Metabolismo do ferro e Anemia ferropênica

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Metabolismo do ferro e Anemia ferropênica
METABOLISMO DO FERRO: o ferro é um mineral essencial à vida e abundante na
natureza. Ele existe no nosso corpo na forma ferrosa (Fe2+) e na forma férrica
(Fe3+). É de grande importância a quantidade de ferro que se tem na medula óssea
(heme) e no fígado (citocromo). Heme: formação de hemoglobina e mioglobina, para
ligação ao O2. O heme é constituído por uma protoporfirina (4 anéis pirrolicos com
espaço central para liga um íon metálico) e Fe2+. Esse heme é formado em uma
série de reações na mitocôndria e no citosol, com auxilio do cofator B6 (piridoxina).
O heme se liga a globina, sendo que quatro conjuntos destes forma a hemoglobina.
+ Problemas na formação do heme causam porfirias. Citocromo: o ferro participa da
formação do citocromo no fígado, utilizando sua capacidade de dar e receber
elétrons. AÇÕES NO ORGANISMOS: + Transporte de O2 - hemoglobina,
mioglobina + Geração de energia - cadeia respiratória e fosforilação oxidativa. Ex.
citocromo, catalase peroxidase. + Síntese de DNA – fundamental para o
funcionamento da ribonucleotideo redutase. Está relacionado a proliferação
bacteriana, uma vez que as bactérias precisam de ferro para se proliferarem. +
Inativação de radicaislivres - xantina ocidase. + Tóxico em excesso e tóxico quando
livre no organismo. Em excesso pode acumular, formando radicais livre e causando
lipoperoxidação de membranas (dano celular). CICLO DO FERRO: o organismo
deve captar o ferro do ambiente; regular a quantidade de ferro no organismo através
da absorção (vias de exceção bem menos desenvolvidas); manter o ferro ligadoa
uma proteína. Basicamente o organismo consegue controlar a absorção, não a
excreção. Absorção do ferro: temos uma ingestão de ferro diária de cerca de 13-18
mg de ferro. Disto, somente 10% é absorvido, sendo que esse valor pode chegar
até 30% na gestação e na ferropenia. Conseguimos absorver aquilo que perdemos.
A absorção ocorre principalmente no intestino delgado (duodeno). + Ferro de origem
animal e vegetal: a absorção é melhor quando o ferro está na forma de heme (carne
animal), pois tem maior biodisponibilidade. O ferro na forma de heme representa 1/3
do ferro absorvido. O ferro vegetal geralmente está na forma férrica, necessitando
ser transformado em ferro ferroso para absorção. + Mecanismo: 1. Captação e
internalização no enterócito: ferro entra pelo transportado DMT-1, sendo que deve
ser na forma de ferro ferroso. O ferro férrico pode ser transformado em ferroso pela
ferro redutase. O heme entra na célula pelo HCP1. 2. Transporte intracelular. 3.
Saída do enterócito para o plasma: ferro sai pela ferroportina. - Ferroportina:
presente em enterócitos, macrófagos e hepatócitos, faz a exportação do ferro
celular (único mecanismo de efluxo do ferro). É um receptor para hepcidina. +
Fatores alteram a absorção do ferro: - Fatores que favorecem absorção: ácidos
(vitamina C, HCl – aumenta atividade da ferro redutase),agentes solubilizantes
(amino ácidos), gravidez, aumento da expressão de DMT-1, eritropoese aumentada.
- Fatores que prejudicam absorção: álcalis (antiácidos, secreção pancreática),
agentes precipitantes (fitatos), inflamação, baixa expressão de DMT-1, eritropoese
diminuída. Reciclagem do ferro pelos macrófagos: macrófagos da medula óssea,
baço e um pouco fígado, que fazem fagocitose de hemácias "velhas". Produto do
catabolismo heme inclui CO, ferro e bilirrubina. A reciclagem é a principal forma de
obtenção de ferro (25-30mg/dia). + Quando o ferro sai do macrófago pela
ferroportina é transformado em ferro férrico (pela ceruloplasmina) para poder se
ligar a transferrina. Transporte do ferro: o ferro circula pelo sangue ligado a
transferrina (Tf). + Transferrina: glicoporteina sintetizada no fígado que liga até 2
átomos de ferro (férrico). Cerca de 30% está saturada fisiologicamente (está ligada
ao ferro). Transporte do ferro para locais com receptor de transferrina (ex. medula). -
Ciclo: a trnasferrina com o ferro se liga ao receptor de transferrina (TfR), sendo esse
complexo internalizado pela célula. Os átomos de ferro são separados da
transferrina e o complexo de receptor e transferrina volta para membrana da célula.
A transferrina se solta do receptor, sendo liberada novamente na circulação. -
Receptor 1 transferrina (TfR): liga a transferrina saturada com maior afinidade. Esse
receptor pode ser clivado ao retornar para a superfície da célula, gerando uma
fração solúvel (sTfR). Essa fração tem correlação direta com a massa de TfR
tecidual (80% precursores eritróides na medula). Armazenamento do ferro: +
Ferritina: proteína de fase aguda, sendo uma das formas de armazenamento do
ferro em diferentes células. Tem uma estrutura em concha que liga até 5000 átomos
de ferro (férrico). Impede a formação deagregados tóxicos. Como é uma proteína de
fase aguda, o seu valor sérico não reflete somente os níveisde depósito de ferro
(pode aumentar em casos de inflamação). Obs: hemossiderina-ferritina parcialmente
degradada. Perdas: descamação epitelial intestinal, sangramento (ex.
menstruação). HOMEOSTASE DO FERRO: há formas de regulação intracelular e
extracelular. Regulação intracelular: envolve a modulação da expressão gênica.
Regulação extracelular: não há mecanismo específico de excreção, por isso é
necessário algo que ligue a absorção, com a utilização e o depósito de ferro. Isso é
feito pela hepcidina. + Hepcidina: hormônio hepático que faz parte da imunidade
inata (“defensina”). Ela se liga à ferroportina, impedindo a saída do ferro da célula e
a absorção de mais ferro. Um excesso de ferro estimula a produção de hepcidina,
entretanto a inflamação (IL-6) também faz isso (ferro importante para proliferação
bacteriana). No inverso disso, situações de hipóxia e eritropoese ineficaz inibem a
formação de hepcidina. Obs: o aumento de hepcidina está ligado a anemia de
doença crônica.
Obs: medida da transferrina é mais para avaliação nutricional (causa para perder
transferrina).
DISTÚRBIOS RELACIONADAS AO FERRO Ausência: anemia por deficiência de
ferro (ferropênica). Indisponibilidade: anemia de doença crônica. Excesso
(sobrecarga): hemocromatose, hemossiderose. ANEMIA FERROPÊNICA: a anemia
é muito prevalente, acometendo 1/3 da população mundial, sendo que cerca da
metade desses casos é por deficiência de ferro. ANEMIA: redução do número
absoluto de glóbulos vermelhos, podendo-se usar os parâmetros denúmero total
eritrócitos, hematócrito e hemoglobina. Teoricamente é considerado anemia
grávidas com hemoglobina menor que 11, mulheres com hemoglobina menor que
12 e homens com hemoglobina menor que 13. Investigação de anemias: pela
resposta medular/eritropoese e morfologia. + Resposta medular e eritropoese: pode
ser hipoproliferativa ou hiperproliferativa. Avaliada pelo reticulócito. - Reticulócito:
hemácia jovem, sendo liberado mais cedo da medula óssea se anemia. Mostra a
capacidade de aumento de produção medular (tem medula e tem elementos
necessários [ferro, B12, ácido fólico]). Não está incluído no hemograma, tem que
solicitar o exame separadamente. ° Diminuição de reticulócitos (≤2%, ≤100.000):
indica que a produção na medula óssea está deficiente, podendo ser por etiologia
carencial, primário da medula, hormonal, infecção. ° Aumento de reticulócitos (>2%,
>100.000): indica que a produção na medula óssea está funcionando, mas há uma
hemólise ou sangramento agudo. + Morfológica: Índices hematimétricos (VCM e
HCM) – macrocítica, microcitíca e normocítica; hipercrômica, hipocrômica e
normocrômica; anisocitose. ORIGEM DA ANEMIA FERROPÊNICA: Perda de ferro:
sangramento, hemoglobinúria, menstruação (mais comum), SUA, TGI, oculto,
extracorpóreo (HD). Requerimento basal aumentado: gestação, infância. Absorção
diminuída: má nutrição (dieta inadequada, vegetarianos), má absorção
(atrofiagástrica), síndrome disabsortiva (doença celíaca, giardíase).
ESTÁGIOS DE DEFICIÊNCIA DE FERRO: 1. Consumo do ferro dos depósitos –
redução de ferritina e de ferro medular. 2. Eritropoese deficiente em ferro – redução
da saturaçãode transferrina, redução do VCM. 3. Anemia – redução da
hemoglobina, hematócrito, HCM e CHCM. QUADRO CLÍNICO: não só pela anemia,
a redução de ferritina já causa sintomas. + Queda de cabelo, quelite angular,
glossite atrófica. + Sonolência, diminuição função cognitiva, diminuição da atenção,
diminuição e motivação,diminuição de performance intelectual, diminuição de
DNPM. + Irritabilidade, síndrome das pernas inquietas. + Astenia, dispnéia os
esforços. + Pica, coiloníquia, Plummer-Vinson (membrana esofágica).
INVESTIGAÇÃO: exames fundamentais são hemograma, reticulócitos e perfil de
ferro (ferro sérico, capacidade total de ligação do ferro, índice de saturação da
transferrina, ferritina). Lembrando que é uma anemia microcítica e hipocrômica.
Medula: não deve ser feito na prática clínica, exceto em casos extrema dúvida
diagnóstica. Faz uma coloração para ferro na biopsia.
TRATAMENTO: correção da anemia, correção dos depósitos de ferro, diagnóstico e
correção da doença de base (sempre buscar a causa de base). Avaliar a
necessidade de encaminhamento. + Anemia microcítica e hipocrômica com causa
óbvia: iniciar teste terapêutico com suplementaçãode ferro oral. Reavaliação em 3-4
semanas deve mostrar elevação de 1-2 g/dL da hemoglobina. Reticulócitos deve
subir em 1 semana + Anemia sem causa obvia, mas com exames laboratoriais
(reticulócitos e perfil de ferro): iniciar o tratamento com suplementação de ferro.
Suplementação: ferro elementar 100-200mg/dia, até reposição dos estoques de
ferro, não até corrigir a anemia. Manter 4-6 meses após normalização da
hemoglobina ou ferritina maior que 30- 50. Não há benefício em exceder 200mg/dia.
Iniciar com ferro via oral, caso não haja alteração absortiva (DII, cirurgia). +
Suplementação de ferro oral: - Sulfato ferroso: Ferronil®, Hematofer®, Sulferrol®.
Comprimidos de 40 a 60mg ferro elementar,usando 3-4 comprimidos por dia, em
jejum, em 2-3 tomadas. ° Efeitos colaterais: trato gastrointestinal. Diminuir a dose,
diminuir intervalo, tomar com comida,associar suco cítrico, começar dose menor.
Evitar tomar com café, chá, leite. - Ferro aminoquelado: Neutrofer®. Comprimidos
de 30, 60, 100mg ferro elementar. Menos efeitos colaterais TGI do que sulfato
ferroso. Tomar antes ou durante as refeições. - Ferro polimaltosado: Noripurum®,
Ultrafer®. Cerca 100mg ferro elementar, menos efeitoscolaterais tomar (comprimido
mastigável) durante a refeição. + Resposta insatisfatória: confirmar diagnóstico,
reduzir sangramento, avaliar aderência, procuraroutras doenças, carências
vitamínicas. + Suplementação de ferro parenteral: - Ferro Sacarato: Noripurum®.
Eficaz e seguro. Endovenoso (5mL, 100mg - 1 amp e SF 100mL 15’ ou 2 amp e SF
200mL 30’) ou intramuscular (2mL, 100mg). Esse último tem absorção irregular e
efeitos colaterais - Carboximaltose férrica: Ferinject®. Ampola de 500mg/1000mg.
Seguro; alto custo, pouco disponível; administração de até 1000mg em 15’.
EXCESSO DE FERRO: INVESTIGAÇÃO Ferritina: aumento da ferritina não é igual
a sobrecarga de ferro, pois pode estar aumentada em outras situações (proteína de
fase aguda). Cerca de 90% dos pacientes com ferritina aumenta não tem
sobrecarga de ferro associada (6% caucasianos, 19% asiáticos). + Hiperferritinemia
reacional: etilismo crônico (esteato-hepatite alcoólica), síndrome metabólica (EH,
NASH), processo infeccioso (HBV, HCV, osteomielite, tuberculose), processo
inflamatório (PCRaumentada) em doenças autoimunes (LES, AR, SAF, EM). Obs:
antes da coleta de ferritina, evitar álcool na semana anterior e evitar exercícios
físicos no dia anterior. Transferrina: um método fácil de verificar a sobrecarga de
ferro é com a saturação da transferrina.Se ela for maior que 45% é sugestivo de
excesso de ferro. Associar com dados da ferritina. RECOMENDAÇÕES: + Dieta
saudável e exercício físico- redução ingesta de carne. + Reduzir ingesta de álcool +
Incentivar ingesta de chá preto nasrefeições. + Evitar consumo de suplementos de
ferro ou vitamina C. MECANISMOS DE SOBRECARGA DE FERRO Absorção
aumentada Fe2+: hemocromatose hereditária; anemias com eritropoese ineficaz
(talassemias); doença hepática crônica (atransferritinemia, porfiria cutânea
tarda);suplementaçãooral excessiva. Sobrecarga de ferro parenteral: transfusional
(anemia falciforme, talassemia, SMD); suplemento de ferro injetável. Doença
hepática gestacional aloimune Sequestro de ferro focal HEMOCROMATOSE
HEREDITÁRIA: doença autossômica recessiva (~1:300), aparece em torno dos 40
anos. Mutações gene HFE são as mais comuns (85%), mas pode ter outros genes
H63D, C82Y, S65C. Cursa com aumento da absorção do ferro (2-4mg/d) fazendo
com que ele se deposite nos tecidos - fígado (cirrose), pâncreas (DM), coração
(ICC), glândulas (hipogonadismo), articulações (artrite), pele (hiperpigmentação).
Parece um “diabético bronzeado”. Tratamento: sangria (flebotomia) e quelação
(casos especiais)