METABOLISMO DO FERRO E ANEMIA FERROPRIVA

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METABOLISMO DO FERRO E ANEMIA FERROPRIVA
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO 
EPIDEMIOLOGIA E HISTÓRIA
- Descrita no século XV como “De morbo virgineo”, Mal d’amour – doença das virgens
- Denominada no século XVII como “Clorosis”, “amarelo-esverdeado da pele”.
- É a anemia mais frequente no mundo, com população global estimada de 1,9 bilhões com anemia ferropriva (25% da população). 
- No Brasil – 20% das mulheres e 5% dos homens tem anemia ferropriva.
INTRODUÇÃO
- Ferro – reações de oxi-redução e transporte de O2 para os tecidos, é um elemento chave na síntese do citocromo, mioglobina, hemoglobina e cofator de outras enzimas
- O corpo humano tem 5-6g de ferro, é o elemento mais abundante do corpo humano.
- Distribuição do Fe pelo corpo humano
· Hemoglobina – transporte de O2 nos tecidos (65%)
· Mioglobina – estoque de O2 nos músculos (6%)
· Ferritina – estoque de ferro intracelular (13%) 
· Transferrina – transportador de ferro plasmático (0,1%)
· Hemossiderina – estoque de ferro intracelular (12%)
· Citocromo P450 – transporte de elétrons
METABOLISMO DO FERRO
- Cinética do ferro
· Estoques de ferro
· Ao nascer 75mg/kg
· Adulto 50mg/kg
· Mulher jovem 35mg/kg (devido ao catamênio)
· Clampeamento do cordão – aumentar os estoques de ferro
· Necessidade diária de Fe na dieta é mínima de 1-2mg/dia, a gestante e lactante precisa de 3-6mg/dia. 
· A perda diária também é pequena de 1mg/dia, exceto na menstrual
- Balanço do Ferro
· A absorção de ferro não depende da quantidade ingerida, o mecanismo do balanço de ferro é seleto – absorve tudo aquilo que precisa
· Não temos um mecanismo eficiente de excreção de ferro – sobrecarga de ferro é um problema
· Fontes de ferro da dieta
· Ferro não heme (grãos e vegetais)
· Ferro orgânico heme (proteína e carne vermelha)
- Ferro da dieta é uma parte, a maioria parte advém da hemocraterese (25-30mg)
- Absorção do ferro não heme
· Absorção no duodeno e no intestino delgado proximal
· É preciso ser reduzido para ser absorvido de Fe+3 (férrico) Fe+2 (ferroso) por meio da ferro-redutase
· O DMT1 é transportador transporta o Fe+2 para o interior do enterócito
· Parte deste ferro será estocado na ferritina e parte será transportado pela ferroportina na membrana basolateral do enterócito, oxidado pelo ferro-oxidase e transportado pela transferrina.
· Ferro-reductase – reduz o Fe+3
· Ferroportina – garante a passagem do Ferro para o soro 
· Ferro-oxidase – oxida o Fe+2
- No transporte do ferro heme não há uma enzima ao lado do transportador HCP-1 (biodisponibilidade maior), pois o ferro heme está na sua forma ferrosa.
· Há o transportador heme (HCP-1), o ferro heme passa diretamente pelo transportador para a célula epitelial.
· Seu transporte é facilitado, e, portanto, o ferro da proteína animal é melhor absorvido e com mais facilidade, e, portanto, melhor biodisponibilidade que o ferro não heme.
- Transporte do ferro
· Ferroportina – é uma PTN transmembrana exportadora do ferro da célula para o plasma.
· Está presente nos enterócitos, macrófagos, hepatócitos e sinciciotrofloblasto
· Transferrina – é uma glicoproteína produzida pelo fígado e sistema retículo endotelial com a função de transportar o Fe no soro sob a forma férrica.
· Reduz radicais livres do organismo
· Meia vida de 7-10 dias
· Aumenta na anemia ferropriva
- Absorção
· Carne de boi (“bife”), carne de porco, peixe, frango, ácido ascórbico, ácidos orgânicos, aminoácidos aumentam a absorção do ferro não heme.
· Filatos, polifenóis, cálcio, zinco, chás, café diminuem a absorção do ferro não heme.
- Ferro na eritropoiese – formação do endossomo
- Reutilização do ferro – armazenagem do Fe no RE por meio da Ferritina.
· Ceruloplasmina é uma proteína (alfa-2-globulina) produzida no fígado que transporta 70-90% do Cu plasmático, e que oxida o Fe para ser ligada a transferrina?
- Homeostase do ferro 
· Proteínas reguladores do ferro – trata-se de proteína que controla a síntese do receptor da transferrina e ferritina de acordo com os estoques de ferro celular
· Hepcidina – proteína produzida pelo fígado que faz balanço negativo do ferro via ferroportina nos enterócitos e macrófagos.
· Ferropenia – estimulo inibitório no gene HAMP – baixa Hepcidina
· Inflamação/infecção – estímulo estimulatório no gene HAMP- eleva Hepcidina
· Anemia por ferro funcional – Ferro sérico baixo, TIBC normal, ferritina alto.
· Excesso de ferro/sobrecarga – estímulo estimulatório no gene HAMP – eleva Hepcidina
· Hipoxia tecidual – estímulo inibitório do gene HAMP
· Hepcidina baixa, causa abertura da ferroportina – aumenta a absorção de Fe
· Hepcidina aumenta, causa fechamento da ferroportina – diminui a absorção de Fe
- IRIDA – Iron Refractory Iron Deficiency Anemia
· Gene regulatório – Metriptase-2 (via TMPRSS6), ocorre uma mutação no gene da Metriptase-2 e não ocorre a inibição da Hepcidina.
· Aquele paciente que é refratário ao tratamento de reposição de Fe
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Palidez, adnamia, síndrome de pica (perversão do apetite, geofagia), perda ponderal, queda de cabelo, palpitações, cefaleia, fissura angular, síndrome de Plummer-Vinson, impotência.
- Laboratório – Hipocromia/microcitose (dica é olhar linfócito, caso menor é microcitose)
- De maneira geral, como vamos observar os exames laboratoriais?
· Vamos avaliar os índices hematimétricos
· Na maioria das vezes se apresenta como uma anemia microcítica e hipocrômica
· VCM e HCM/CHCM reduzidos, mas não é algo obrigatório
· RDW elevado – anisocitose
· Variabilidade de tamanho nas fases iniciais, é uma das anemias que mais eleva RDW (>15). Mas não é patognomônico
· Outras situações de elevação do RDW são as talassemias, hemolíticas e pouco na megaloblástica.
· Paciente mesmo sem anemia (Hb reduzida) pode ter as manifestações da anemia ferropriva
- O que vai definir a anemia ferropriva? A cinética do ferro
· Ferro sérico reduzido
· Não é um bom exame para ser avaliado isoladamente, por isso não deve ser avaliado exclusivamente.
· Ferritina sérica reduzida
· É a proteínas de depósito de Fe, e reflete o Fe estocado. Se está baixo, é porque o estoque corporal está reduzido.
· TIBC (Capacidade total de ligação do Ferro) elevado
· Representa o quanto de fero consegue circular no sangue ligado à transferrina.
· Aumenta por um mecanismo compensatório para tentar captar e optimizar o máximo possível de Fe sérico.
· Saturação de transferrina reduzido
· Tem o mesmo significado clínico do TIBC
- Índice de Saturação do Ferro = Ferro sérico/Capacidade total do Ferro sérico ou TIBC
· Devido à demora em solicitar o TIBC, podemos obter o IST com a Transferrina. 
· Para isso, dividimos a Transferrina por 0,7, obtemos o TIBC
· O IST está abaixo de 25% em paciente com anemia ferropriva.
TRATAMENTO
- Ferro elementar 3-5 mg/kg de 3 a 9 meses
- Via oral
· Sais de ferro (sulfato ferro, Ferrocarbonila-Combiron®)
· É preciso saber o quanto de ferro elementar tem no sulfato ferroso, e eu precisa de 3-5 mg/kg de 3-9 meses.
· Em geral, para paciente adulto oferecemos de 100-200mg de Fe elementar, no mínimo 2-4 comprimidos por dia.
· O sulfato ferroso é uma medicação de alta intolerância gastrointestinal (45% dos pacientes acabam abandonando depois de 4 semanas)
· O problema é o compliance
· Ferripolimaltose (Endofer®, Noripurum®)
· É uma medicação que pode ser usado durante a gestação sem interferência significativa
· Oferece uma menor intolerância GI, um melhor conforto posológico e melhor compliance.
- Alguns pacientes vão ser candidatos de Fe IV
· Noripurum EV (Hidróxido de Ferro)
· Ferinject (Carboximaltose férrica)
· Quais situações?
· Paciente refratário ao ferro VO, ou por doença GI, ou por intolerância GI ou por doença disabsortiva ou por sangramentos graves.
· SUA com perda intensa de sangue
· Gestante no 3º trimestre que precisa de optimizar a sua anemia pelas vias de parto.
· É uma droga vasoplégica – por isso infunde em bolsas de forma lenta.
- O Fe IM – embora mais prático, não é a melhor opção, e é considerada uma forma proscrita
· Noripurum IM é uma droga que exige uma técnica de aplicação diferenciada(em grande musculatura) em Z, além do risco de tatuagem de aplicação permanente por extravasamento.
ANEMIA INFLAMATÓRIA OU POR DOENÇA CRÔNICA 
- É a segunda anemia mais frequente no mundo, perde para a ferropriva
- É o diagnóstico diferencial da anemia ferropriva, embora não seja excludente, podendo ter as duas formas (anemia mista).
- Condições – qualquer situação inflamatória, em especial condições eminentemente inflamatórias como Doença de Crohn, Retocolite ulcerativa, Diabetes mellitus, IC e Lúpus. 
- Apresentação no Hemograma
· Hb baixa, mas quase nunca abaixo de 8g/dL
· Anemia normocítica normocrônica (2/3 das anemias inflamatórias), mas 1/3 pode ser microcítica hipocrômica
- Cinética do Ferro
· Processo inflamatório (via IL-6) estimula a hepcidina (parahormônio) que inibe a ferroportina impedindo a absorção do Fe para o soro, além do seu aprisionamento do Fe no interior dos enterócitos – queda do Ferro sérico.
· Queda do Ferro funcional ou circulante no soro, e não dos seus estoques.
· A ferroportina é encontrada no enterócito e no macrófago (RE)
· No macrófago, a Hepcidina impede a saída de Fe dessa célula de depósito, o que leva a um aprisionamento do Fe sérico estocado.
· Na doença inflamatória – Fe sérico reduzido
· Na doença inflamatória – não há aumento da Trasferrina, pois os estoques de ferro estão normais. Às vezes, pode estar até diminuída, pois é uma doença de fase aguda inversa/negativa, ou seja, quando eu tenho um processo inflamatório ela reduz.
· A Albumina é a mais conhecida proteína de fase aguda inversa.
· Na doença inflamatória – o IST também estará abaixo de 25%
· Na doença inflamatória – a Ferritina é uma proteína de fase aguda positiva, aumenta no processo inflamatório.
· Resumo
· Ferritina alta (difere da ferropriva)
· Transferrina normal/baixa
· Fe sérico baixo = ferropriva
- Exemplo de situação – Fe sérico baixo, IST baixo e Ferritina normal
· Anemia mista – aquele paciente que tinha uma anemia ferropriva prévia e que evoluiu para uma anemia inflamatória, por uma pneumonia por exemplo. Isso porque a ferritina subiu a partir de um valor de ferritina baixa (pela ferropriva).
- DICA!!!! Ferritina alta, IST baixo e Fe sérico baixo nos leva a pensar em doença inflamatória. Mas quando o meu IST estiver abaixo de 16%, mesmo nessa apresentação, a minha hipótese será uma anemia de doença mista.
· Para tirar dúvida é usado o exame de pesquisa de Fe intramedular/mielograma com o corante azul da Prússia.