fármaco alcance o estado 
de equilíbrio é t½ ou ke, e essa velocidade é influenciada somente 
pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocidade para alcançar 
o estado de equilíbrio não é afetada pela velocidade de infusão. 
Embora um aumento na velocidade de infusão de um fármaco 
aumente a velocidade na qual uma determinada concentração 
plasmática é alcançada, ele não interfere no tempo necessário 
para atingir a concentração final de equilíbrio. Isso ocorre porque a 
concentração de equilíbrio do fármaco aumenta diretamente com a 
velocidade de infusão (ver Figura 1.20).
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
d
o
 f
ár
m
ac
o
0
50
75
90
100
Início da infusão 
do fármaco
Interrupção da infusão do 
fármaco; inicia a depuração
3,3 t1/2 
2 t1/2 
t1/2
Css =
0 0
3,3 t1/2 
2 t1/2 
t1/2
Noventa por cento da 
concentração de 
equilíbrio é alcançada 
em 3,3 t½.
A depuração do fármaco 
é exponencial com a 
mesma constante de 
tempo que durante a 
infusão. Por exemplo, a 
concentração do fármaco 
cai a 50% do valor de 
equilíbrio em t½.
Cinqüenta por cento 
da concentração de 
equilíbrio é alcançada 
no t½.
Concentração de 
equilíbrio do fármaco
Figura 1.21
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma.
Farmacologia Ilustrada 21
c. Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é inter-
rompida. Quando a infusão é interrompida, a concentração plas-
mática do fármaco diminui (se esgota) até zerar com a mesma 
trajetória temporal observada para alcançar o equilíbrio (ver Figura 
1.21). Essa relação é expressa como
Ct = C0 – e
–ket
 onde Ct é a concentração a qualquer tempo, C0 é a concentração 
plasmática inicial,ke é a constante de velocidade de eliminação de 
primeira ordem, e t é o tempo decorrido.
d. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos 
desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto, 
uma dose de ataque do fármaco pode ser injetada como dose 
inicial para alcançar rapidamente os níveis plasmáticos desejados 
seguido de infusão para manter o estado de equilíbrio (dose de 
manutenção). Em geral, a dose de manutenção pode ser calculada 
como
Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio desejada)
B. Cinética do regime dose fixa/intervalo de tempo fixo
A administração de um fármaco por doses fixas em vez de infusão contínua 
com freqüência é mais conveniente. Contudo, doses fixas, administradas a 
intervalos de tempo também fixos, resultam em flutuações tempo-depen-
dentes nos níveis de fármaco circulante.
1. Injeção IV única. Para simplificar, suponha que o fármaco se distribui 
rapidamente em um compartimento simples. Como a velocidade de eli-
minação em geral é de primeira ordem em relação à concentração do 
fármaco, o nível de fármaco circulante diminui exponencialmente com 
o tempo (Figura 1.22). (Nota: O t½ não depende da dose do fármaco 
administrado.)
2. Injeções intravenosas múltiplas. Quando um fármaco é adminis-
trado repetidamente a intervalos regulares, a concentração plasmática 
aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (Figura 1.23). Como a 
maioria dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que 
cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum 
fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento em 
que a segunda dose é administrada, assim como algum fármaco da 
segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por 
diante. Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de 
tempo, a velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada 
concentração plasmática) equilibra exatamente a velocidade de admi-
nistração do fármaco – isto é, até que um estado de equilíbrio seja 
alcançado.
a. Efeitos da freqüência de dosagem. A concentração plasmática 
do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e inter-
valos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de concentra-
ção do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do fármaco 
e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são afetadas 
pela freqüência de dosagem.
tC
o
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ce
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0
100
Injeção do fármaco
50
100 mg injetados
50 mg injetados
1/2
A meia-vida (t½) de um 
fármaco não depende da 
quantidade da dose 
administrada.
Figura 1.22
Efeito da dose de uma injeção 
intravenosa simples nos níveis 
plasmáticos de um fármaco.
0 1 2 3
0
1
2
3
Dias
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Injeção de duas 
unidades do 
fármaco uma 
vez por dia
Injeção rápida do fármaco
A
B
C
Infusão contínua de duas 
unidades de fármaco por dia
Injeção de uma 
unidade do 
fármaco duas 
vezes ao dia
Figura 1.23
Concentração plasmática prevista 
para um fármaco administrado por 
infusão (A), duas injeções diárias (B) 
ou uma injeção diária (C). O modelo 
considera a rápida homogeneização 
em um compartimento corporal 
simples e um t½ de 12 horas.
22 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi-
mes de dosagens. A curva B da Figura 1.23 mostra a quantidade 
de fármaco no organismo quando 1 g é administrado IV para um 
paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo que corres-
pondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro período de 
dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da primeira dose 
quando a segunda é administrada. Ao final do segundo intervalo 
de dosagem, 0,75 unidade continuará presente quando a terceira 
dose for administrada. A quantidade mínima de fármaco durante o 
intervalo de dosagem aumenta progressivamente e se aproxima do 
valor de 1 unidade, enquanto o valor máximo imediatamente após 
a administração progressivamente alcança 2,0 unidades. Por isso, 
no estado de equilíbrio, 1 unidade de fármaco é perdida durante 
o intervalo de dosagem, o que coincide exatamente com a quan-
tidade de fármaco que está sendo administrada; ou seja, a veloci-
dade de fármaco “entrando” é igual a que está “saindo”. Como no 
caso da infusão IV, 90% do valor de equilíbrio são alcançados em 
3,3 vezes t½.
3. Fármacos administrados por via oral. A maioria dos fármacos que 
são administrados em pacientes externos é indicada por via oral em 
regimes de dose fixa/intervalo fixo – por exemplo, uma dose específica 
tomada uma, duas ou três vezes diariamente. Ao contrário da injeção 
IV, a administração oral pode ser lenta, e a concentração plasmática do 
fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto pela 
velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1.24). Essa inter-relação 
pode ser expressa como
Css = 
(D)(F ) 1 
(ke)(Vd) T
 onde D = a dose, F = a fração absorvida (biodisponibilidade), (T) = o 
intervalo de dosagem, Css = a concentração de equilíbrio do fármaco, 
kE = a constante de velocidade de primeira ordem para a eliminação e 
Vd = volume de distribuição.
10 20
Tempo (h)C
o
n
ce
n
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it
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ri
as
)
0
0,5
1,0
1,5
2,0
30 40 50 60 70
A administração oral repetida de um fármaco 
resulta em oscilações na concentração 
plasmática que são influenciadas tanto pela 
velocidade de absorção do fármaco como 
pela sua velocidade de eliminação.
Dose simples do fármaco administrada 
por via oral resulta em um pico único 
na concentração plasmática seguido 
de um declínio contínuo nos níveis 
do fármaco.
0
DOSE FIXA REPETIDA
DOSE SIMPLES FIXA
Figura 1.24
Concentrações plasmáticas previstas 
para um fármaco dado por repetidas 
administrações orais.
Farmacologia Ilustrada 23
Questões de Estudo
Escolha a melhor resposta.
 1.1 Qual das seguintes afirmativas está correta?
 A. Bases fracas são absorvidas eficientemente através 
das células epiteliais do estômago.
 B. A co-administração de atropina acelera a absorção de 
um segundo fármaco.
 C. Fármacos que apresentam Vd elevado podem ser efi-
cientemente removidos do plasma por diálise.
 D. Emoções estressantes podem retardar a absorção de 
fármacos.
 E. Se o Vd de um fármaco é pequeno, a maior parte do 
fármaco está no espaço extraplasmático.
 1.2 Qual das seguintes afirmativas é VERDADEIRA para um 
fármaco cuja eliminação do plasma segue uma cinética de 
primeira ordem?
 A. A meia-vida do fármaco é proporcional à concentração 
do fármaco no plasma.
 B. A quantidade eliminada por unidade de tempo é cons-
tante.
 C. A velocidade de eliminação é proporcional à concen-
tração no plasma.
 D. A eliminação envolve reação enzimática com veloci-
dade limitada operando na sua velocidade máxima 
(Vm).
 E. O lançamento da concentração de fármaco contra o 
tempo é uma linha reta.
 1.3 Um paciente é tratado com o fármaco A, que tem alta afi-
nidade para a albumina e é administrado em quantidades 
que não excedem a capacidade ligadora da albumina. Um 
segundo fármaco, B, é acrescentado ao tratamento. O 
fármaco B também tem grande afinidade pela albumina, 
mas é administrado em uma quantidade que é 100 vezes 
a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre após a 
administração do fármaco B?
 A. Um aumento na concentração tissular do fármaco A.
 B. Uma redução na concentração tissular do fármaco A.
 C. Uma diminuição no volume de distribuição do fármaco 
A.
 D. Uma diminuição na meia-vida do fármaco A.
 E. O acréscimo de mais fármaco A alterará significativa-
mente a concentração sérica do fármaco B não-ligado.
Resposta correta = D. Tanto o exercício como as fortes emoções 
causam estímulos simpáticos que diminuem o esvaziamento 
gástrico. No estômago, as bases fracas estão protonadas, na 
forma ionizada, que não atravessa facilmenteas células epite-
liais do estômago. A atropina é um bloqueador parassimpático 
e retarda o esvaziamento gástrico. Isso retarda a velocidade de 
absorção. Um Vd elevado indica que a maior parte do fármaco 
está fora do espaço plasmático, e a diálise não será eficaz. Um 
Vd pequeno indica extensa ligação com proteínas plasmáticas.
Resposta correta = C. A proporcionalidade direta entre concen-
tração e velocidade é a definição de primeira ordem. A meia-
vida de um fármaco é constante. Para reações de primeira 
ordem, é a fração do fármaco eliminado e não a quantidade 
que é constante. A reação que limita a velocidade atuando 
na Vm apresenta cinética de ordem zero. Cinética de primeira 
ordem mostra uma relação linear do log (concentração do fár-
maco) contra o tempo.
Resposta correta = A. O fármaco A é amplamente ligado à albu-
mina, e uma pequena fração está livre. A maior parte do fár-
maco A está seqüestrada na albumina e é inerte em termos de 
exercer efeito farmacológico. Se o fármaco B for administrado, 
ele desloca o fármaco A da albumina, levando a um rápido 
aumento na concentração do fármaco A livre no plasma, pois 
quase 100% estão livres. O fármaco A move-se do plasma para 
a água intersticial e os tecidos. O Vd do fármaco A aumenta, 
ofertando menos fármaco para os órgãos de excreção e prolon-
gando sua permanência no organismo. Como o fármaco B está 
em franco excesso (100x) da capacidade ligadora da albumina, 
o deslocamento de uma parte do fármaco B da albumina não 
afeta significativamente sua concentração sérica.
24 Richard D. Howland & Mary J. Mycek
 1.4 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco:
 A. diminui a hidrossolubilidade.
 B. geralmente leva à inativação do fármaco.
 C. é um exemplo de reação de Fase I.
 D. ocorre na mesma velocidade em adultos e em neona-
tos.
 E. envolve citocromo P450.
 1.5 Fármacos que apresentam eliminação com cinética de 
ordem zero:
 A. são mais comuns do que os que mostram cinética de 
primeira ordem.
 B. diminuem a concentração exponencialmente com o 
tempo.
 C. têm meia-vida independente da dose.
 D. mostram um gráfico de concentração do fármaco con-
tra o tempo que é linear.
 E. mostram uma fração constante de fármaco eliminado 
por unidade de tempo.
 1.6 Um fármaco administrado em dose simples de 100 mg 
resulta em uma concentração plasmática com pico de 20 
µg/mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma 
distribuição rápida e uma eliminação negligenciável antes 
da mensuração do pico plasmático):
 A. 0,5 L.
 B. 1 L.
 C. 2 L.
 D. 5 L.
 E. 10 L.
 1.7 Um fármaco com meia-vida de 12 horas é administrado 
em infusão IV contínua. Quanto tempo demora para o fár-
maco alcançar 90% do nível final do estado de equilíbrio?
 A. 18 horas.
 B. 24 horas.
 C. 30 horas.
 D. 40 horas.
 E. 90 horas.
 1.8 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação 
da concentração de equilíbrio de um fármaco?
 A. Duplicar a velocidade de infusão.
 B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose 
de ataque.
 C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concen-
tração do fármaco infundido.
 D. Triplicar a velocidade de infusão.
 E. Quadruplicar a velocidade de infusão.
Resposta correta = D. Fármacos com cinética de eliminação de 
ordem zero mostram uma relação linear entre a concentração 
do fármaco e o tempo. Na maioria das situações clínicas, a con-
centração de um fármaco é muito menor do que a constante de 
Michaelis-Menten (Km). A diminuição da concentração do fár-
maco é linear com o tempo. A meia-vida do fármaco aumenta 
com a dose. Uma quantidade constante de fármaco é eliminada 
por unidade de tempo.
Resposta correta = D. Vd = D/C, onde D = quantidade total de 
fármaco no organismo e C = a concentração plasmática. Assim, 
Vd = 100 mg/20 mg/mL = 100 mg/20mg/L = 5 L.
Resposta correta = D. Alcança-se 90% do equilíbrio final em 
(3,3) (t½) = (3,3) (12) = ~40 horas.
Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um 
fármaco é diretamente proporcional à velocidade de infusão. 
Aumentando a dose de ataque ocorre um aumento transitório 
no nível do fármaco, mas o nível de equilíbrio permanece 
inalterado. Duplicar a velocidade de infusão e a concentração 
do fármaco infundido leva a um aumento de 4 vezes na con-
centração de equilíbrio do fármaco. Triplicar ou quadruplicar a 
velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentração do 
equilíbrio do fármaco.
Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico evita o 
reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurô-
nico é ionizado, e o fármaco conjugado tem maior hidrossolu-
bilidade. A conjugação é uma reação de Fase II. Os neonatos 
são deficientes na enzima conjugadora. O citocromo P450 está 
envolvido nas reações de Fase I.