VIAS DE TRANSMISSÃO DA DOR

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SEMANA 3 
 
VIAS DE TRANSMISSÃO DA DOR 
 
 
➔ Dor - experiência sensorial e emocional desagradavel relacionada com uma lesão 
tecidual real ou potencial - o quanto a dor vai afetar o paciente depende de como 
"está o humor dele“ 
 
◆ Nociceptivo ou sensorial - vai ser usado para estudo da disciplina 
● sensação dolorosa 
● consequência da transmissão dos estímulos lesivos pelas vias 
nervosas até o córtex cerebral 
 
◆ Afetivo ou reativo 
● sofrimento associado a dor 
● pode variar de acordo com a causa, o momento ou a experiência do 
paciente, 
 
 
A dor nociceptiva pode ser classificada de diversas maneiras, uma delas é de 
acordo com a origem dela: 
❖ Dor nociceptiva de caráter não inflamatório - que é quando essa dor é 
desencadeada por algum estímulo nocivo ao organismo, 
➢ podendo ser variação de temperatura, sendo elas muitas altas ou baixas, 
➢ força mecânica intensa (relacionada a pressão) 
➢ causada por irritantes químicos, por exemplo substâncias ácidas. 
 
❖ Dor nociceptiva de caráter inflamatório - relacionado a uma lesão tecidual, onde ela 
desencadeia um processo inflamatório, liberando diversos mediadores químicos com 
características pró-inflamatórios que vão levar ao recrutamento e ativação de células 
do sistema imune. Esses mediadores pró-inflamatórios vão ativar as terminações 
nervosas sensíveis à dor. 
 
● Os dois tipos de dor descritas, normalmente são dores agudas e de curta duração e 
tem uma causa bem definida, o que caracteriza elas como dores de fácil tratamento. 
● Existem outros tipos de dores, que são classificadas como dores patológica s em que 
a dor por si só é um transtorno e necessitam de tratamento, sendo este mais 
complexo, esse tipo de dor pode ser dividido em: 
○ Dor neuropática - está relacionada diretamente a um dano nos tecidos 
nervosos ou terminações nervosas, sejam nas fibras nociceptivas ou mesmo 
uma pressão medular, que vai causar essa dor de origem nervosa / 
neuropática. Muito mais difícil de ser tratado, já que o dano está nas vias de 
percepção da dor 
○ Dores disfuncionais - é aquela em que não consegue se encontrar a causa, 
normalmente são aquelas dores de longa duração, ou crônica, por exemplo, 
dor de membro fantasma, 
Além desses critérios tem várias outras formas de se classificar a dor: 
 
❖ Critérios topográficos: 
➢ localizada 
➢ generalizada 
■ tegumentar / somática - pele 
■ Visceral - geralmente do tipo generalizada - exemplo dor de barriga 
❖ Critérios fisiopatológicos: 
➢ orgânica - incluem dores inflamatórias e não inflamatórias 
➢ psicogênica - não se tem uma causa aparente, podendo ser fruto até de um 
desequilíbrio emocional ligada dor 
❖ Critérios de intensidade: 
➢ leve 
➢ moderada 
➢ intensa 
❖ Critérios temporais: 
➢ aguda - curta duração 
➢ crônica - para passar a ser crônica a queixa de dor tem que ter no mínimo 
90 dias - são as que mais requerem tratamentos farmacológicos e são 
consideradas um problema de saúde pública importante 
 
Nesse sentido quando se vai tratar a dor como um sintoma, vamos utilizar fármacos 
chamados de: 
 
ANALGÉSICOS - é denominada como a abolição da sensibilidade à dor sem 
supressão das outras propriedades sensitivas (calor, frio, tato entre outros) nem perda de 
consciência. 
 
 estímulo doloroso seja ele de via inflamatória ou não é percebido nos tecidos por 
terminações nervosas especializadas denominadas NOCICEPTORES, eles são 
terminações nervosas livres e extremamente ramificadas, que vão possuir na sua 
membrana receptores capazes de identificar estímulos nociceptivos e transduzir esse sinal, 
ou seja transformar esses estímulos em m potencial de ação para que essa sensação de 
dor seja transmitida primeiramente para a medula espinhal, mas especificamente o corno 
dorsal da medula onde vai se ter uma primeira sinapse, de um neurônio aferente primário 
para um neurônio aferente secundário, cruzando o H medular e indo em direção ao córtex 
somato sensorial onde essa dor é percebida. 
 
➔ Nociceptores 
◆ Térmicos - temperaturas > 45ºC ou < 5ºC 
● Receptores da família TRPV1 - são ativados por altas temperaturas e 
também por substâncias picantes 
● Receptores da família TRPM8 e TRPA1 - ativados por baixas 
temperaturas (O TRPM8 é o receptor ativado por mentol) 
 
◆ Mecânicos - pressão 
● Receptores da família TRPV4 
 
◆ Polimodais - ativados por temperatura, pressão, alterações de pH e 
substâncias químicas. 
 
➔ Sensibilização periférica 
 
◆ Quando se fala de dor de caráter inflamatório também vai se ter nos 
nociceptores, receptores que são sensíveis aos mediadores inflamatórios, 
histamina, prostaglandina, NGF, bradicinina, ATP e íons H+, todos vão se 
ligar aos seus receptores específicos e induzir a sensação dolorosa 
 
 
 
◆ A diferença quando se fala de uma dor inflamatória é que existem alguns 
estímulos que são capazes ativar os nós receptores como por exemplo o pH 
ácido, causando dor e outros estímulos como por exemplo a serotonina que 
sao capazes de sensibilizar o nocicerepctor alternado a forma como se 
percebe a dor. São esses mecanismos de sensibilização dos nociceptor que 
vão ser responsáveis por processos como: 
● Alodinia - estímulo que não é doloroso passa a ser doloroso 
● Hiperalgesia - resposta excessiva a um estímulo que já é doloroso 
 
➔ Fibras Nociceptivas 
◆ Uma vez que ocorre a ativação das terminações nervosas e o disparo de 
ação, esse potencial é conduzido até a medula espinhal por fibras nervosas. 
Os nervos são compostos por diferentes tipos de fibra. 
● As fibras são Aα, Aβ, Aδ e C - são diferenciadas pelo grau de 
mielinização, sejam elas a mais mielinizada - Aα e as não 
mielinizadas - Aδ e a C 
● essas características vão interferir na velocidade da condução do 
potencial de ação (estímulo da sensação), sendo as Aα são as mais 
rápidas e as C são as mais lentas 
◆ As fibras responsáveis pela condução do estímulo das sensações de dor são 
principalmente Aδ e a C 
Estímulo Receptor representante 
NGF TrkA 
Serotonina 5-HT3 
Pressão DEG / ENaC 
bradicinina BK2 
ATP P2X3H+ ASIC3 / VR1 
Calor VR1 / VRL-1 
◆ As fibras Aδ - responsáveis pela transmissão da resposta dolorosa mais 
rápida - transmissão do estímulo doloroso bem localizado, relacionada a uma 
dor somática ou tegumentar 
◆ As fibras C - responsável pela transmissão mais lenta, não é percebida tão 
rapidamente, uma dor um pouco mais persistente e um pouco mais intensa. 
Ex: ardência. Dores menos localizadas 
 
➔ Corno Dorsal da medula espinhal 
◆ Neurônios do tipo sensorial, são bipolares. O corpo desses neurônios de 
ambas as fibras, os corpos desses neurônios se encontram no gânglio da 
raiz dorsal da medula, mas o estímulo vai ser transmitido desse primário para 
um neurônio da medula espinhal, mais especificamente no cornno dorsal 
◆ Os corpos desses neurônios estão arrumados em camadas, 6 camadas 
compõem o corno dorsal, sendo que as fibras C fazem conexão nas 
camadas I e II e as fibras Aδ fazem I e V. 
 
Uma vez que o estímulo chega na medula espinhal, existe uma sinapse excitatória 
que ocorre entre o neurônio aferente primário e o neurônio secundário, que vai fazer parte 
de uma das vias ascendentes nociceptivas - que são as vias responsáveis por transmitir 
esse estímulo doloroso para a área superior do córtex até atingir o córtex somatossensorial, 
que é onde ocorre a consciência da dor. 
 
➔ Vias Ascendentes Nociceptivas 
◆ Dentre as vias ascendentes a principal é chamada de via espinotalâmica 
(recebe esse nome porque os corpos dos neurônios se encontram na região 
da medula espinhal, e vão se projetar até o tálamo). 
● Pode ser subdivididas em 2 
○ Neoespinotalâmico 
○ Paleoespinotalâmico 
◆ No tálamo eles vão fazer sinapse com o neurônio aferente terciário e esse 
que vai ser responsável por conduzir esse estímulo doloroso até o córtex 
somatosensorial 
◆ Além da via espinotalâmica, tem outras vias ascendentes que também 
responsáveis pelo condução do estímulo doloroso, entre elas 
● A via espinhal reticular - que é onde os neurônios saem, porém 
fazem sinapse na ponte do mesencéfalo numa estrutura chamada 
formação reticular, e dali partem neurônios terciários. 
 
➔ Via descendente antinociceptiva 
◆ Da mesma forma que possua a via ascendente, temos a via descendente, 
que possui função contrária. 
◆ Possuem função de modular o estímulo doloroso 
◆ fazem parte dos mecanismos de filtros que o SNC tem para que possamos 
perceber e valorizar os estímulos dolorosos extremamente intensos 
◆ Possui função de modular ate que parte os estímulos dolorosos chegam até 
o SNC 
◆ Existem várias vias descendentes, e elas partem de diversas regiões 
encefálicas, incluindo o tálamo. Sempre em contato com o córtex 
somatossensorial. 
◆ Vão fazer sinapses com diversas estruturas exemplo com a substância 
cinzenta periaquedutal, que é uma estrutura mesencefálica super importante 
na modulação da sensação dolorosa, e da substância cinzenta periaquedutal 
vai partir uma nova fibra que vai se projetar para outras regiões na altura do 
bulbo (tronco encefálico), onde também possui duas regiões bem 
importantes para a modulação dos estímulos dolorosos, que são o Locus 
ceruleus (riquíssimo em neurônios que produzem noradrenalina) e o núcleos 
da rafe (riquíssimo em neurônios que produzem serotonina). 
◆ Essas vias descendentes, sejam elas quais forem, vão chegar no corno 
dorsal da medula fazendo sinapse com o neurônio da via ascendente, e 
dessa forma controlando a ativação desse neurônio. 
 
➔ Controle de Comporta Medular 
 
 
Chegada das fibras 
nociceptivas na sinapse 
excitatória e o neurônio 
aferente secundário que 
faz parte da via 
ascendente. Essa é a via 
de transmissão direta do 
nociceptor até o tálamo 
pró-estímulo doloroso. 
Essa via vai receber 
diversos mecanismos de 
controle que são 
representados por 
sinapses que são 
realizadas por outros 
neurônios que vem de 
outras origens. Uma 
dessas origens é 
justamente da via 
descendente inibitória. Esses neurônios vindo do Locus ceruleus ou do núcleos de 
rafe vão fazer sinapses com o neurônio ascendente secundário e essa sinapse vai 
ser uma sinapse inibitória. 
Ou seja, a ativação da via descendente vai fazer com que haja inibição desse 
neurônio ascendente, dificultando que o neurônio secundário alcance o potencial de 
ação de ação e transmita a sensação dolorosa até o tálamo. Diversos 
neurotransmissores tem esse papel inibitório, dentre eles a serotonina e a 
noradrenalina 
Além disso, existe um outro sistema de controle ainda dentro do corno dorsal 
da medula, mais especificamente interneurônios que estão localizados na 
substância gelatinosa, ou seja esse neurônio vai fazer sinapse com o neurônio 
ascendente secundário ascendente e também vão levar a inibição desse neurônio, 
dificultando ainda mais o estímulo. 
● Existem dois tipos de neurônios no SNC, um deles são os neurônios de 
projeção - que são aqueles cujo o corpo do neurônio fica em uma estrutura e 
vão fazer sinapses em outras estruturas. O outro é um interneurônio que é 
um neurônio cujo corpo celular dele está em uma estrutura e e ele vai fazer 
sinapse dentro dessa estrutura 
● Geralmente esses interneurônios têm caráter inibitório. 
Ambos os sistemas de controle vão fazer com que apenas estímulos significativos e 
fisiologicamente relevantes atinjam o SNC. 
Os neurônios interneurônios são ativados ou inativados por diversos estímulos, por 
exemplo: a via descendente inibitória é capaz de estimular esses neurônios, potencializando 
a inibição. As fibras C e Aδ são capazes de inibir esses neurônios fazendo mecanismo de 
feedback, e também mecanoreceptores (fibras Aβ), fibras de pressão são capazes de ativar 
esses neurônios. 
Diversos mediadores neuroquímicos são responsáveis por essa inibição, 
principalmente a classe dos peptídeos opióides. 
 
➔ Peptídeos Opióides Endógenos - pequenas ptn produzidas pelo organismo 
 
◆ Encefalinas 
● Met-encefalina 
● Leu-encefalina 
○ Se diferenciam uma da outra apenas por um aminoácido na 
sua estrutura 
 
◆ Endorfinas 
● Endorfina-1 
● Endorfina-2 
● α-neoedonrfina 
● β-neoendorfina 
 
◆ Dinorfinas 
● Dinorfina A 
● Dinorfina B 
 
◆ Endomorfinas 
●Endomorfina-1 
● Endomorfina-2 
 
◆ Esses peptídeos se ligam a receptores específicos que são chamados de 
receptores opióides. Esses receptores fazem parte da grande família de 
receptores metabotrópicos com 7 segmentos transmembranares acoplados a 
ptn Gi/0. 
◆ Existem 3 subtipos principais de receptores opióides 
● Receptores μ 
● Receptors κ 
● Receptores δ 
◆ Os diferentes peptídeos endógenos apresentam afinidade diferenciada para 
cada um desses receptores 
 
 
 
◆ O principal receptor envolvido na modulação da resposta de dor são os 
receptores μ opióides. Envolvidos na modulação periférica da dor, como 
também na modulação espinhal e supraespinhal. Enquanto os outros tipos 
de receptores possuem um papel mas um papel minoritário nesse controle. 
 
➔ Analgesia Periférica 
 
◆ Encontra receptores μ nos nociceptores, onde a endorfina e outros tipos de 
peptídeos podem ativar esse receptor, inibindo a atividade da 
adenolatoclicase e dessa forma dificultando a geração do potencial de ação 
no nível periférico. 
 
➔ Analgesia Espinhal 
 
◆ Os principais locais onde esses receptores são expressos numa densidade 
maior e possuem papel fisiológico mais importante é no SNC, onde eles 
modulam o processo de analgesia espinhal como o supraespinhal. 
◆ O esquema abaixo mostra a sinapse entre um neurônio nociceptivo fibras C 
ou Aδ e um neurônio aferente secundário. 
◆ Essa sinapse é uma sinapse excitatória, uma vez que o potencial de ação 
chega nesse terminal nervoso, ocorre a abertura dos canais de cálcio, 
fazendo a fusão das vesículas e a liberação de mediadores excitatórios. 
● Esses mediadores são 
○ Glutamato 
- principal neurotransmissor excitatório 
no SNC, vai agir através da ligação de 2 
principais receptores que são 
ionotrópicos (formam canais iônicos), 
chamados de AMPA e NMDA. Uma vez 
o glutamato ligado a esses receptores, 
vai ter um influxo de cátions, levando a 
despolarização desses neurônios. 
Além disso, um segundo 
mediador muito importante nessa 
sinapse é a substância P, vai se ligar 
aos seus receptores, mais 
especificamente NK1 que são 
receptores metabotrópicos, também 
levando a ativação desse neurônio, e 
assim garantindo a transmissão do 
estímulo. 
○ 
Neuropeptides 
◆ Esses peptídeos opióides 
vão modular tanto a liberação do 
neurotransmissor como a excitabilidade 
do neurônio aferente secundário a nível pós-sináptico. 
● Começando com o mecanismo pré-sináptico. O receptor μ uma vez 
que foi ativado por um peptídeo opióide, vai ocorrer a ativação da ptn 
Gi, levando a diminuição da PKA, a PKA vai deixar de fosforilar 
canais de cálcio dependentes de voltagem, essa menor fosforilação 
faz com que ocorra um menor influxo de cálcio para dentro da célula. 
Uma vez que o peptídeo se liga ao seu receptor, vai ter uma menor 
ação do canal de cálcio, diminuindo o influxo de cálcio na chegada do 
potencial. Essa diminuição de influxo vai diminuir a liberação de 
neurotransmissores, dessa forma inibindo a transmissão do estímulo 
nociceptivo. 
● No neurônio pós-sináptico, também tem receptores μ, expressos na 
membrana desse neurônio, uma vez que ocorre a ligação vai ter 
novamente a ativação da ptn Gi. Aqui vai ocorrer um papel importante 
da subunidade βγ, interagindo diretamente com os canais de 
potássio, facilitando a abertura desses canais. Uma vez que o 
potássio está mais presente no meio intracelular, essa abertura vai 
levar a um maior efluxo desse potássio da célula. Se tem carga 
positiva saindo, isso vai levar a uma hiperpolarização neuronal, uma 
mudança do potencial de repouso para valores mais negativos, 
dificultando que se atinja o limiar e dispare o potencial de ação. 
● Dessa forma, tanto por vias pós-sinápticas como por via pré-sináptica, 
a ativação de receptores μ vai limitar a transmissão dos estímulos 
receptivos. 
 
➔ Analgesia Supra-Espinhal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Possui um papel muito importante dos 
receptores μ na substância cinzenta periaquedutal. 
● Papel importante de um interneurônio inibitório, 
que nesse caso ele é capaz de liberar um 
neurotransmissor chamado de GABA (ácido gama 
amino butílico), é o principal neurotransmissor inibitório 
encefálico. Uma vez ele liberado na fenda, ele vai se 
ligar aos seus receptores (GABAa), que são receptores 
aniônicos, são permeáveis a íons cloreto. Uma vez que 
o GABA se liga, ocorre a abertura desses canais e 
ocorre um influxo de cloreto para a célula. Se tem 
carga negativa entrando, logo vai ocorrer uma 
hiperpolarização, fazendo com que fique mais difícil do 
neurônio disparar o potencial. 
● O papel dos receptores μ é que por estarem 
expressos nos terminais desses interneurônios 
GABAérgicos, a ativação deles vai levar a diminuição 
da liberação de GABA, levando a uma desinibição da via descendente 
antinociceptiva, ou seja, essa via vai ficar mais facilmente ativada e dessa forma o 
mecanismo de analgesia supra-espinhal. 
 
 
❏ ANALGÉSICOS OPIÓIDES - PARTE I 
 
● Origem dos opióides 
○ São extraídos do ópio, uma das plantas que possui os relatos mais antigos. 
○ Usado na medicina chinesa, persa e indiana, no ano 300 DC. 
○ O uso do ópio só foi introduzido na medicina ocidental no séc XVI, na forma 
de láudano, um elixir contra tosse, insônia, dores e diarréias. 
○ Em 1803, Friedrich Serturner isolou a morfina - primeiro alcalóide isolado de 
produtos naturais. 
■ 1874 - síntese da heroína partindo a morfina 
■ 1925 - elucidação estrutural da morfina - estrutura penta-cíclica 
extremamente complexa 
■ Década de 30 - primeiro episódio sintéticos 
■ 1952 - síntese completa de morfina 
 
➔ Morfina 
 
◆ Protótipo dos fármacos opióides 
◆ Agonista seletivo de receptores μ - induz o seu potente efeito analgesico pela 
ativação de receptores μ tanto nos terminais periféricos como no corno 
dorsal da medula, induzindo analgesia espinhal, como também analgesia 
supra-espinhal. 
◆ Estrutura química extremamente complexa 
● 5 anéis- pentacíclico 
● 5 centros quirais 
● 32 diastereoisômeros - explicando porque é tão difícil a sua síntese 
pura, já que apenas 1 diatereoisômero é ativo. Fazendo com que sejaaté hoje extraída de substancias naturais 
● Isômero ativo - (-) 
● Nitrogênio básico - que é essencial para a ligação com receptores μ 
● Fusão entre os anéis: 
○ B e C - cis 
○ C e D - trans 
◆ Confere à molécula da morfina uma confirmação 
específica na forma de T, e isso que confere as 
propriedades estéricas que são necessárias para um 
bom encaixe e ativação dos receptores μ, 
● Possui 2 hidroxilas na sua estrutura 
○ Na posição 3 - fenólica. - se estiver livre, aumenta bastante a 
afinidade para receptores μ. 
○ Na posição 6 - alcoólica - não ocorre restrição aos 
substituintes 
◆ São pontos importantes para a ligação ao receptores 
como para pontos de metabolização. 
◆ Apresenta similaridade estrutural com os peptídeos opiáceos, mais 
especificamente com a metencefalina, que tem alta afinidade por receptores 
μ. 
● Uma hidroxila fenólica da posição 3, ligada a um anel aromático, 
separado por 2 átomos de carbono de um nitrogênio básico. Que é 
exatamente o que se encontra na metencefalina. 
● Fazendo com que a morfina seja considerada um fármaco 
peptidomimético - mimetizam no organismo as acções dos peptídeos 
opióides mas de uma forma mais potente 
 
 
➔ Metabolismo da morfina 
 
◆ Com relação à farmacocinética, a morfina é facilmente absorvida por via oral, 
porém ela sofre extenso metabolismo de primeira passagem, o que reduz 
drasticamente a sua biodisponibilidade por via oral, sendo de apenas 24%. É 
usada por via oral algumas vezes para o tratamento de dores moderadas, 
mas em ambiente hospitalar, com dores mais intensas ou até mesmo 
pós-operatório, ela é preferencialmente administrada por vias parenterais. 
Esse mecanismo de primeira passagem vai gerar 3 metabolitos principais da 
morfina, um deles minoritário. que é metabólito via M-desmetilação 
(catalisada pelas enzimas do citocromo P450), porém os dois principais 
metabólitos são via conjugação com o ácido glicurônico (reação de fase 2), 
podendo acontecer tanto na hidroxila da posição 3 como na hidroxila da 
posição 6. 
● gerando a morfina 3-glicuronídeo - é um metabólito inativo, não se 
ligando a receptores μ, porém apresenta ação estimulante do SNC, 
possuindo propriedades pró-convulsivantes, acreditasse que o 
acúmulo desse metabólito seja o responsável por convulsões em 
pacientes que fazem uso crônico da morfina ou em pacientes que se 
tornam dependentes químicos da morfina 
● gerando a morfina 6-glicuronídeo - é um metabólito ativo, sendo mais 
potente que a morfina, por ter afinidade maior ao receptor μ. A 
diferença é que ao ter uma molécula de glicurônico (polar) pendurada, 
ele tem menor capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica e 
atingir o SNC. 
 
◆ Essas reações de metabolismo fazem com que o tempo de meia vida de 
eliminação da morfina seja curto, sendo esse de 2 hrs, o que leva a 
necessidade de administração constante, administração de 4 em 4 hrs. 
 
➔ Localização dos receptores opióides 
 
◆ Receptores μ, k, δ são expressos em diversas estruturas do SNC que estão 
envolvidas no controle de outras funções, e também em tecidos periféricos, 
fazendo com que a morfina e os outros opioides tenham diversos outros 
efeitos 
 
◆ Efeitos Centrais 
● Analgesia 
● Euforia - parece estar relacionada com a ação desses fármacos 
também no componente afetivo da sensação dolorosa, “a dor ainda 
está ali, mas ela não incomoda mais”. É a base do potencial de 
dependência química relacionada ao uso desses medicamentos. 
● Sedação - potente ação sedativa, devido a inibição de algum centro 
relacionado ao sono/vigília. 
● Supressão da tosse - inibem o reflexo da tosse atuando nos centros 
bulbares. 
● Miose - contração da pupila - efeito bastante importante, já que é uma 
marca bastante característica em pacientes intoxicados. 
● Rigidez do tronco - através de ações na medula espinhal - está 
relacionado ao aumento do tônus da musculatura do tronco - 
importante no caso de paciente intubados, podendo dificultar a 
ventilação desses pacientes. 
● Náusea e vômitos 
● Depressão respiratória - acontece via mecanismo dual, primeiramente 
os analgesicos opioides suprimem a resosposta bulbar ao aumento 
de concentrações de CO2, mesmo que esses níveis estejam 
elevados na corrente sanguínea dos indivíduos, eles não vão ter a 
resposta clássica de aumento da frequência respiratória, justamente 
para eliminar esse CO2, gerando um acúmulo de CO2 que precisa 
ser monitorado, podendo fazer com que ele entre em quadro de 
hipóxia. Além disso, em altas doses, esses fármacos vão agir 
diretamente no centro bulbar de controle da respiração inibindo a 
ação desse centro, levando ao quadro de depressão respiratória . 
○ Para morfina, a dose necessária para indução de analgesia é 
de cerca de 50 vs menor que a dose que vai levar a 
depressão respiratória, fazendo com que seja relativamente 
seguro a utilização, porém isso se torna um risco bastante 
grande no caso de uso crônico e no caso de indivíduos com 
dependência química. 
 
 
◆ Efeitos Periféricos 
● Constipação - inibe o peristaltismo intestinal 
● Contração dos músculos do trato biliar - eficácia bastante limitada 
para tratamento de pacientes com cálculo biliar 
● Retenção urinária 
● Relaxamento da musculatura uterina - prolongamento do trabalho de 
parto 
● Bradicardia leve - relacionada com a relaxamento do tônus do SN 
simpático, levando a diminuição da frequência cardíaca 
● Liberação de histamina - morfina e a petidina (meperidina) tem função 
de inibe a degranulação de mastócitos, levando um aumento da 
liberação de histamina, que é um potente vasodilatador, levando a 
uma queda da pressão arterial além disso leva uma sensação de 
rubor na face e pode levar a indução de broncoconstrição, perigosos 
para pacientes intubados, que juntamente com o efeito antitussígeno 
pode levar a um acúmulo de secreção nas vias aéreas . 
● Prurido - coceira - duas origens, a primeira pode estar relacionado 
com a liberação de histamina - potente anti-alérgico no organismo. e 
a segunda com origem neurogenica, mais comum com a 
administicação intratecal ou teridduralde analgesicos opioides 
● Efeitos neuroendócrinos 
○ Aumento ADH 
○ Aumento de prolactina 
○ Aumento da somatrotopina 
○ Diminuição de GnRH 
○ Diminuição LH 
○ Diminuição FSH 
○ Diminuição CRH 
○ Diminuição ACTH 
○ Diminuição do cortisol 
 
➔ Efeitos X Receptor 
 
Não só receptores μ, como também receptores k, δ estão envolvidos em grande parte 
desses efeitos. Quando olhamos para os efeitos 
analgesicos da morfina ou outros analgesiscos 
opiooides, vemos que a analgesia supra 
espinhal é mediada apenas por receptores μ, 
mas o analgesia espinhal tem também um papel 
importante de receptores δ e k em menor 
magnitude, e para a analgesia periférica temos 
os receptores μ e k. 
Apesar da morfina ser um antagonista de 
receptores μ, outros fármacos vão apresentar 
afinidades diferentes frente a outros aos 
diversos receptores, e essa ativação de 
receptores k, δ vão contribuir com os efeitos 
analgesiccos desses farcamos. 
No caso os outros efeitos induzidos por esses 
fármacos, têm que a depressão respiratória é 
mediada principalmente por receptores μ, mas 
também por receptores δ. 
A tabela acima mostra qual receptor está 
envolvido em quais efeitos frente a 
administração de analgesicos opióides. 
 
➔ Tolerância 
◆ Dose necessária para obtenção dos efeitos aumenta com o tempo de uso - o 
uso crônico deste marcamos, leva a um rápido desenvolvimento de 
tolerância farmacológica. 
◆ No caso da morfina, essa tolerância é ainda mais rápida, leva de 12 a 24 hrs 
após o início da utilização do fármaco já pode-se ver um grau de tolerância. 
◆ O principal mecanismo que parece estar envolvido nessa tolerância, tanto a 
curto prazo como também a tolerância relacionada ao uso crônico, está 
relacionada aos receptores μ 
◆ Esse receptor pode ser fosforilados por proteínas quinases, essa fosforilação 
impedir que haja o reacoplamento da ptn G ao receptor, enquanto esse 
receptor está fosforilado, é dito que ele dessensibilizado, mesmo que o 
agonista que ligue ele não vai fazer a transdução do sinal, logo não vai 
ocorrer os efeitos mediados pelo agonista. Além disso essa fosforilação 
aumenta a ligação com um ptn intracelular chamada de β-aristina, essa ptn 
serve como sinal para a internalização do receptor (endocitose dos 
receptores), logo eles saem da membrana, num processo chamado 
desregulação ou down regulation de receptores. Esse processo é aumentado 
na presença de agonistas. fazendo assim a tolerância de curto prazo 
◆ Esses mecanismos também estão envolvidos na tolerância de longo prazo, 
mas além disso ocorre maior dificuldade para que haja a reciclagem dos 
receptores, isso quer dizer que esses receptores que endocitados, eles 
podem rapidamente para a membrana celular e voltar a exercer suas funções 
por esse mecanismo de reciclagem, mas na tolerância de longo prazo vai 
ocorrer um problema nesses mecanismos de reciclagem e um aumento da 
degradação desses receptores, levando a uma diminuição dos receptores na 
membrana de longo prazo. 
◆ Essa tolerância não acontece da mesma forma para todos os efeitos da 
morfina e anestésico opioides como mostra o quadro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
◆ É essa tolerancia mimima da miose pelos analgesicos opióides que faz com 
que eles sejam tão importantes no diagnóstico de intoxicação. 
◆ Alternativas - Tolerância cruzada, ou seja, quando um individuo desenvolve 
tolerancia a um analgesico opioide, ele acaba se tonando tolerante a outros 
analgesicos, mas no ccaso dessa classe de fármacos, essa tolerância é 
ilimitada 
● Rotação de opioides - alternativa para a necessidade do uso 
prolongado. Ex: dores relacionada ao câncer 
● Fármacos potencializadores de efeito (cetaminas) 
◆ Essa tolerância de longo prazo ela vem acompanhada de dependência física, 
se caracteriza por alterações plásticas que ocorrem no nosso organismo 
induzida pelo uso constante do fármaco. 
◆ O down regulation é um dos responsáveis pelo desenvolvimento de 
dependência física a morfina e outros opióides, 
● Sintomas clássicos do desenvolvimento dessa dependência é o 
surgimento da síndrome de abstinência com a interrupção abrupta da 
medicação. 
● Os sinais de abstinência tendem a ser o oposto do que o fármaco 
induz 
 
◆ Falando da morfina - Dependência física 
 
● A abstinência de morfina se desenvolve de forma extremamente 
rápida, cerca de 8 horas após a interrupção da utilização do fármaco, 
o paciente já apresenta alguns sinais. Principalmente um ansiedade, 
efeito disfórico, sensação de desconforto, que vai levar a fissura, 
necessidade urgente de uso da droga, essa fissura esta relacionada 
com a dependência química da droga 
● Até 24 horas após outros sinais vão se apresentar - intensificação do 
nível de ansiedade, insônia, distúrbios do trato gastrointestinal, 
aumento da motilidade podendo ter diarreia, aumento de secreções - 
sudorese e secreção nasal, midríase intensa. 
● Até 3 dias no estágio mais grave, vai apresentar taquicardia 
acompanhada de aumento da pressão arterial, náuseas, vômito, 
diarréia, micção aumentada, febre, calafrio, tremores musculares, 
espasmos musculares e até desenvolvimento de convulsões nos 
estágios mais graves. Podendo chegar a óbito. 
 
➔ Complicações do uso crônico - risco de dependência psicológica / vício. 
◆ Induzem efeitos euforizantes, que está relacionado a ativação de um circuito 
cerebral chamado de via da recompensa ou circuito mesolímbico 
● Relacionada a sensação de prazer / bem estar quando se faz alguma 
atividade prazerosa. 
◆ Os analgesicos opióides são capazes de ativar esse circuito mesolimbico. 
◆ Composta principalmente por neurônios dopaminérgicos, que liberam o 
neurotransmissor dopamina, os corpos desses neurônios estão localizados 
no núcleo do mesencéfalo, numa área chamada de Área tegmentar ventral, e 
se projetam para uma estrutura do sistema límbico chamada de Nucleus 
accumbens . 
◆ Esse aumento da liberação de dopamina no Nucleus accumbens, está 
relacionada a essa sensação de prazer. 
◆ Os opioides, ao se ligarem aos receptores μ, são capazes de desinibir essa 
via da recompensa, dessa forma aumentando a liberação de dopamina e 
induzindo asensação de bem estar bastante intensa, mais intensa do que a 
obtida fisiologicamente . 
◆ Esse efeito desinibitório se dá através inibição de interneurônios, na área 
tegmental ventral, esses interneurônios vão deixar de inibir os neurônios 
dopaminérgicos e isso vai resultar num aumento de dopamina na via de 
recompensa. Estágio inicial que indica o estágio de dependência com a 
utilização de opióides, principalmente a heroína. 
◆ A heroína é mais viciante que a morfina, porque as duas acetilações que 
acontecem nas hidroxilas da morfina aumentam a sua lipofilicidade, isso 
significa que ela é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica mais 
rapidamente, chega no SNC mais rápido e em uma concentração maior que 
a da morfina, induzindo uma sensação euforizante mais intensa e mais 
rápida que a morfina, por isso possui um potencial de abuso maior que o da 
morfina. 
 
❏ ANALGÉSICOS OPIÓIDES - PARTE II 
 
➔ Classificação - origem 
 
◆ Potência e eficácia - morfina é considerada o protótipo da classe, isso quer 
dizer que a potência e eficácia são sempre determinadas em relação a 
morfina 
◆ Seletividade entre receptores 
◆ Farmacocinética - duração do efeito analgesico 
 
◆ Natural - isolados a partir do ópio. 
● Morfina 
● Codeína 
 
◆ Semi-sintética - obtidos a partir da estrutura da morfina - modificando a 
estrutura da morfina ou codeína 
● Heroína 
● Hidromorfona 
● Hidroxicodona 
● Oximorfina 
● Oxicodona 
 
◆ Sintética - obtidos integralmente via síntese orgânica 
● Dextropropoxifeno 
● Fentanila 
● Loperamida 
● Metadona 
● Petidina (meperidina) 
● Tapentadol 
● Tramadol 
 
➔ Classificação - Estrutura química 
 
◆ Fenantrênicos - análogos da morfina, todos possuem na sua estrutura o 
esqueleto pentacíclico da morfina. 
● Morfina 
● Codeína 
● Buprenorfina 
● Heroína 
● Hidromorfona 
● Hidroxicodona 
● Oximorfina 
● Oxicodona 
● Naloxona 
● Naltrexona 
◆ Morfinanos - retirada do anel epóxido 
● Dextrometorfano 
 
◆ Benzomorfanos - retirando do anels de seis membros que possui uma 
insaturação, ficando apenas com uma estrutura triclicia e um nitrogênio 
básico 
● Pentazocina 
 
◆ Fenilpiperidinas - mantendo apenas o anel aromático e o anel piperidinico 
contendo o nitrogênio básico . 
● Alfentanila 
● Fentanila 
● Petidina (meperidina) 
● Remifentanila 
 
◆ Difenilheptanonas - estrutura bem diferente da morfina, porém ainda 
presente as estruturas clássicas para ligações com os receptores opióides 
● Dextropropoxifeno 
● Loperamida 
● Metadona 
 
➔ Classificação Farmacológica 
 
◆ Agonistas Puros 
● Alta eficácia 
● Menor eficácia 
 
◆ Agonistas / antagonistas - inclui fármacos com farmacológicas mais 
complexas, capazes de se ligar a diversos sub tipo receptores opióides 
 
◆ Antagonistas 
 
➔ Agonistas puros de alta eficácia 
 
Classe que inclui a morfina, alguns de seus análogos estruturais, como a 
hidroximorfona e oximorfona e alguns fármacos de origem sintética, como a metadona, 
meperidina, fentanila e seus análogos e o levorfanol 
Uma característica que todos esses fármacos têm em comum, é que todos eles são 
praticantes seletivos muito potentes para a ativação de receptores μ. Logo todos esses são 
agonistas seletivos. 
A maioria deles é mais potente que a morfina, com exceção da meperidina 
A maioria possui analgesia de curta duração de ação, exceção é a metadona. 
 
● Morfina - Biodisponibilidade = 24% 
● Hidromorfona - Biodisponibilidade = 35% - pode ser usada por via oral 
● Oximorfona - Biodisponibilidade = 10% - exclusivamente por via parenteral 
○ São análogos que se diferenciam da morfina pela oxidação da hidroxila da 
posição 6, gerando um grupamento cetona. 
○ Cerca de 7 vs mais potentes que a morfina, mas a duração é similar 
○ Essa modificação estrutural levou a um aumento da biodisponibilidade por 
via oral da hidromorfona em relação à morfina, porém a oximorfina tem 
Biodisponibilidade ainda mais baixa 
 
● Metadona 
○ Indicações : 
■ Manejo de dores intensas 
■ síndrome de abstinências de substâncias opióides 
○ Antagonista NMDA - esse bloqueio contribui para seu efeito analgésico . 
○ Ação mais prolongada (t ½ 25 - 52 h) que a morfina e maior 
biodisponibilidade oral (80%) - maior tempo de meia vida dentre os fármacos 
opióides 
○ Desenvolvimento de tolerância mais lento, síndrome de abstinência mais 
amena - o maior tempo de meia vida de eliminação faz com que a 
abstinência seja mais amena - Pouco tolerância cruzada. 
○ Alternativa à morfina no tratamento de dores oncológicas 
 
● Fentanila - usado em ambientes hospitalares, devido ao seu efeito de analgesia 
muito potente - pode ser usado no caso de cirurgias onde podem ser administrados 
por infusão contínua 
○ Indicação 
■ manejo de dores intensas 
■ Analgesia obstetrica 
○ 50 - 100 X mais potente que a morfina 
○ Menor t ½ (1 - 2 h) 
○ Alfentanila e Remifentanila (inj.) - potência similar a fentanila, e possui tempo 
de meia vida ainda mais curto, cerca de 30 min 
 
● Petidina (Meperidina) 
○ Indicação 
■ Manejo de dores intensas 
■ Analgesia obstetrica 
○ Menor potência (¼ da morfina) e T ½ intermediário (2 - 4 h) 
○ Liberação de histamina - potentemente capaz de diminuir a pressão arterial 
○ Contra indicada em pacientes cardiopatas (ação antimuscarínica) - 
semelhança estrutural grande com atropina, conferindo ação 
antimuscarínica . 
○ Normeperidina - convulsões - principal metabolico oridundo da reação de 
M-desmetilação e possui ação pró-convulsivante 
 
➔ Agonistas puros de menor eficácia 
 
Principal representante da classe é a codeína (não se sabe se porque ele é um 
agonista parcial de receptores μ ou se simplesmente possui uma menor eficacia 
analgesica), os analogos da codeina, hidrocodona e oxicodona, possuem uma potência um 
pouco maior que a da codeína e o propoxifeno (retirado do mercado nacional devido a 
metabolito tóxico gerado) 
 
● Codeína - análogo 3 metoxi da morfina, e a metoxila da posição 3 faz com que 
diminua a afinidade a receptores μ. 
○ Indicação 
■ Antitussígeno 
■ Manejo de dores leves a moderadas em associação com analgesicos 
não opióides. - como por exemplo paracetamole dipirona 
○ Baixa afinidade por receptores μ (1000 x/ < morfina) 
○ Mais resistente ao metabolismo de primeira passagem (Biodisponibilidade = 
53%) 
○ Metabolismo - gera como metabólito ativo a própria morfina, cerca de 10 a 15 
% da codeína administrada vai sofrer metabolização e virar morfina. 
■ O-desmetilação - morfina 
 
● Oxicodona - disponível para consumo no Brasil na forma de comprimido, porque 
eles continuam tendo um tempo de meia vida prolongado depois da sua liberação, 
cerca de 4 h da duração de efeito 
● Hidrocodona - não disponível para consumo no Brasil 
○ São análogos que se diferenciam da morfina pela oxidação da hidroxila da 
posição 6 e a metoxilação na posição 3 
○ Potencia analgesica superiro a da codeina (mais ou menos 10 x) - mais 
menor considerado com os fármacos da classe de alta eficácia 
○ Utilizadas como monoterapia, geralmente e, formas de liberação prolongada 
○ Epidemia de prescrição - a oxicodona é o principal fármaco envolvido na 
epidemia de prescrição que ocorre nos EUA, por ser disponível para a 
administração por via oral, prescrito de forma ambulatorial 
○ Aumento do risco de intoxicação por oxicodona devido ao hábito dos 
pacientes de triturar os comprimidos para aspirar - no Brasil as formulações 
vão até 40 mg, mas nos EUA algumas formulações têm até 160 mg de 
oxicodona, aumentando significativamente a taxa de overdose - Como a 
oxicodona precisa de receita, normalmente esses pacientes migram da 
oxicodona para o uso e abuso da heroína. 
○ Não se sabe se o potencial de abuso da oxicodona é maior que o da 
codeína, mas sabe-se que o potencial de abuso da codeína é muito menor 
que o da morfina, e absurdamente menor que o da heroína. A questão é que 
não se sabe se o potencial de abuso é maior que o da codeína, ou se é por 
causa dessa super prescrição. 
 
➔ Agonistas - antagonistas 
 
É uma classe de fármacos que vão ter ação agonista frente a um receptor opioide e 
antagonista frente a outro. 
Fármacos com farmacológicas peculiares e que contém características próprias. 
 
● Pentazocina 
○ Antagonista de receptores μ 
○ Agonista de receptor κ - estão envolvidos nos mecanismos de analgesia 
espinhal e periférica, - levando efeito seletivo de receptores leva a uma 
analgesia incompleta, fazendo com que a pentazocina tenha uma eficácia 
bem inferior aos fármacos discutidos até agora 
○ Indicação 
■ Manejo de dores aguda 
○ menor depressão respiratória e potencial de dependência - justamente por 
não ser agonista μ 
○ 33 % da atividade da morfina 
○ Efeito analgesico e disforicos - relacionados a ativaçãao de receptores κ 
○ Indisponível no Brasil 
 
● Buprenorfina - cada vez mais sendo usada em auxílio de pacientes dependentes do 
que como analgesico em si. 
○ Agonista parcial de receptores μ - vai ativar mas não vai conferir o efeito total 
da ativação desses receptores. 
○ Antagonista de receptores κ 
○ Indicação 
■ Manejo de dores moderadas agudas e crônicas 
■ Tratamento da dependência a opióides - ao ter ativação parcial de 
recortes μ, ameniza o surgimento de sintomas de abstinência de 
longo prazo, mas ao mesmo tempo essa ativação não é intensa o 
suficiente para que o paciente associe a utilização da buprenorfina 
como efeito euforizante, e assim ele acaba não desenvolvendo um 
padrão de uso abusivo. Também é importante no caso de recaídas, já 
que ao estar fazendo a utilização da buprenorfina, no caso de uso de 
heroína por exemplo, ela vai competir com a buprenorfina pelo 
receptor μ, logo o efeito da heroína é menor. 
○ Biodisponibilidade oral = 10 % / Biodisponibilidade sublingual 40% 
○ Longa duração de ação (8h) - permite 2 administração diária 
○ 10x menos potente que a morfina 
 
➔ Antagonista opióides 
 
● Naltrexona - t ½ = 10 h - longa duração de ação (alguns minutos para chegar ao 
SNC e antagonizar os receptores opióides) 
● Naloxona - t ½ = 1 - 2 h - curta duração de ação (possui efeito imediato) 
○ Caracterizados pela presença de grupamentos volumosos, ligados ao 
nitrogênio básico, que é o que faz com que eles deixem de ativar os 
receptores μ e fazem com que atuem como antagonistas de receptores μ 
○ Uso 
■ Casos de sobredosagem de opióides - principalmente de naloxona, 
chega no hospital com quadro de intoxicação por heroína por 
exemplo, é feito rapidamente a administração de naloxona e esse 
quadro de depressão respiratória é revertido, ganhando tempo para 
manejo dos outros quadros. 
■ Antagonizar convulsões causadas pela morfina / metadona 
○ Precipitam síndrome de abstinência em pacientes dependentes 
○ Não induzem tolerância. 
 
➔ Fármacos com Ação Mista 
◆ Além de agonista de receptores , eles também possuem outros alvos 
terapêuticos 
 
◆ Tramadol - utilizados para dores moderadas a intensa, geralmente em 
associação a algum analgesinco não opióide 
● inibição da recaptação da serotonina e da noradrenalina, sendo assim 
ele é capaz de aumentar os níveis de serotonina e noradrenalina no 
corno dorsal da medula. Esse efeito serotoninérgico e noradrenérgico 
do tramadol associado a sua ação agonista de receptores α2 
adrenergico, contribui para sua ação analgesica 
● comercializado em solução injetável como em comprimidos e 
associações a outros analgesicos nao opidoes, por ter boa 
biodisponibilidade por via oral 
● 6000x menos potente que a morfina 
 
◆ Tapentadol 
● Agonista MOR (50x menos que a morfina) - agonista μ opióide 
● Inibe o transportador de noradrenalina (NET) 
● Tratamento de dores moderadas 
● Comprimido de liberação prolongada. 
 
➔ Antitussígeno e Antidiarreico 
São analgesicos opióides, mas seus usos clínicos são outros, que não a analgesia. 
 
◆ Dextrometorfano 
● Agonista parcial de receptores μ 
● Antitussígeno - está presente em diversos xaropes com indicação 
para controle da tosse 
● Duração de ação: 30 - 60 min 
● Causa 
○ Sedação 
○ Tonturas 
○ Constipação 
○ Vômitos 
○ Náuseas 
● Em altas doses pode levar a depressão respiratória 
 
◆ Loperamida - análogo estrutural da metadona 
● Agonista μ de ação periférica 
● Antidiarreico● Longa duração de efeito (t ½: 11 h) 
● Baixo potencial de abuso 
● Pode causar constipação grave 
● Em altas doses pode chegar ao SNC 
● Contraindicado para indivíduos que possuem diarreia por um quadro 
infeccioso. 
 
➔ Indicações Terapêuticas dos Fármacos Opióides 
◆ Tratamento de dores agudas, moderadas ou intensas, não-responsivas a 
analgesicos menos potêntes 
● Pós-operatório 
● cólica renal 
● infarto do miocárdio 
● traumas importantes - traumatismo craniano 
◆ Controle de dores crônicas (associadas ao câncer) 
◆ Edema pulmonar agudo (morfina) - induz a liberação de histamina e leva a 
vasodilatação diminuindo a pré-carga e a pós-carga cardíaca, diminuindo o 
edema 
◆ Supressão da tosse (codeína, dextrometorfano ) 
◆ Interrupção da diarreia (loperamida) 
◆ Anestesia (fentanila) 
 
★ Princípios gerais no tratamento farmacológico da dor 
○ Identificar a origem e a intensidade da dor 
○ Se possível, eliminar a dor com tratamento da doença base - por isso que os 
opióides não são indicados para o tratamento de dores agudas leves 
○ No tratamento farmacológico sintomático, inicar sempres com analgesicos 
menos potentes e com menos efeitos adveros 
○ Não adiar o uso de analgesico potente em casos dolorosos claramente 
intensos 
○ Seguir a escada de analgesia proposta pela OMS - vai relacionar o tipo de 
analgesico que deve utilizado 
de acordo com a intensidade 
da sensação dolorosa 
manifestada pelo paciente 
1º degrau - dores leves, uso de 
antinflamatórios não 
esteroidais, paracetamol e 
dipirona 
2º degrau - dores moderadas, 
uso de anagésico não opidoeis 
asociados aos opidoes de 
menor eficácia analgésica, 
como a codeína e tramadol 
3º degrau - dores intensas, 
prescrição de opioides de alta 
eficácia analgesica, como 
morfina, metadona, fentanila 
entre outros, geralmente ocorre 
em ambiente hospitalar. 
 
➔ Reações Adversas 
◆ Constipação (15 - 50%) 
◆ Náusea e vômitos (10 - 40%) - principalmente nas primeiras doses 
◆ Tontura ou vertigem 
◆ Sonolência 
◆ Prurido (1% via sistêmica, 8 - 46% epidural/espinal) 
◆ Retenção urinária 
◆ Disforia, confusão mental e alucinações 
◆ Mioclonias (3 - 87%) - crises convulsivas 
◆ Supressão da tosse 
◆ Depressão respiratória 
◆ Aumento da pressão intracraniana - acúmulo de CO2 
◆ Imunossupressão (significado incerto) 
◆ Queda da pressão arterial 
◆ Miose 
 
➔ Contra Indicações 
◆ Associação entre opióides potentes e opióides agonistas parciais (o agonista 
parcial vai antagonizar o efeito do agonista pleno) 
◆ Paciente com lesão cranioencefálica 
◆ Hipersensibilidade 
◆ Diarreia associada a intoxicação 
◆ Gravides e lactação - escessão no trabalho de parto 
◆ Pacientes com comprometimento da função pulmonar 
◆ Pacientes com comprometimento da função hepática - uma vez que quase 
todos esses fármacos sofrem biotransformação hepática 
 
➔ Interações Medicamentosas 
◆ Outros depressores do SNC (sedativos, hipnóticos, antipsicóticos) 
◆ Antidepressivos inibidores da MAO (hipertensão e coma hiperpirético) 
 
➔ Tratamento farmacológico da dependência de opióides 
◆ Desintoxicação 
● Metadona - eliminação lenta do organismo 
◆ Alívio dos sintomas de abstinência 
● Clonidina (agonista α2 adrenérgico) 
◆ Manutenção 
● Buprenorfina sublingual (agonista parcial μ) 
○ Alívio da “fissura” e dos sintomas de abstinência 
○ Bloqueio dos efeitos da heroína em casos de recaída 
◆ Naltrexona XR (intramuscular - 1x mês) 
 
➔ Sobredosagem 
◆ Diagnóstico 
● Pupilas puntiformes 
● Estupor ou coma 
● depressão respiratória intensa 
 
◆ Outros sinais 
● Cianose - pontas, dos dedos e lábios de cor arroxeada 
● hipotensão 
● Depressão da formação da urina 
● Hipotermia 
● Flacidez muscular 
● Convulsões (crianças) 
 
◆ Manejo 
● Ventilação mecânica 
● Administração de naloxona (intravenosa ou intramuscular, com 
cuidado) 
 
 
❏ ANESTÉSICOS LOCAIS - PARTE i 
 
A anestesia está relacionada a uma perda ou bloqueio temporário das fibras 
nervosas, é um conceito mais geral do que o conceito de analgesia. Na analgesia voce tem 
a sensibilidade das fibras que conduzem o estímulo, já na anestesia não ocorre essa 
seletividade, outros tipos de fibras também vão ser bloqueadas, como fibras sensoriais e 
até fibras motoras. 
 
● Anestesia geral 
 
○ Perda de consciência - induzido pela ação de fármacos no SNC, que está 
relacionado não só a perda de sensibilidade, mas também a perda de 
consciência . 
 
● Anestesia local 
 
○ Não ocorre perda de consciência - almeja a perda se sensibilidade de um 
certo grupo de fibras nervosas, que vai inervar um local, está relacionado 
com a administração local dos fármacos - não pode cair na circulação 
sistema, devido à toxicidade. 
 
➔ Analgesicos locais 
 
◆ Protótipo - cocaína - desenvolvida atraves da descobreta das propriedades 
analgesicas da cocaina, que é um alcaloide de origem natural 
◆ Presente nas folhas de Erythroxylon coca 
◆ Uso tradicional 
● Mascar as folhas para obter uma sensação de bem estar 
● Prevenir a fome 
◆ 1860 - Albert Niemann - Isolamento da cocaína e detecção de sua 
propriedade anestésica 
◆ 1884 - Primeiro relato do uso da cocaína em cirurgia oftálmica. 
◆ Problemas com a utilização da cocaína 
● Reações alérgicas 
● Irritação tecidual 
● Baixa estabilidade em solução aquosa - possui 2 grupamentos 
ésteres na sua estrutura o que a deixa muito suscetível à hidrólise 
● potencial de abuso 
◆ Busca de análogos com melhor perfil terapêutico através dos produtos de 
hidrólise da estrutura protótipo 
◆ Utilizando a estratégia de simplificação molecular 
● 1892 - Einhorn - Síntese da procaína - retirando o éster do anel 
tropano da cocaína, dando origem a benzoiltroopina, já tinha atividade 
central de propensão ao abuso muito menor comparada à cocaína e 
através da simplificação molecular do anel tropano dando origem a 
amina terciária, que se chegou na estrutura da procaína, que é uma 
molécula produzida totalmente via síntese orgânica. 
○ A procaína tornou-se o protótipo para novos anestésicos 
gerais, sem ação sob os transportadores de dopamina, que 
está relacionado ao potencial de abuso e com estrutura 
química simples e de fácil produção. Dando origema vários 
análogos estruturais. 
○ Principais atributos estruturais que praticamente todos os 
anestésicos locais vão ter: 
◆ Uma amina terciária se comportando como base fraca 
(em pH fisiológico ocorre equilíbrio das formas 
ionizadas e não-ionizadas), uma cadeia central 
(podendo ser ou um grupamento éster ou um 
grupamento amida) e uma porção aromática (lipofílica) 
 
➔ Mecanismo de Ação - bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem 
◆ A maioria dos anestésicos locais vai agir através do bloqueio dos canais de 
sódio dependentes de voltagem. 
◆ Esses canais requerem uma despolarização inicial da membrana, que vai 
atingir um potencial limiar ocasionando a abertura desses canais de sódio, 
uma vez abertos 
permitem o influxo de 
sódio para o meio 
intracelular, levando a 
despolarização da 
célula, seja ela qual 
for. 
◆ Estruturas proteicas bastante complexas, sua subunidade α, que é o que 
forma o poro do canal, é formado por domínios (D-1, D-2, D-3,D-4) proteicos 
e cada um desses domínios é formado por segmentos transmembranares, e 
em cada um desses domínios tem um segmento transmembranar que é 
sensível a voltagem, segmento de número 4, que é carregado positivamente, 
logo quando ocorre a despolarização da membrana, esse domínio vai 
perceber e vai desencadear a mudança conformacional levando a abertura 
do canal. Esse poro existe entre os segmentos transmembranares 5 - 6 de 
cada um dos domínios proteicos. 
◆ Além disso, tem uma alça intracelular muito importante, que está localizada 
entre o D-3 e o D-4, que é chamada de alça de inativação. Esses canais 
existem em 3 configurações básicas. Conformação de repouso, chamada de 
conformação fechada, ela existe quando a membrana está polarizada, uma 
vez atingido o potencial de ação (-50/-60 mV), ocorre a abertura de canal de 
sódio, despolarizando ainda mais essa célula, porém rapidamente esse canal 
passa da conformação aberta para a conformação inativada, que onde 
ocorre uma mudança na posição da alça intracelular que fecha o canal, não 
permitindo mais o influxo de sódio. Essa mudança de conformação é 
extremamente importante para a fisiologia do canal de sódio e para a 
determinação do período refratário. Ou seja, quando o canal está em seu 
estágio fechado, a célula pode ser ativada, mas quando está em 
conformação inativada (dessensibilizada), mesmo que ocorra a 
despolarização da membrana, esse canal não abre mais, fazendo a célula 
entrar em período refratário. A duração desse período depende de cada tipo 
celular. 
◆ Os canais de sódio são extremamente importantes para o disparo do 
potencial de ação, seja esse na célula neuronal ou células musculares 
(músculo cardíaco). 
◆ Os anestésicos locais vão se ligar no interior desse canal, bloqueando o 
poro e impedindo a passagem de sódio. Ou seja, vão induzir o bloqueio da 
condução do impulso ao longo das fibras nervosas. 
◆ Os anestésicos locais possuem afinidade maior para as conformações ativas 
e inativada do que pela conformação fechada. 
◆ O segmento transmembrana 6 é importantíssimo para a interação das 
moléculas de anestésico 
local com os canais de 
sódio. 
◆ Na estrutura 
da procaína tem o 
nitrogênio básico que vai 
existir na sua forma 
ionizada(LAH+ ) ou na 
forma não-ionizada 
(LA+(H+)). Uma vez 
administrada, esse 
equilíbrio vai ocorrer, a 
fração não ionizada é capaz 
de cruzar a membrana 
lipídica por difusão passiva, chegando no seu local de ação o meio 
intracelular, uma vez que parte dessa procaína cruza a membrana celular, 
esse equilíbrio vai novamente se reestabelecer, isso significa que parte da 
moléculas de procaína que entraram na célula vão permanecer na sua não 
ionizada, mas parte vai ionizar. Isso é importante porque é a forma ionizada 
dos anestésicos que vai se ligar o interior do canal de sódio, formando uma 
ligação iônica com aquele segmento transmembrana 6, que formam a 
estrutura do canal. Para que o anestésico local seja eficiente é 
importantíssimo esse caráter de base fraca no nitrogênio. 
◆ Esse percentual de ionização é muito importante para determinar a latência 
para o efeito anestésico - quanto tempo vai demorar para que comece a 
fazer efeito. Ex: um anestésico local que em pH fisiológico (7,4), ele esteja 
90% na sua forma não-ionizada e 10% na forma ionizada, logo quando fizer 
a adm desse anestésico, numa grande [] do anestésico na forma não 
ionizada vai rapidamente passar para o meio intracelular, uma vez passando 
o equilíbrio se restabelece. Nesse caso o efeito vai ocorrer de forma rápida, 
não vai ter uma latência grande para a indução do bloqueio da fibra nervosa. 
◆ Se o contrário ocorre, ele esteja 10% na sua forma não-ionizada e 90% na 
forma ionizada, em pH fisiológico, essa porção não ionizada vai passar pela 
membrana, mas isso vai acontecer de forma mais lentamente, porque a [] do 
anestésico na forma não ionizada está mais baixa, logo a difusão vai ocorrer 
numa proporção menor, demorando mais tempo para se atingir no meio 
intracelular um [] de anestésico que seja farmacologicamente ativa, ou seja 
capaz de bloquear de forma significativa o bloqueio do impulso. 
◆ Grau de ionização vai interferir diretamente no grau de latência, quanto 
tempo demora para o bloqueio da fibra 
◆ Existe um fármaco que é a benzocaína, que ele não é uma base, ou seja 
não existe na forma do equilíbrio, ele é 100% não ionizado em pH fisiológico. 
É um anestésico local de baixa potência, é preciso doses muito alta para que 
ela atue, parece agir por um mecanismo hidrofóbico de anestesia local, que 
seria uma difusão na membrana plasmática e uma interação da benzocaína 
com o canal de forma que induza uma mudança conformacional, 
estabilizando a conformação inativa do canal. Não se sabe onde exatamente 
ela se liga e de que forma ela faz isso. 
 
 
❏ ANESTÉSICOS LOCAIS - PARTE II 
 
➔ Efeitos do AL sobre o potencial de ação 
● Os canais de sódio são responsáveis por essa despolarização rápida da célula 
durante o potencial de ação, logo em seguida tem uma etapa de repolarização, 
mediadaprincipalmente pela abertura de canais de potássio DDP, seguida de uma 
pequena fase de hiperpolarização e o pronto restabelecimento do potencial de 
repouso, mediado pela ação de sódio e potássio ATPase, que joga sódio para fora e 
potássio para dentro restabelecendo o potencial de repouso. 
● Uma vez atingido o potencial a célula pode chegar novamente no limiar da abertura 
dos canais de sódio e disparar um novo potencial de ação 
● Se junto da fibra nervosa ocorre a administração de anestésico local. A primeira 
modificação vista no potencial de ação é a diminuição da despolarização, que está 
relacionado com o número de canais de sódio disponíveis para a abertura durante 
esse potencial de ação, 
lembrando - potencial de 
ação, canal de sódio abriu e o 
anestésico entrou dentro 
desse canal, bloqueando o 
poro, no próximo potencial de 
ação vai ter menos canais 
disponíveis. 
● A próxima 
despolarização máxima vai 
ser menor e mais lenta, pois 
tem menos canais de sódio 
funcionando, ao mesmo 
canais abriram no potencial B, 
o anestésico pula pra dentro 
do poro, e assim em diante, 
até que o perfil chegue em D, 
onde a despolarização máxima é bem menor e a indução dessa despolarização é 
bem mais lenta, até que não se tenha canais de sódio suficientes para disparar o 
potencial de ação, chegando ao bloqueio completo daquela fibra motora. 
 
➔ Bloqueio tônico vs. Fásico 
◆ Esse mecanismo descrito acima, vai fazer com que o bloqueio das fibras 
nervosas locais ocorra em duas etapas 
● Bloqueio Tônico 
- a fibra nervosa não foi estimulada, 
então toda a lidocaína administrada 
passa pela membrana, se ligando a 
alguns canais de sódio que abrem 
espontaneamente, logo que ocorra a 
indução de um estímulo nessa célula, 
vai ver o resultado do bloqueio inicial, 
da lidocaína a esses canais que abrem 
espontaneamente, temos então a 
diminuição da corrente de sódio 
relacionado 
● Bloqueio fásico 
(dependente de uso) - quanto mais 
vezes estimular a célula, maior é o 
bloqueio até atingir ou não o bloqueio 
total da condução nervosa 
◆ Bupivacaína - molécula 
mais volumosa e mais lipofílica que a 
lidocaína, que é o que explica o 
bloqueio das correntes de sódio entre 
essas duas substâncias. Dá pra ver a corrente de sódio controle na ausência 
de bupivacaína, e a curva com a presença de bupivacaína sem nenhuma 
estimulação prévia, ou seja o bloqueio tonico induzido por esse fármaco. 
Esse bloqueio tônico é maior com a bupivacaína do que com a lidocaína, 
depois quando mais se tem ativação, a redução é cada vez maior. 
◆ Essa diferença é devido a afinidade aos canais de sódio, a bupivacaína tem 
maior afinidade devido ao caráter mais lipofílico, se ligando de forma mais 
fácil. Além disso, essa lipofilia estabiliza a ligação. O principal fator é a 
velocidade de dissociação do fármaco do canal de sódio, a lidocaína se liga e 
se desliga rapidamente ao canal, fazendo com que pareça ser menos 
eficiente, já a bupivacaína, ela se liga e permanece mais tempo ligada ao 
canal, tornando o bloqueio mais eficiente e quanto mais houver estimulação 
dessa fibra nervosa, ou seja, quanto mais usar usar a fibra nervosa, maior é 
o estímulo. 
◆ Esse perfil é muito importante para alguns usos terapêuticos e alguns 
potenciais tóxicos. 
Um exemplo é quando discute se a sensibilidade diferenciada das fibras 
nervosas com relação ao efeito dos anestésicos locais. Existem subtipos 
diferentes de fibras nervosas que são mais sensíveis a ações dos 
anestésicos locais do que outras. Alguns dos motivos desse bloqueio 
diferenciado ainda são desconhecidos, mas um deles está relacionado ao 
bloqueio fásico, que é relacionada a frequência do disparo de ação nessas 
fibras. 
● As fibras sensoriais possuem uma frequência de disparo maior que as fibras 
motoras. Isso quer dizer que em um mesmo espaço de tempo, as fibras 
sensoriais disparam um número maior de potencial de ação do que as fibras 
motoras, isso faz com que as fibras sensoriais sejam mais sensíveis ao 
bloqueio pelos anestésicos. 
 
➔ Farmacocinética dos anestésicos locais 
Vão ser administrados perto do seu local de ação. 
A duração do seu efeito vai estar relacionado com a velocidade através do 
qual eles vão difundir para fora do seu local de ação. 
 Uma vez administrado 
● Equilíbrio das formas ionizadas e não ionizadas 
● Uma vez que esse fármaco cai na corrente circulatória, vai ocorrer a 
diminuição da concentração do anestésico no seu local de ação, logo 
diminuição do bloqueio nervoso. 
● Toxicidade dos anestésicos locais - pois ao cair na corrente 
sanguínea, ele vai inibir todo canal de sódio que encontrar 
● Uma vez na circulação podem ir para outros tecidos ou cair na 
circulação hepática e ser excretado 
 
➔ Local de ação dos anestésicos locais - nervos e fibras nervosas. 
Os anestésicos não vão ser administrados perto apenas de uma célula, mas sim de um 
nervo. A estrutura de um nervo é bem complexa. Ele tem uma membrana lipofílica externa, 
chamada de epineuro, e no interior desse epineuro existem vários fascículos, que nada 
mais são que conjunto de fibras nervosas. O anestésico precisa cruzar o epineuro, caindo 
no tecido conjuntivo, onde tem a presença de vasos sanguíneos, que podem ser 
responsáveis pela saída do anestésico do seu local de ação, uma vez no tecido conjuntivo, 
ele tem que passar pela 
membrana para o interior 
desses perineuronais 
(fascículos), e só assim 
alcançar as fibras 
nervosas. 
Uma vez que o 
anestésico alcance [] 
relativas no interior do 
neuro, ele já vai começar 
a bloquear as fibras. 
Uma vez dentro das 
células nervosas, o que 
vai definir o quão longo 
vai ser o efeito do 
anestésico é 
principalmente a sua 
lipofilia, quanto mais 
lipofílico ele for maior vai 
ser a ligação dele as 
proteínas teciduais, logo 
maior o tempo de 
permanência do anestésico no nervo, consequentemente maior vai ser a duração do efeito 
anestésico. 
Com o tempo ele acaba difundindo pelos próprios vasos sanguíneos presentes no 
nervo. 
 
➔ Bloqueio Diferencial 
 
Essa