Antifúngicos na Medicina Veterinária

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DROGAS ANTIFÚNGICAS 
Os mesmos antifúngicos usados na medicina humana são utilizados na medicina veterinária.
Tratamento de no mínimo 3 meses.
Quanto menor a imunidade, mais grave será a micose. 
O avanço das doenças imunossupressores fez com que as indústrias farmacêuticas fossem atrás das drogas antifúngicas. 
Três situações foram determinantes: 
· Avanço nas técnicas de diagnóstico (PCR E ELISA)
As técnicas detectam o agente da micose e investem em pesquisas de novas drogas
· Aumento no número de septicemias por leveduras 
Os fungos sofrem mutações e se tornam mais virulentos
· Avanço das doenças imunossupressores
FIV, HIV..
O surgimento tardio das drogas antifúngicas (comparados com os antibióticos) se deve ao fato de que a bactéria é procarionte, e o fungo eucarionte como os humanos. 
Essa semelhança celular dificulta a ação das drogas que devem combater as células dos fungos e preservar as dos humanos.
Havia uma ideia de que as micoses eram benignas também, não tinham a devida importância. 
Categorias de antifúngicos 
1. Agentes originados de microorganismos 
Griseofulvina - Fulcin 
Via oral 
Uso veterinário e humano (varia apresentação e administração)
Tratamento número um pra dermatofitoses, micoses de pele.
Essa droga age no citoesqueleto do fungo, nos seus microtubulos paralisando eles e impedindo a divisão da célula fúngica. 
A ingestão oral da droga é facilitada por ser uma droga lipofílica, o que faz com que a droga chegue na derme e na epiderme.
A ingestão de gordura junto com o remédio intensifica sua ação. 
Polienos 
O fungo possui uma molécula lipídica chamada de ergosterol, que os humanos e animais não possuem, e essa molécula protege a membrana celular.
O ergosterol reage com a anfotericina B e nistatina, desestruturando a molécula, causando a morte do fungo.
Ele perde estruturas como íons, água e causa um desequilíbrio estático que causa a morte do fungo.
Age na molécula pronta
Aumentam a permeabilidade 
Nistatina
Uso tópico 
Via oral
Indicado para candidíase 
Anfotericina B
Uso endovenoso
Medicamento de uso hospitalar, utilizados em micoses graves ou sistêmicas por via endovenosa.
Distribuição pela placenta - contraindicado em gestantes pois pode matar o feto
Antifúngicos criados por outros microorganismos (bactérias)
Na natureza a bactéria e o fungo competem entre si liberando essas substâncias. 
2. Agentes químicos 
Iodeto de potássio 
Derivados azólicos
Pomada, comprimido, líquido...
Miconazol, cetoconazol, oxiconazol, econazol, isoconazol, tioconazol.
Drogas que possuem anel azol, impedem a síntese do ergosterol.
No citoplasma do fungo, ele realiza uma reação química que transforma lanosterol em ergosterol.
Inibe a produção do ergosterol bloqueando a síntese do mesmo. 
Bloqueia o citrocromo impedindo que ela ajude a 14 alfa demetilase.
A membrana fica instável e o fungo acaba morrendo.
Ingestão associada a alimentos, droga lipofílica.
Flucitosina
Droga de última geração, antifúngico sintético.
Droga segura e de alta eficácia.
Ela age inibindo a síntese de DNA do fungo durante a mitose.
Droga cara e só está disponível no Brasil para uso hospitalar.
Indicada para infecções graves como meningite fúngica e para infecções sistêmicas.
São drogas mais modernas que foram sintetizadas em laboratório.
Não existem vacinas para micoses e as mesma são evitadas com medidas de higiene e quarentena.
Aula dia 15/02
Métodos de isolamento e cultivo de fungos 
Em suspeita de micoses ou para confirmação de contaminação de alimentos deve-se realizar um diagnóstico laboratorial 
1. Coleta
A coleta do material deve ser a mais asséptica possível (coletar no local correto para evitar contaminação da microbiota)
Local de coleta do material deve ser o menos contaminado possível: consultórios, ambientes fechados…
Baseada nos sintomas clínicos, ou seja, se esta coçando a orelha a coleta deve ser de secreção otológica.
Conservacao em ambiente estéril para que não haja competição com bactérias.
Evitar animais com tratamento antifúngico por pelo menos 30 dias 
1. Procedimentos 
Raspado com lâminas de vidro 
Tem como objetivo a coleta dos raspados fúngicos e o exame deve ser enviado rápido. 
Uso de swabs
Frascos 
Agulha de punção 
1. Tipos de diagnóstico 
Exame direto/ biopsia
Isolamento em meio de cultura 
Agar Sabouraud dextrose com cloranfenicol 
Tempo para formação de colônias macroscópicas: 
Leveduras 2 a 5 dias 
Filamentosos 7 a 14 dias (até 30d)
Temperatura para incubação:
Micoses 37ºC
Alimentos suspeitos: 25ºC
Fungos dimórficos - duas temperaturas 
37º leveduras 
25º Filamentosos - hifas e conídeos
Cultura em lâmina
 
Testes bioquímicos e biológicos 
Sorologia 
Elisa 
Lâmpada de wood
Hemocultura
 
Intradermorreação
1. Identificação
Características macroscópicas:
As colônias se diferenciam pelo aspecto 
Cremoso - levedura 
Veludo - filamentoso 
As colônias se diferenciam também pela cor e pelo tamanho 
Características microscópicas:
Uso de microscópio óptico e corantes 
Aspectos de hifas e conideos
Conidioforos (estrutura que armazena os conideos)
Artroconidios (conideos articulados) 
Uso de atlas de micologia 
Aula dia 22/02
1. Dermatofitose
Micoses cutâneas e de tecidos queratinizados 
Pele, pelo, unha, chifre, garra, pena, bico...
Infecções acusadas por fungos dermatófitos (nem sempre o contato com o fungo causa uma doença) 
· Etiologia 
Gêneros microsporum, trichophyton, epidermophyton
Cada fungo tem um aspecto morfológico diferente 
Presença de macroconideos 
· Fontes e vias de transmissão 
Fungos zoofilicos, geofilicos e antropofilicos 
Disseminação por contato direto ou indireto por fomites
Precisa de uma lesão ou falha no tecido queratinizado pro fungo entrar.
Ratos são vetores mecânicos do fungo por causa do pelo (natureza/casa) 
Imunossupressão prejudica a recuperação do animal
· Patogenia 
Inicialmente devemos ter o contato do conídeo (macro ou micro conídeo) com alguma região queratinizada do corpo (pele, pêlo, unha, garra, casco, bico, chifre ou pena) e estas estruturas devem estar lesadas, ou seja, se estiver íntegra o fungo não conseguirá penetrar.
A partir daí o fungo começa a colonizar o tecido queratinizado e para obter nutrientes o fungo começa a liberar enzimas proteolíticas tais como elastase, colagenase e principalmente queratinase.
Com isso, as estruturas do hospedeiro começam a ter uma descamação ficando quebradiças, o pelo cai e a pele começa a perder a sua resistência.
Naturalmente durante este processo células epiteliais serão destruídas e estas liberam citocinas pró inflamatórias que irão promover na região uma reação inflamatória que se caracteriza por vermelhidão, edema e prurido (este é provocado por mediadores químicos decorrentes da inflamação tais como histamina e prostaglandinas)
Este quadro chama a atenção do tutor e é aí que ele percebe que há algo errado. 
A coceira é uma evolução do quadro provocado pelo fungo. 
Este processo inflamatório decorrente da presença do fungo ocorre em torno de duas semanas depois da entrada dos conídeos.
Vale ressaltar que como este tipo de infecção atinge a pele e os anexos queratinizados, a resposta imune adquirida tem pouca eficácia no combate à estes patógenos e praticamente não temos a produção de anticorpos e de linfócitos de memória, assim a imunidade inata é a única que tenta combater o fungo.
· Sinais clínicos 
O prurido e a queda de pêlo são características marcantes da dermatófitose (embora também estão presentes em outros problemas como alergia e sarna), 
A área fica vermelha e o animal se coça bastante.
Geralmente as lesões são circulares podendo aumentar com o passar do tempo mas não existe o risco do fungo invadir e entrar em tecidos internos e cair na corrente sanguínea.
Assim a área fica descamando e com alopecia e com isso, à medida que o animal coça com a unha ou com a boca, pode favorecer a infecção de bactérias oportunistas (infecção secundaria), neste caso haverá formação de secreção purulenta. 
· Diagnóstico
 
1. Lâmpada de wood 
Específicopara diagnosticar microsporum canis
Reage com produtos do metabolismo do fungo reluzindo. 
2. Exame microscópico direto (raspados)
Objetivo do raspado é tirar hifas e conídeos.
3. Cultura 
Faz o raspado, semeia e espera crescer.
· Tratamento 
Griseofulvina e cetaconazol (oral) / contra indicado para prenhas
Aula dia 08/03
Micoses subcutâneas
Micoses causadas por fungos saprófitas (vivem na natureza) 
São micoses oportunistas no sentido de que só causarão doenças caso consigam entrar nos animais (acidentes são portas de entrada).
A infecção depende de três fatores para se estabelecer:
· Resistência do hospedeiro (imunidade)
· Quantidade do inoculo (carga infectante)
· Virulência do fungo (capacidade patogênica do fungo)
Esses fungos são encontrados com maior frequência em áreas de climas tropicais e subtropicais.
Calor e umidade formam um ambiente propício para os fungos 
1. Cromoblastomicose
2. Esporotricose 
3. Micetomas 
4. Zigomicose 
5. Jorge lobo
6. Feo-hifomicose
7. Hialo-hifomicose
Esporotricose
Doença causada por fungo dimórficos (levedura e filamentosa) afetando diversos hospedeiros, principalmente gatos.
Sporothrix brasilienses - variante que circula no Brasil.
Maior resistência à temperatura, grande capacidade de sofrer mutações e consequentemente aumentar a resistência à drogas é maior concentração de enzimas proteolíticas (maior virulencia) 
25-30º hifas e conideos (filamentosos) 
37º leveduras 
Os estudos mais recentes mostram que um dos fatores mais importantes de virulencia (ou seja, que a torna mais patogênica) é a concentração de melanina. 
Que na verdade é um pigmento que no caso da levedura irá envolvê-la protegendo contra os componentes de defesa.
Assim, quanto mais melanina tiver, mais difícil de ser destruída.
Inclusive essa melanina dificulta a entrada do antifúngico e com isso prejudica o protocolo de tratamento 
Patogenia 
A forma infectante são conideos porém dentro do hospedeiro mediante a temperatura, ocorrerá o dimorfismo mudando para levedura. 
 O principal mecanismo ocorre por feridas contaminadas, mas pode ser por mucosas (dos olhos, respiratória e até oral). 
A partir de agora o desenvolvimento da infecção depende da virulencia do fungo e das condições do hospedeiro (imunidade e comorbidades).
Sabemos que existem diversas variantes genéticas e as mais virulentas são aquelas que possuem mais fatores de agressão. 
Os principais fatores de agressão são:
· Adesinas
A levedura precisa colonizar o tecido e estas adesinas são fundamentais no processo de adesão (sabe-se que as mais virulentas possuem muitas adesinas).
· Melanina
Está presente na parede que envolve a levedura protegendo-a contra fagocitose e substâncias secretadas por células de defesa.
Até mesmo quando são fagocitadas esta substância inibe a ação dos fagolisossomos.
Atualmente um dos principais aspectos da virulencia deste fungo é a presença de altas concentrações de melanina.
· Peptídeo ramnomanana
É uma substância presente na parede do fungo que atua como imunossupressor pois ele suprime a liberação de citocinas pró inflamatórias pelos macrófagos e células dendríticas que irão detectar o fungo. 
· Ácido siálico
É uma substância também presente na parede do fungo (levedura) que impede a ação do sistema complemento e com isso dificultando o combate do sistema imune.
· Proteinases
São enzimas secretadas pela levedura que irão destruir os tecidos do hospedeiro para obtenção de nutrientes e à medida que o fungo capta estes nutrientes, ele se prolifera aumentando a infecção e com isso o surgimento de feridas.
A evolução deste processo está associada ao tipo de hospedeiro com isso podemos dividir em quatro formas clínicas.
Formas clínicas 
1. Cutâneo localizada - gatos
Geralmente gera nariz de palhaco 
É a forma mais comum nos gatos devido às lesões cutâneas, o fungo se instala no subcutâneo e inicia a sua proliferação (como observado na patogenia).
Os principais locais acometidos são a face e o dorso, justamente onde ocorre a sua entrada.
As feridas estão relacionadas à porta de entrada.
Na face, a ponta do focinho geralmente é atingido por brigas e algumas semanas depois começa a inflamar tendo um aspecto de “nariz de palhaço”,
Tal lesão incomoda o animal que ao se coçar acaba abrindo a ferida e surgem úlceras que podem se alastrar nas regiões próximas (dependendo da virulencia do fungo e imunidade do animal).
As principais variantes genéticas encontradas no Brasil estão relacionadas ao sporothrix brasiliensis que vem se mostrando bastante agressivo.
A tendência é o gato desenvolver uma forma grave onde apenas a imunidade não consegue conter a infecção e quanto mais precoce o tratamento, mais rápida é a recuperação.
2. Mucosa - gatos, cães e humanos 
Pode ocorrer tanto em gatos quanto em cães e humanos, pois está associado à porta de entrada. 
Quando a inoculação ocorre nos olhos, interior do focinho ou na mucosa oral.
É menos comum mas pode ocorrer é geralmente é localizada, prejudicando e causando desconforto naquele acometido.
3. Cutâneo-linfática - humanos
É a mais comum nos humanos, na qual após o fungo ser inoculado no subcutâneo, ele se dissemina para os vasos linfáticos e começa a se desenvolver dentro do mesmo causando inchaço denominado linfangite.
Forma uma espécie de caminho acompanhando o desenho dos vasos linfáticos e neste percurso são formadas úlceras.
É muito conhecido como colar de pérolas.
À medida que esse vaso linfático incha, pode comprometer as funções do membro perdendo a mobilidade pois pressiona os nervos reduzindo a sensibilidade.
4. Disseminada (corrente sanguinea)
É rara.
É quando o fungo cai na corrente sanguínea e se dissemina sendo praticamente fatal.
 Diagnóstico laboratorial 
Ideal a realização da cultura.
Tratamento
Itraconazol 50mg é o certo mas hoje em dia utiliza-se 100mg por dia.
Tratamento de no mínimo 3 meses.
Micose de praia causa uma mudança na coloração na pele, não é invasiva, não é perigosa (o famoso pano branco).
Etiologia— Está levedura está adaptada a temperatura do animal, porém quando ocorre um aumento de poucos graus já é o suficiente para aumentar o seu metabolismo, ou seja, ela acaba se multiplicando de forma mais rápida.
B)Aumento da umidade local— todo fungo precisa e gosta de água, (unidade) desta forma quando entra água no ouvido acaba estimulando a proliferação do fungo e com isso a sua população aumenta.
Fontes e vias de transmissão: diversos animais domésticos tem a malassezia como um membro da microbiota do ouvido, principalmente cães e gatos. Este fungo também é encontrado na natureza e embora embora exista o risco o animal se infectar no ambiente, o principal mecanismo é denominado de infecção endógena, ou seja, como ela faz parte da microbiota, haverão situações que acabam promovendo um aumento da sua população é neste caso ela acaba se tornando patogênica. Existem 3 situações que são mais comuns para esta microbiota se tornar patogênica:
C)Aumento de nutrientes— diversas regiões do corpo possuem glândulas sebáceas que produz uma substância rica em lipídeos para hidratar aquela pele. No ouvido também está presente formando cerúmen que na quantidade certa não tem problema mas, se não limpar periodicamente este acúmulo oferece nutrientes para malassezia e com isso ela se multiplica.
Já no animal é um pouco mais agressivo, começa com otite, e pode se espalhar para a pele, podendo transmitir
A)Aumento da temperatura local —alguns poucos graus acima já é suficiente para aumentar seu metabolismo e com isso se multiplicar mais rápido. Na prática é comum quando o animal tem muito pelo ou a orelha abafa a circulação de ar, sendo mais prevalente em algumas raças.
Sinais Clínicos— A otite se caracteriza pela dor e o cão começa a balançar a cabeça sinalizando algo errado, é comum esfregar a pata no ouvido atingido. Ocorre a presença de uma secreção com o cheiro desagradável e em casos graves pode atingir o tímpano e até mesmo prejudicar o equilíbrio (já que o ouvido também atua no equilíbrio postural do animal, devidoa uma labirintite) em casos graves também podemos ter a presença de lesões em torno do ouvido.
Com o aumento da população naquela área a necessidade de obtenção de nutrientes aumenta e para obtê-lo estes fungos liberam toxinas que atuam como enzimas digestivas para lesionar o epitélio em busca de alimento, células irão morrer, irão liberar citocinas levando a inflamação no local.
Patogenia —> Como observado, o principal mecanismo é devido ao desequilibro do próprio conduto e promove um aumento na demanda por nutrientes e com isso o fungo acaba destruindo o epitélio desencadeando a inflamação.
—> estes fatores irão promover um aumento da proliferação do fungo, ou seja, serão mais leveduras que precisam se alimentar.
Tratamento: 
Enquanto o resultado não sair, não é indicado usar antifúngico nem antibacteriano, o que deve ser feito é limpeza e o uso de antiinflamatórios locais para diminuir inchaço. Aproveitando a sedação devemos retirar o excesso de pelos e em seguida pingar um ceruminolítico. 
1- sedar
2- coletar material 
3- retirar acúmulo de pelo 
4- ceruminolítico
5- uso de gase ou algodão molhado cm soro fisiológico gelado 
6- pingar antiinflamatório tópico. 
Aguardar de 2 a 3 dias onde o exame já tem um resultado e com isso será utilizado antifúngico ou antibacteriano. No caso de exame para otite, o ideal é solicitar o antibiograma ou o antifungigrama pois geralmente tanto fungo como bactéria podem ter criado resistência. Sendo fungo o antifúngico mais usado é clotrimazol. Em casos mais graves além do tratamento tópico, podemos utilizar antiinflamatório oral, caso a lesão atinja a área externa da cabeça, orelha, recomendam banho com shampoo contendo cetoconazol. 
Medidas profiláticas: evitar entrada de água, limpeza periódica do conduto e cortar os pelos.
Diagnóstico — inicialmente podemos usar o otoscópio que identifica alguma característica como, a presença de objeto estranhos ou até mesmo ácaros. Caso só tenha secreção e inchaço é otite, mas pode ser bactéria ou malassezia e para isto devemos fazer a cultura.
 Procedimentos inicias —> coletar o swab no conjugo auditivo, caso o animal estiver agitado podemos usar um sedativo para dar mais segurança, ao animal e ao veterinário. Este swab sera encaminho no laboratório para semear tanto uma bactéria quanto pra fungo. Aproveitando a sedação inicia o tratamento.