Opioides e Modulação da Dor

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Opioides
Modulação da dor principalmente 
Substância alcaloide que cria respostas no SNC: prazer e bem estar (sistema límbico- sistema de recompensa), modulação da via da dor (ação central- a forma como percebe a dor no cérebro), depressora do SNC (caráter de sedação)
Gera um alto potencial de dependência por modular a via de recompensa: quer repetir aquela atividade
Liberação da dopamina do sistema límbico: faz querer repetir: cria dependência
Morfina, heroína e papaverina: maior quantidade na tintura do ópio 
Não usa no trabalho de parto: 
. Diminui a contração uterina: atrasa
. A mofina é metabolizada pelo sistema do glicuronideo 
. O RN ainda não tem o glicuronideo: as reações de metabolização são diminuídas
. A mão consegue metabolizar, mas o bebe não: pode gerar efeitos adversos 
. Mepiridina: pode ser usada no trabalho de parto: não precisa der conjugada com glicuronideo, é por metilação 
Dor e suas vias de transmissão: 
- A dor sinaliza que algo não está bem: lesão tecidual 
. Tenta facilitar o reparo da estrutura 
- Analgésicos muito mais potentes que os AINES, pois mudam a maneira como agente percebe a dor.
- Fibras C: terminações nervosas livres. Espalhadas de forma estratégica. Dor difusa, em queimação, não é bem localizada. O processo inflamatório aumenta muito a sensibilidade das fibras C
- Fibras A delta: dor de característica aguda e bem localizada. Fibras mielinizadas de rápida condução. Fácil reconhecimento. Quando há lesão tecidual direta. Levam informações para o cérebro e musculatura esquelética: evitar a lesão tecidual (mecanismo reflexo)
- Ambos os tipos de fibras chegam no corno dorsal da medula espinal: conexão com neurônios ascendentes que levam até o tálamo 
. No tálamo, combina com neurônios de núcleos talâmicos que direcionam as informações para locais específicos do córtex 
. Sinaliza par ao córtex qual a região que está doendo e a magnitude da dor 
- Via inibitória descendente: ativada quando focamos em outra atividade que ativam outras áreas do cérebro. Minimiza a ascendência da dor 
. Neurônios que saem do SNC, descem pela medula espinal e atrapalham a sinapse dolorosa no corno dorsal. É como se liberassem substâncias inibitórias 
. Há um equilíbrio entre a via ascendente e descendente: isso dá a quantidade de dor que sentimos 
. Os opioides estimulam a via inibitória descendente. Não mudam o local da dor, mas a forma como percebemos
. Existe uma via inibitória periférica: mecanorreceptores que diminuem a via ascendente da dor 
- Substância gelatinosa: coloidal. Presença de neurônios curtos (voltados para a conexão da via ascendente da dor para o tálamo). Neurônios que interferem na via aferente nociceptiva. Se ativar neurônios dessa substância, ela manda neurotransmissores inibitórios para a sinapse e diminui a via ascendente 
. O cérebro também manda estímulos para os neurônios curtos para que inibam a via ascendente 
. Via inibitória descendente e via periférica. 
. Os estímulos eferentes nociceptivos tentam inibir a ação da substância gelatinosa
. Os mecanorreceptores também ativam os receptores da via gelatinosa (via inibitória periférica)
. Os núcleos de substância cinzenta jogam as informações descentes e ativam a substância gelatinosa. Deles partem as vias inibitórias descendentes
. O opioides agem em diferentes regiões do cérebro, atuando em núcleos do sistema nervoso central que ativam a substância gelatinosa e inibem as vias da dor
. Os opioides potencializam a via inibitória descendente. Estimulam de forma periférica (mecanorreceptores) e central (substância gelatinosa)
Receptores opioides: 
- A endorfina é um opioide que se liga a esses receptores. Sensação de bem estar
- Os opioides exógenos são mais potentes nos receptores que os endógenos. Por isso gera uma maior dependência química
- Receptores μ são os mais abundantes no corpo. Distribuídos em todo o corpo
. Ficam na membrana de neurônios 
- Associados à proteína G que ativa a adenilato ciclato 
- Constrição pupilar, depressão do SNC (pode levar ao coma e do bulbo- para de respirar), alterações de apetite, constipação
* Heroína: 
- Principal opioide 
* Dependência: profissionais de saúde podem ter dependência a opioides de uso clínico 
· Dependência física: é o corpo ter se acostumado à droga e, quando tira, diminui as funções fisiológicas do corpo
. Relacionada à tolerância: adaptação a determinados agonistas. 
. Fazendo down regulation: diminui a expressão do receptor por conta da superativação dos receptores (tolerância farmacodinâmica)
. Desequilíbrio em todos os sistemas 
. Diminuição da população de receptores porque todo dia usou a droga e ele modulou a expressão de receptores. Resposta rebote: o contrário do efeito da droga 
. A endorfina perde o papel pela redução da quantidade de receptores
. Quanto mais a droga modula mais sistemas, maior a dependência física 
. Não pode criar abstinência completa, porque altera as funções fisiológicas. 
. Vai dando um pouco de agonista opioide e vai tirando até parar
. Pode morrer sem a droga se tirar de uma vez
. Ativa o receptor pra opioide- proteína G inibe a atividade da adenilato ciclase- produção de menos AMP cíclico (que é um segundo mensageiro). O organismo produz mais adenilato ciclase (substituir os que estão sendo inibidos pela proteína G). É necessário aumentar a dose do opioide, inibe mais enzimas e o organismo produz mis adenilato ciclase. Por mais que use o fármaco, o organismo tenta restaurar a resposta que tinha antes (tolerância farmacodinâmica: envolve a ação dos receptores)
 - Varias enzimas inibidas, mas várias enzimas novas. Caso tire, há uma quantidade maior de adenilatociclase e AMPcíclico. Começa a ter o contrário do que tinha antes. Efeito rebote: dependência física
 - Opióides usados de forma continuada, deve ser tirado de forma gradual
· Dependência psíquica: a pior dependência às drogas. Vem do bem estar que a droga proporciona. Memoriza a sensação de prazer e faz ter vontade de repetir a situação. Sistema de recompensa. 
. Ativação do sistema de recompensa: grau de prazer muito grande
. Quanto maior a magnitude de ativação, maior é a vontade de repetir 
. Vira uma referência de prazer e bem estar. As outras coisas ficam menos interessantes
. Fica refém de tentar sentir a mesma sensação de prazer que a droga proporcionou 
. O tratamento de dependente químico é muito complexo. Tenta fazer esquecer a maior sensação de prazer que já teve com a droga e achar em outras atividades. Abstinência. Como tira a fonte de prazer, é forçado a encontrar prazer em outras atividades
. É a vontade de usar novamente
. Comum a todas as substâncias de abuso 
Morfina: 
- Principal representante dos opioides 
- Para conter a dor de forma esporádica (usa em períodos agudos de crise)
- Endovenosa
- Usada de forma crônica em pacientes em cuidados paliativos 
- Propriedades farmacológicas: analgesia, sonolência, sedação, confusão mental 
- Grande repercussão no SNC: desde a analgesia até quadros alucinatórios 
- Depressão central 
- Pode causar depressão bulbar: gera depressão do sistema respiratório 
- Miose
- Se for usada com outros depressores do SNC- álcool, benzodiazepínico, o potencial de depressão torna-se maior 
- Abolir o reflexo da tosse (todos os opioides)
- Inibe a vasoconstrição periférica mediada por CO2
- Vasoplegia: intensa vasodilatação que leva ao choque 
- Diminui o reflexo dos barorreceptores e quimiorreceptores: a pressão tente a cair 
- TGI: praticamente abole a motilidade; constipação, inibem a atividade de peristaltismo 
- Espasmo do esfíncter na de Oddi: cria mais espasmo: cria mais pressão dentro da vesícula. Pode gerar ruptura pelo uso de morfina nesse caso 
- Inibem a musculatura lisa 
- Alguns pacientes podem ter resposta alérgica: liberação de histamina 
. Choque anafilático 
- Dependência e tolerância 
- Algumas formas lipofílicas
- Forma nasal, transdérmica e mucosa
- Metabolismo de primeira passagem é alto: por isso não se usa muito de forma oral 
- Liga-se bem a proteínas plasmática
- Sofre recirculação entero-hepáticaCodeína: 
- Maior efetividade por via oral 
- Muito vendido associado ao paracetamol: Tylex
- Bem menos potente que a morfina 
- Causa os mesmos efeitos da morfina, mas de forma mais branda
Peptidina: 
- Ação no trabalho de parto, mas não é comum 
. É por metilação a metabolização, ou seja, não precisa de glicuronídeo (fase 2)
- Efeitos colaterais como ação antimuscarínica (sensação de boca seca)
- Possui efeitos alucinógenos 
- Muito usado como alucinógeno entre os profissionais de saúde 
Fentanil/ Alfentanil:
- Extremamente potentes
- Usado em anestesia geral: grau de depressão respiratória altíssimo: o paciente geralmente está intubado 
- Não é comum usar sem ser em anestesia 
- O tempo de duração é menor: meia vida muito curta 
- São muito mais potentes, mas com meia vida curta
- São os que mais causam depressão respiratória 
Tratamento de intoxicação e overdose: 
- Não pode deixar de ter ação do opioide de uma hora para outra por conta da dependência física 
- Tirar de forma fracionada ou administrando um agonista parcial (liga no receptor e ativa parcialmente e não na totalidade: causa o efeito opioide de mais baixa intensidade)
- Metadona de forma diária e diminuindo as doses nas semanas subsequentes. Agonista parcial
- Naloxona: reverte a intoxicação. Usado na overdose. Também pode ser usado na anestesia local. Antagonista dos receptores 
. Injeção de naloxona porque se o paciente usar a droga de novo, não vai ter o efeito. Isso ocorre em pacientes que ficaram livre das drogas e, se tiver uma recaída, e usar a droga quando é reinserido na sociedade, não terá o efeito 
. Desestimular o usuário a usar a droga: não vai ter o mesmo efeito 
. Meia vida curta
. Aplicação IM de 15 em 15 dias nesse caso 
. Pode ser usada na suspeita de dependência a opioides. Quando administra, dá o efeito de abstinência