Vasodilatadores diretos

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1. Fisiopatologia da Hipertensão Arterial
2. Fármacos Simpatolíticos
3. Vasodilatadores diretos 
4. Diuréticos
Tratamento Farmacológico da 
Hipertensão Arterial
PA = DC . RVP
VS 
FC
RV
VEC regulação à curto prazo
regulação à longo prazo
Sistema Nervoso 
Simpático
Na+
ingestão
Na+
excreção
ECV
Ø Resumindo:
Fisiopatologia da Hipertensão Arterial
A HIPERTENSÃO ARTERIAL É UMA 
DOENÇA MULTIFATORIAL
Polifarmacia!!!!
Célula muscular lisa 
Regulação 
endotelial 
do relax. 
músc. liso 
pelo NO 
Bradicinina ou Ach BK ou Ach
Célula muscular lisa 
MECANISMOS VASODILATADORES
Inibição da vasoconstrição
Célula muscular lisa 
Miosina –LC-P
MECANISMOS VASODILATADORES
Manter a vasodilatação
Terapia Anti-hipertensiva:
1. AGENTES SIMPATOLÍTICOS:
• Agonistas α2- adrenérgicos de ação central: clonidina; metildopa; moxonidina
• Bloqueadores ganglionares: trimetafan
• Depleção do terminal nervoso adrenérgico: reserpina; guanetidina; guanadrel
• Antagonistas α- e β- adrenérgicos: labetalol; carvedilol
• Antagonistas α- adrenérgicos: prazosin; terazosin
• Antagonistas β- adrenérgicos: propranolol; metoprolol; atenolol
2. AGENTES DIURÉTICOS: hidroclorotiazida; furosemida; amilorida; espironolactona
3. AGENTES VASODILATADORES DIRETOS:
• Músculo Liso Arteriolar: hidralazina; minoxidil; diazóxido; fenoldopam; nifedipina; felodipina; 
anlodipina; verapamil
• Musculo Liso Arteriolar e Venoso: nitroprussiato de sódio; nitroglicerina
• Antagonistas dos Receptores de Angiotensina II (ARAII): losartan; valsartan; irbersatan
4. AGENTES VASODILATADORES INDIRETOS: 
• Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinas (iECA): captopril; enalapril
• Inibidor direto da Renina: alisquireno
HIDRALAZINA DIAZÓXIDO
MINOXIDIL
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
HIDRALAZINA
AÇÕES CELULARES
• Abre canais de K+ de alta 
condutância ativados por Ca2+
• Bloqueia receptor de IP3
(diminui [Ca2+] intracelular no MLV)
MECANISMO DE AÇÃO: AINDA NÃO ESCLARECIDO
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
VASODILATADORES DIRETOS: 
HIDRALAZINA
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• Diminuição rápida da RVP e PA, diminuição da Pós-carga
• Taquicardia reflexa
• Aumento do DC
• Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal
• Aumento da atividade de renina plasmática
Hidralazina
USO TERAPÊUTICO
• emergência hipertensiva (eclâmpsia)
• Hipertensão severa (β- bloqueador + diurético)
• Gravidez
FARMACOCINÉTICA
• Administração oral ou IV
• Biotransformação hepática – biodisponibilidade baixa
(reação de acetilação (composto inativo)– intestino e fígado)
1. Acetiladores lentos: 35% (2 x 100 mg)
2. Acetiladores rápidos: 16% (4 x 100 mg)
• t1/2: 1h – via urinária
Uso oral:
Apressolina – 25 ou 50 mg, hipertensão e ICC
(sempre no mesmo horário c/alimento, elevado 
número de tomadas)
Uso injetável:
Nepressol – 20 mg/mL, im ou iv
Pré-eclâmpsia ou eclâmpsia: 5 mg, via 
intravenosa, repetindo a aplicação a cada 15 ou 
20 minutos; atingidos 20 mg como dose total, se 
não houve resposta terapêutica, deve-se pensar 
em outro medicamento. Atenção: manter estrito 
controle da pressão arterial enquanto se 
administra o produto.
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Lacrimejamento
• Crise de angina; pacientes idosos (DC)
• Edema
• Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso 
com o uso prolongado
(artralgia; artrite; febre; pleurite e pericardite com derrame 
pericárdico)
Depende da dose; 
raça (caucasianos); 
sexo (mulheres); 
fenótipo acetilador.
TRATAMENTO: 
suspensão do 
fármaco e 
administração de 
glicocorticóide
Hidralazina
POSOLOGIA DOS VASODILATADORES
DIRETOS
ASSOCIAR COM DIURÉTICOS E ǃ-BLOQUEADORES!
POSOLOGIA DOS VASODILATADORES
DIRETOS
ASSOCIAR COM DIURÉTICOS E ǃ-BLOQUEADORES!
MINOXIDIL
DIAZÓXIDO
O IMPEDIMENTO DA
FUNÇÃO DOS CANAIS DE
KATP NO MLV TEM SIDO
RELACIONADO AO
DESENVOLVIMENTO DE
HIPERTENSÃO E
ISQUEMIA.
MECANISMO DE
AÇÃO
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
DERIVADO
BENZOTHIADIAZÍNICO
SEMELHANTE AOS
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
*
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• Diminuição da RVP e PA
• Taquicardia reflexa
• Aumento do Dc
• Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal
• Aumento da atividade de renina plasmática
USOS TERAPÊUTICOS
• Hipertensão severa refratária (adultos e crianças)
• pacientes hipertensos com IR crônica (simpatolítico + diurético)
FARMACOCINÉTICA
• Administração oral: Cmax = 1 h
• Efeito hipotensor mais tardio
• Biotransformação hepática lenta – sulfotransferases (metabólito ativo – N-O- sulfato de 
minoxidil)
• Eliminação por via urinária após biotransformação hepática (metabólito conjugado com 
acido glicurônico)
• t1/2 plasmática = 3- 4 h Efeito até 24 h (metabólito ativo permanece no MLV?)
Minoxidil & Diazóxido
USOS TERAPÊUTICOS
• Emergências hipertensivas
• Hipertensão malígna (complicação grave 
da HAS/ insuficiência renal rapidamente 
progressiva)
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Lacrimejamento
• Hipertricose (hisurtismo)
Minoxidil & Diazóxido
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Isquemia cardíaca
• Edema
• Hiperglicemia em diabéticos (diminui liberação de insulina pelas células 
β pancreáticas)
• Relaxamento uterino
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
Bloqueadores de canais de Ca2+ * canais voltagem-dependentes tipo L* ↓ RVP e efeito inotrópico negativo
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
Bloqueadores de canais de Ca2+ * canais voltagem-dependentes tipo L* ↓ RVP e efeito inotrópico negativo
P/Q, R
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
Bloqueadores de canais de Ca2+
* canais voltagem-dependentes tipo L*
↓ RVP e efeito inotrópico negativo
Bloqueadores de canais de Ca2+
ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO
NIFEDIPINA DILTIAZEM VERAPAMIL 
Vasodilatação periférica + + + + + + + + + 
Inotropismo negat. + + + + + + 
Retardo da condução AV l + + + + + + + 
Freq. cardíaca n l p l p l 
ວ�3UHVVmR�DUWHULDO + + + + + + + + + 
Bloqueadores de Canais de Ca+2 
Atuam em canais de Ca+ nos vasos e no coração: 
Droga Efeito sobre 
Freq.Card. 
Efeito adverso 
Nifedipina n Cefaléia, edema periférico, rubor 
Amlodipina n Edema periférico 
Nimodipina � Rubor, cefaléia 
Diltiazem � poucos 
Verapamil p Constipação, 
efeitos inotrópicos negativos 
Estas drogas não afetam colesterol, triglicérides, ou a 
homeostase do Ca+2 extracelular. 
Efeitos adversos dos bloqueadores de Canais de Ca+2 
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares: efeitos adversos
Agentes vasodilatadores diretos arteriolares
(nifedipina, amlodipina ou anlodipino)
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Não associar com beta-bloqueador (bloqueio AV)
Preferido em afroamericanos, coronariopatas, idosos e pacientes com 
hipertensão sistólica isolada.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
(não associar com beta-bloqueador!)
FARMACOCINÉTICA
FÁRMACO BIODISPONIBILIDADE 
ORAL
INÍCIO DE 
AÇÃO (via)
t1/2 
PLASMÁTICO (h)
ANLODIPIN0*; # 65-90% Oral (6-12h) 30-50
NIFEDIPINA# 45-70% 1 min (IV)
5-20 min 
(sublingual ou 
oral)
4
DILTIAZEM* 40-65% 3 min (IV)
> 30 min (oral)
3-4
VERAPAMIL# 20-35% <1,5 min (IV)
30 min (oral)
6
*, extensamente metabolizada; #, >90% ligados a proteínas plasmáticas
Bloqueadores dos Canais de Ca2+
FARMACOCINÉTICA
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial; Confusão mental (não aparecem com preparação de liberação lenta)
• Edema periférico
• Refluxo gastroesofágico (relaxamento do esfincter esofagiano)
• Taquicardia reflexa (nifedipina)
• Redução da frequência cardíaca; depressão do sinal cardíaco; inotropismo negativo;
constipação e náuseas (verapamil)
Bloqueadores dos Canais de Ca2+
USOS TERAPÊUTICOS
• Hipertensão moderada ou severa (pacientes com diminuição de renina no
sangue; asmáticos; diabetes mellitus; disfunção renal)
• Hipertensão severa (uso de fármacos de longa ação; associação: bloqueador de
canais de Ca2+ + Inibidor da ECA + antagonista β- adrenérgico)
• Urgência hipertensiva (via sublingual)Bloqueadores dos Canais de Ca2+
Bloqueadores dos Canais de Ca2+: nova geração
ventricular myocytes with that on N-type Ca2! channels in
superior cervical ganglion neurons obtained from Wistar
rats.20 In that study, all dihydropyridines, except cilnidipine,
showed a small inhibitory effect at a concentration of 1 mM.
Furthermore, it was noted that the selectivity for L-type/N-
type of Ca2! channels differed markedly among the com-
pounds tested, where nifedipine showed high selectivity for L-
type Ca2! channels and cilnidipine blocked both L- and N-type
of Ca2! channels. The N-type channel-blocking action of cil-
nidipine has also been confirmed by Takahara A et al in IMR-
32 human neuroblastoma cells.21 Cilnidipine inhibits N-type
Ca2! channels more potently than other Ca2! channel
blockers and several in vitro studies conducted by Nap A et al
(2004) have demonstrated that cilnidipine attenuates norepi-
nephrine release from sympathetic nerve endings.22,23
Furthermore, such effects have been observed in in vivo ex-
periments using anesthetized rats24 and dogs.25 The car-
dioprotective action of cilnidipine has been analyzed in a
rabbit model of myocardial infarction, in which cilnidipine
decreased the myocardial interstitial norepinephrine levels
during ischemia and reperfusion periods, leading to reduction
of the myocardial infarct size and incidence of ventricular
premature beats.26 Furthermore, in vivo experimental data
have suggested that cilnidipine shows antianginal effects in
the experimental model of vasopressin-induced angina and
improvement of the ventricular repolarization abnormality in
the canine model of long QT syndrome.27,28
Sympatholytic profiles of cilnidipine observed in both
in vitro and in vivo, are also observed in clinical practice.19,24
In clinical studies, conducted by Nagahama S et al (2007) and
Iimura O et al (1993) the antihypertensive effect of cilnidipine
has been demonstrated in hypertensive patients,29 and also in
patients with severe hypertension.30 In a study conducted in
2920 hypertensive patients, treatment with cilnidipine and
angiotensin receptor blocker showed significant reductions in
heart rate, particularly in those with a higher baseline heart
rate"75 beats/min, whereas there were few adverse reactions
associated with central nervous functions.29 Hoshide et al31
demonstrated that the reductions in heart rate were
significantly greater in the cilnidipine group than the amlo-
dipine group in a 24-h ambulatory blood pressure monitoring
study with hypertensive patients. Furthermore, cilnidipine
has been clinically demonstrated to be effective for morning
hypertension and white-coat hypertension, which is closely
associated with sympathetic nerve activation.32,33 The CAN-
DLE trial34 and other clinical studies have demonstrated that
cilnidipine improves left ventricular function.35
Hypertension is one of the most important risk factors for
the progression of renal disease.36,37 In the follow-up study of
the multiple risk factor intervention trial (MRFIT), a strong,
graded relation between blood pressure and end-stage renal
disease was identified.38 Moreover, chronic renal dysfunc-
tion,39 proteinuria or albuminuria40 are independent risk
factors for cerebrovascular and cardiovascular diseases. Thus,
the treatment of hypertension constitutes a crucial strategy to
minimize the development of renal disease and to reduce the
risk of cardiovascular events.
In clinical studies, Rose and Ikebukoro41 demonstrated that
cilnidipine significantly decreased urinary albumin excretion
without affecting serum creatinine concentration in hyper-
tensive patients, which is comparable to the angiotensin con-
verting enzyme inhibitor benazepril. Other studies conducted
by Kojima S (2004) and Tsuchihashi T et al (2005) have shown
that the renal protective effect of cilnidipine was greater than
pure L-type Ca2! channel blockers.42,43 Furthermore, the
combination of cilnidipine and valsartan was shown to
decrease the albumin/creatine ratio more markedly than val-
sartan alone.44 Recently, the multicenter, open labeled and
randomized trial of Cilnidipine versus Amlodipine Random-
ized Trial for Evaluation in Renal disease (CARTER) has shown
that cilnidipine is superior to amlodipine in preventing the
progression of proteinuria in patients with hypertension and
chronic renal disease when coupled with a renineangiotensin
system inhibitor.45 Recently, prevalence of cardiovascular
disease and cardiovascular mortality have been suggested to
be closely associated with renal function; namely, car-
dioerenal connection.46 Thus, the renal protective effects of
cilnidipine may secondarily contribute to cardioprotection.
Fig. 1 e Diagrammatic representation of L/N dual action of cilnidipine.
i n d i a n h e a r t j o u rn a l 6 5 ( 2 0 1 3 ) 6 9 1e6 9 5 693
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
Nitroprussiato de sódio
Vaso sanguíneo
CN- NO
(RODANASE HEPÁTICA)
SNC- (EXCREÇÃO URINÁRIA)
Agentes vasodilatadores diretos arteriolar e venoso
- Vasodilatador arterial e venoso em emergências 
hipertensivas
- Dose 50mg/500 ml SG 5%, infusão contínua EV 
- Ação instantânea, monitoramento para evitar hipotensão
- Toxicidade por cianeto (fadiga, náuseas, efeitos SNC)
NITROPRUSSETO DE SÓDIO
Nitroferricianeto
FARMACOCINÉTICA
• ação rápida e de curta duração (efeitos aparecem 
em 30 s e cessa em 1-10 min após infusão)
• t1/2 = 3-4 min
Cuidados: observar a cor da 
solução (marron); cobrir o 
vidro com envoltório opaco
Nitroprussiato de sódio
Óxido Nítrico 
Nitrodilatadores 
Nitroprussiato de sódio e outros 
Nitrodilatadores interferem 
na sinalização do Cálcio 
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• relaxamento das veias: diminui RV, PE, VS, diminuição do DC em pacientes normais
aumento do DC em pacientes portadores de ICC (diminui mais a pós-carga do que a pré-
carga) 
• relaxamento arteriolar: diminui RVP (pouca taquicardia)
Nitroprussiato de sódio
USOS TERAPÊUTICOS
• emergências hipertensivas: edema agudo de pulmão (substituindo nitroglicerina EV), dissecção aórtica (PAS meta 
100-120 mmHg associado ao beta bloqueador), encefalopatia hipertensiva, Lesão renal aguda rapidamente 
progressiva (qdo hidralazina ou diurético de alça não funcionam).
• hipotensão controlada durante anestesia (diminui sangramento em procedimentos cirúrgicos).
• ICC descompensada
• gravidez, apenas em condições excepcionais 
Nitroprussiato de sódio
CONTRA-INDICAÇÕES
• Pacientes hipotensos (PAS < 90 mmHg) ou com hipertensão compensatória, shunt arteriovenoso ou coarctação da 
aorta. 
• Pacientes que usaram recentemente (últimas 24 horas) medicamentos inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, 
como avanafil e sildenafil: risco de potencialização do efeito hipotensor, por causa do mecanismo de ação 
semelhante desses fármacos.
• Pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA): risco de “roubo de fluxo coronário” que ele pode causar pela 
vasodilatação em coronárias saudáveis e não na obstruída, pois já se encontra em dilatação máxima. Esse efeito 
desvia o fluxo sanguíneo para as coronárias normais, aumentando a isquemia e o risco de morte.
• gestação, apenas excepcionalmente, pois é um fármaco de classe C; condições raras, como atrofia óptica congênita 
e ambliopia por tabagismo; na abordagem de ICC aguda com resistência vascular periférica reduzida; e 
hipersensibilidade ao fármaco ou outro composto presente em sua formulação.
EFEITOS ADVERSOS
• Comuns: bradiarritmias, taquiarritmias, cefaléia, tontura, sonolência, rubor 
facial e hipotensão, que pode ser grave pela vasodilatação excessiva. 
• Intoxicação por cianeto, ocorrendo especialmente em infusões maiores 2 
mcg/kg/min e/ou por um tempo prolongado, geralmente mais 3 dias. É 
particularmente importante em pacientes heatopatas e nefropatas, nos quais a 
metabolização e excreção do cianeto estão prejudicadas. Causa acidose láctica, sinais 
e sintomas incluem: ansiedade, confusão mental, coma, convulsões, cefaléia, 
fraqueza generalizada,náuseas, vômitos, dor abdominal, dispneia e bloqueio cardíaco 
inexplicado.
Tratamento: diminuir a 
velocidade da infusão 
venosa; remoção por 
hemodiálise
Nitroprussiato de sódio
1. Fisiopatologia da Hipertensão Arterial
2. Fármacos Simpatolíticos
3. Vasodilatadores diretos e Indiretos (próxima segunda)
4. Diuréticos
Tratamento Farmacológico da 
Hipertensão Arterial
Regulação da Pressão Arterial – Pontos de Modulação Farmacológica
Pressão Arterial
Débito Cardíaco Resistência Vascular Periférica
Frequência 
Cardíaca
Volume 
Sistólico
Inervação 
Simpática
Reguladores 
Locais/Circulantes
Contratilidade Retorno Venoso
Tônus Venoso Volume Intravascular
Retenção de 
Na+/H2O
β-bloqueador
Nitroprussiato de Na+
Nitroprussiato de Na+
BRA
iECA
Vasodilatador direto 
arteriolar:
(hidralazina, minoxidil, 
diazóxido e bloqueadores de 
canais de Ca2+)
antagonista α1 
Diuréticos