Imunidade Adaptativa

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Imunidade Adaptativa 
A imunidade adaptativa ou específica é conhecida como a imunidade adquirida. Quando a imunidade inata não dá conta de exterminar o patógeno, a imunidade adaptativa entra em ação. Por meio de interações com a imunidade inata, a imunidade adaptativa coleta informações contra o patógeno e cria um mecanismo exclusivo para agir contra este patógeno o eliminando. 
A principal célula envolvida na imunidade adaptativa celular é o linfócito T. Ele se origina de precursores linfoides na medula óssea e migra para o timo, onde ocorrem maturação e seleção destas células. O processo de maturação dos linfócitos T envolve a expressão de um receptor de célula T (TCR- T cell receptor) funcional e das moléculas CD4 e CD8, que inicialmente se encontram em estágio duplo negativo, ou seja, elas não expressão CD4 ou CD8.
A geração dos receptores TCR, constituídos por duas cadeias proteicas diferentes, geralmente cadeia alfa e cadeia beta, consiste no rearranjo de vários segmentos gênicos de regiões denominadas variável (V), diversidade (D) e junção (J). Os segmentos gênicos V, D e J que compõem a cadeia beta localizam-se no cromossomo 7 humano, enquanto os segmentos V e J que compõem a cadeia alfa localizam-se no cromossomo 14 humano. 
A recombinação entre esses diferentes segmentos é mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2, que são expressas durante a fase de maturação dos linfócitos, gerando um repertório de linfócitos T em torno de 1016. Este repertório possibilita o reconhecimento de diferentes moléculas denominadas antígenos, por serem capazes de induzir respostas imunológicas específicas. Após essa recombinação gênica esses timócitos se encontram em um estágio duplo positivo, ou seja, todos os pré linfócitos expressam CD4 e CD8.
Finalizando o processo de maturação no timo, originam-se duas populações de linfócito T, os linfócitos T CD4+, descritos como auxiliadores, e os linfócitos T CD8+, denominados citotóxicos. Essas células atingem a corrente sanguínea e recirculam nos órgãos linfóides secundários, como os linfonodos e o baço, até encontrarem seu antígeno específico e serem ativadas. 
Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
Os linfócitos T somente reconhecem antígenos proteicos, processados e apresentados por moléculas de MHC na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC). Existem dois tipos principais de MHC, as moléculas de classe I que estão expressas em todas as células nucleadas, e as moléculas de classe II, que são encontradas nas APCs, principalmente macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. O linfócito T CD4+ auxiliar, reconhece somente complexo peptídeo-MHC de classe II, enquanto o linfócito T CD8+ citotóxico, reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe I. 
 
Para que ocorra a apresentação do complexo peptídeo-MHC na superfície celular é necessária a degradação dos antígenos oriundos dos microrganismos, evento denominado processamento antigênico. Se os antígenos forem fagocitados, eles serão degradados em peptídeos, no interior de vesículas, e apresentados na superfície celular associado ao MHC de classe II. Por outro lado, se os antígenos estiverem no citosol das células, os mesmos serão clivados por complexos multienzimáticos e associados ao MHC de classe I. 
O processo de reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T é altamente específico, com capacidade de distinguir diferenças sutis entre os antígenos. Este evento ocorre nos órgãos linfóides secundários, onde os linfócitos serão ativados e proliferarão após encontrarem as células dendríticas, APC que migram do sítio infeccioso. A resposta mediada por células T ocorre alguns diais após o contato inicial com o antígeno, tempo requerido para que os clones específicos proliferem-se e tornem-se proliferem células efetoras. Diferentemente da imunidade inata, composta por células que reconhecem o patógeno, em seu local de entrada no organismo, através de receptores de reconhecimento padrão (PRR). Esses receptores ligam-se a estruturas compartilhadas por diversos patógenos (PAMP) ativando rapidamente as células naquele local. 
Ativação de linfócitos T
Os linfócitos T que reconhecem o complexo peptídeo-MHC específico irão passar por diversas etapas de ativação até adquirir a capacidade efetora. Para que um linfócito T seja ativado, é preciso que ele receba 3 sinais. 
1º sinal – O reconhecimento inicial pelo TCR do complexo peptídeo-MHC, expresso na superfície da APC. Este sinal garante a especificidade da resposta imunológica. 
 
2º sinal – Interação das moléculas co-estimuladoras, como B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs com CD28, expresso nos linfócitos T. Os sinais mediados pelo CD28 aumentam a sobrevivência celular (maior expressão das moléculas anti-apoptóticas Bcl-x1) e a transcrição e estabilização do RNAm da IL-2 (produção de citocinas como IL-2); 
3º sinal – Secreção de citocinas pelas APCs que atuam nos linfócitos. 
Após o 1º e 2º sinais, ocorrerá a produção da citocina IL-2 e a expressão do seu receptor de alta afinidade (CD25) que favorecem a expansão dos linfócitos específicos. Com base nesse conhecimento, podem ser feitas algumas intervenções terapêuticas: utilização de anticorpos que bloqueiam CD25 e/ou moléculas co-estimuladoras, inibindo a proliferação e ativação dos linfócitos e, consequentemente, uma eventual resposta imune direcionada a enxertos em casos de transplante. 
Após a ativação e expansão clonal dos linfócitos T nos órgãos linfoides secundários ocorre a diferenciação destes linfócitos T efetoras e aquisição de moléculas de adesão que permitem o seu endereçamento para o sitio infeccioso. Além disso, essa migração é dependente de quimiocinas secretadas no sítio infeccioso. Neste local, os linfócitos reconhecem novamente o complexo peptídeo-MHC para desempenharem sua função efetora de acordo com seu padrão de diferenciação, ampliando os mecanismos efetores da imunidade inata. 
Até o presente, são bem caracterizadas quatro populações de linfócitos T CD4+: Th1, Th2, T reguladoras e Th17. 
 Linfócitos T CD4+ do padrão Th1 secretam IFNγ, principal citocina envolvida na ativação de macrófagos, importante no controle de infecções por patógenos intracelulares. 
 Linfócitos T CD4+ de padrão Th2 secretam
IL-4 e IL-5, e estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos. 
 Linfócitos T CD4+ de padrão Th17 secretam IL-17, que possui importante papel na inflamação, por induzirem o recrutamento de neutrófilos. Evidências clínicas e experimentais sugerem que algumas doenças autoimunes, como esclerose múltipla e artrite reumatoide, estejam relacionadas à produção exacerbada de IL-17. 
 Linfócitos T CD4+ reguladoras (Treg) têm a função de evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes, além de minimizar respostas imunes exacerbadas que provoquem lesão tecidual. Essas células atuam por diferentes mecanismos, sendo um deles a secreção de citocinas com função anti-inflamatória, como IL-10 e o TGB-β. 
Além dos linfócitos T CD4+ atuarem sobre as células de imunidade inata, eles também influenciam na proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T CD8+. 
Os linfócitos T CD8+ atuam de forma mais direta na célula-alvo através da secreção do conteúdo de seus grânulos: perforinas e granzimas. Essas enzimas induzem a morte da célula alvo basicamente por dois mecanismos: necrose e apoptose. As células T CD8+ estão envolvidas principalmente nas respostas antivirais e também possuem atividade antitumoral. Após migrarem para o local da infecção, serem ativados e desempenharem sua função efetora, linfócito T morrem por apoptose, permanecendo no organismo as células T de memória. Células de memória serão importantes numa próxima exposição àquele mesmo antígeno porque são ativadas mais rapidamente, e, portanto, serão capazes de gerar resposta imune mais intensa e eficiente. 
Ao longo de uma via linear, é possível que as células de memória se desenvolvam a partir de células efetoras, ou células de memória e efetoras podem divergir na diferenciação, dessamaneira, há dois destinos para células T ativadas. Não se sabe ao certo quais mecanismos determinam se após o estímulo com o antígeno a célula T se tornará uma célula efetora de curta duração ou uma célula de memória de longa duração, também não é conhecido os sinais que dirigem o desenvolvimento de células de memória. Mas, é possível saber que ao entrar em contato com o antígeno pela segunda vez, existem células de memória capazes de reconhecer esse antígeno.
Célula T CD8+ efetora e de memória
 
Os linfócitos T CD8+ ativados se diferenciam em células efetoras que são os linfócitos T citotóxicos (CTLs), que destroem somente as células portadoras do antígeno associado a produtos de Classe I do MHC. Tem seu mecanismo agindo de duas formas, primeiro pela lise direta através das enzimas perforinas que se interagem com Ca++ após a CD8 se mover para áreas de contato da célula-alvo durante a interação entre TCR e antígeno de via MHC I, causando polimerização abrindo canais de íons levando ao desequilíbrio osmótico e lise, ou também pela indução do apoptose com a interação entre células Fas do ligante (Fas L) e da célula-alvo (CD95). 
Os linfócitos TCD8 também se diferenciam em células de memória, que são células capazes de reconhecer um antígeno. Elas são geradas após uma resposta imune mediada por células T a um antígeno. As células de memória são específicas para um antígeno e podem persistir durante anos.