Resumo Farmacologia - Metabolismo dos Fármacos - Enzimas de Fase I e Fase II

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Farmacologia I 
METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
Enzimas de Fase I 
• Citocromo P450 – principal grupo enzimático. 
o Ancorado ao retículo endoplasmático do hepatócito. 
>> essa estrutura possui um grupamento HEME – S-Fe-O 
 é a mesma estrutura da hemoglobina, isto é, há a ligação com o oxigênio. 
>> há também uma estrutura próxima única [ela sozinha consegue gerenciar uma 
grande variedade de enzimas desse complexo]. 
NADPH oxirredutase – libera um elétron (e-) que, em presença de oxigênio, 
provoca oxidação de um determinado fármaco. 
o e- que o NADPH libera em presença de oxigênio (do grupamento heme 
do citocromo P450) -> produz uma oxidação da molécula do fármaco! 
>> a molécula do fármaco serve de substrato para o grupo enzimático (CYP450-NADPH), 
que promove sua oxidação. 
isso tem pontos negativos: primeiro que é saturável em alguns casos e se houver 
a utilização de mais oxigênio do que de substrato, pode haver a formação de 
ânion superóxido (O2-). 
a consequência disso é a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), que 
são deletérias a célula -> isso pode gerar, por exemplo, danos hepáticos. 
>> esse grupo enzimático tem múltiplas formas e é bastante promíscuo -> uma mesma 
enzima pode metabolizar diversas substâcias. 
>> uma enzima metaboliza vários compostos e um mesmo composto pode ser 
metabolizado por várias enzimas da mesma família. 
>> há muito polimorfismo (principalmente entre etnias) -> portanto, há uma variação 
na taxa de metabolismo. 
>> essa família tem apresentação com a nomenclatura: CYP1A2 
o primeiro número é a isoforma, isto é, a família; a letra indica a sub-família; e o 
segundo número é o produto gênico individual. 
-- existem várias estruturas, várias enzimas diferentes, a que o prof. destaca e a que 
metaboliza a maior parte de diferentes fármacos é a CYP3A4. 
observação: esses grupos enzimáticos são os mesmo que metabolizam 
os nutrientes -> então vai haver interferências (até pela promiscuidade). 
-- outra enzima importante é a CYP2D6 -> metaboliza, também, boa parte dos fármacos 
que vamos estudar. 
observação: essas enzimas são muito expressas no fígado, mas também 
estão presentes nos rins, nos pulmões, no SNC e no TGI. 
• Monoxigenases contendo flavinas (FMO). 
>> grupo menos importante que sofre pouquíssimo polimorfismo genético, isto é, tem 
pouca variabilidade dentre os indivíduos. 
>> expressas em alto nível no fígado. 
>> FMO3 é a isoforma mais abundante. 
responsável por fazer reações de fase I em algumas moléculas, como a nicotina, 
ranitina e cimetidina (antagonistas de H2), clozapina e itoprida. 
>> as FMOS são responsáveis por metabolizar o TMAO (N-óxido de trimetilamina), muito 
encontrado em peixes -> com a deficiência genética de FMO, não há a metabolização 
desse composto, por isso ele se acumula -> provocando nos indivíduos um odor de 
peixe. 
>> não são induzidas ou inibidas facilmente – sem interações medicamentosas. 
• Epóxido hidrolases – enzimas hidrolíticas. 
>> hidrólise de epóxidos produzidos pela citocromo P450. 
>> os epóxidos são eletrófilos altamente reativos. 
 o eletrófilo interage com um nucleófilo -> RNA, DNA. 
portanto, esses epóxidos interagem com DNA e RNA, provocando alterações. 
>> as epóxidos hidrolases, portanto, são enzimas que hidrolisam esses epóxidos -> im-
pedindo que haja ligação com os nucleófilos. 
reduzindo, assim, a toxicidade e consequências dessas interações, como a trans-
formação celular. 
ex. epóxido hidrolases vão ser importantes no metabolismo da carbamazepina (anti-con-
vulsivante). 
porque o primeiro metabolismo (pelo CYP) gera um epóxido -> então essas 
enzimas hidrolisam esse epóxido, para que essa estrutura não interaja com um 
epóxido e produza toxicidade. 
se há o uso de ácido valproico (outro anti-conv.), ele inibe a epóxido hidrolase e, 
como consequência, há mais epóxidos -> mais chances de transformação celular 
e toxicidade. 
Interações entre Fármacos na Fase I 
• Inibição enzimática 
>> um fármaco pode servir de substrato para uma enzima E reduzir a sua atividade 
metabólica. 
com isso, um outro fármaco que pode estar sendo usado em associação deixa de 
ser metabolizado -> logo, a concentração desse fármaco aumenta, podendo 
produzir um efeito tóxico no organismo. 
-- como não há seletividade, um fármaco pode reduzir ou aumentar o seu próprio meta-
bolismo -> por isso há muito risco de interações. 
• Indução enzimática 
>> aumento da atividade da enzima -> diminui a biodisponibilidade e, se for efeito de 
1ª passagem reduz ainda mais. 
ex. carbamazepina (anti-convulsivante) aumenta a atividade da CYP3A4 -> por 
isso, quando ele é administrado com um outro substrato dessa enzima, ela meta-
boliza mais esse outro substrato, reduzindo o seu efeito. 
Enzimas de Fase II 
• UGTs – UDP-Glicuroniltransferase 
>> principal subtipo -> moléculas que reagem com as moléculas que vieram da fase I, 
conjugando glicuronídeos [radical químico muito hidrosolúvel] a elas. 
essa é a glicuronidação – ela acontece para que a molécula que veio da fase I seja 
mais hidrosolúvel e mais facilmente eliminada. 
>> glicuronidação: transferência do ácido glicurônico, formando glicuronídeos. 
>> há dois tipos: UGT1 [mais envolvida com metabolismo de fármacos] e UGT2. 
>> o subtipo UGT1A1 é importante para a hidrólise da bilirrubina. 
o acúmulo da bilirrubina pode gerar quadros clí-nicos bem característicos. 
existem síndromes associadas à deficiência genética no grupo enzimático 
UGT1A1, como a Síndrome de Gilbert e a Síndrome de Crigler-Najjar -> são 
síndromes que geram a hiperbilirrubinemia. 
-- no caso da Síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, não há atividade da UGT1A1, no tipo 2 
a atividade é muuuito baixa. 
-- na síndrome de Gilbert há alterações que levam a uma atividade baixa da UGT1A1.